脑小血管病患者视网膜血管病变特征的研究

脑小血管病患者视网膜血管病变特征的研究
唐　茜　蒋子贺　吴连爽　郭一鸣　尹昌浩
中图分类号：R743.32 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2020）12-0782-04近些年脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）成为卒中领域的研究热点，可增加卒中和认知障碍的风险[1]。

CSVD 的直视化问题仍难以解决，且CSVD 进展所导致的症状性后遗症经常发生，这一系列的临床症状提醒着人们重视CSVD 的发生及发展。

视网膜微血管是唯一能够在活体上观察到的人体终末血管，脑小血管具有与之相似的生理学特性，包括屏障功能、自动调节以及相对低流量和高氧耗系统，可作为脑小血管相关性疾病的观察门户，本文对CSVD 患者视网膜血管病变特征的研究进展进行综述。

1.CSVD 的生理及病理改变
脑小血管是指脑内微动脉、小动脉、小静脉和毛细血管[2]，构成脑组织血液供应的基本单位，占脑血管的绝大部分。

CSVD 是由于脑内小血管的病理变化引起的一组主要累及脑小血管的疾病，是一种常见的神经系统疾病。

目前CSVD 的分类主要依据病理和影像学进行描述，其中最常用的为影像学分类，包括：新发皮质下小梗死灶、腔隙性梗死灶、脑白质病变、微出血、血管周围间隙扩大、脑萎缩。

CSVD 临床症状因病变类型、部位、体积、数量等而异[3]，包括衰老、卒中、认知障碍、步态异常、情感障碍和泌尿系统症状等[4]，因此CSVD 已经成为卒中、认知障碍等疾病预防的主要靶点，确认CSVD 影像学病变的研究与实际病理之间的相关性，是CSVD 研究的重点之一[5]。

有研究发现CSVD 的发病机制与血管内皮功能障碍相关，主要有以下几种机制：血-脑脊液屏障(blood-brain barrier,BBB)功能障碍，血管硬化，血管舒缩调节功能障碍，血供障碍，细胞间液重吸收障碍，白质疏松，局部缺血，炎症，髓鞘损伤和继发性神经变性[6]。

BBB 功能障碍指各种原因所致BBB 结构或功能的损害，使其通透性增加，导致血液中的某些成分进入血管周围间隙及脑实质中，使小动脉壁增厚和变硬，进一步损害血管扩张、氧
基金项目：国家自然科学基金项目（81771795）；黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目（2019-KYYWFMY-0057）。

作者单位：157000黑龙江，牡丹江医学院，黑龙江省缺血性脑卒中防治重点实验室
通信作者：尹昌浩，Email:************************。

·综　述·
气和营养物质的运输，从而损伤脑组织[7]。

CSVD 的发病机制复杂[8-9]，单一机制尚不能解释其发生发展过程。

既往有大量研究表明，CSVD 常见的危险因素包括年龄、性别、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病、糖耐量异常、高同型半胱氨酸血症等[10-12]。

目前CSVD 的诊断仍存在诸多局限性，包括：脑实质影像学改变存在异质性，诊断仍以定性为主，无定量的评价体系，缺乏与病理生理机制结合的临床诊断标准，CSVD 的治疗及预防疾病进展的方法亦存在局限[13]，解决以上CSVD 的局限性依赖于可视化的影像学技术使小动脉显影，进一步明确其病理结构，从而寻找新的治疗方法。

2.视网膜微血管的生理及病理改变
视网膜中央动脉是眼动脉的分支，始于颈内动脉，分出小支后进入眼底，与大脑中动脉、脉络丛动脉具有共同起源。

视网膜血管的三维结构表明其主要分为四个分支：颞上支、颞下支、鼻上支和鼻下支，这种分支状态称为对生分支，这些分支血管又发出细小动脉称为旁生分支，在眼底构成放射状的高度复杂的视网膜血管网络系统。

目前视网膜改变主要分为两类：视网膜病变、视网膜血管改变。

视网膜血管缺乏外源性神经支配，血管口径和局部血流通常由内皮细胞作用的非神经机制调节，内皮功能障碍在视网膜血管病变的发病机制和进展中起关键作用[14]。

既往的研究认为，视网膜血管疾病的关键致病因素是视网膜低氧导致血-视网膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)破坏[15]。

BRB 的主要生理功能是调节血液与眼内液体的交换，从而调节视网膜的微循环，维持视网膜的稳态。

BRB 可以调节视网膜血管和视网膜组织之间的液体和分子的运动，防止有害物质进入视网膜组织，从而维持视网膜内部环境的正常稳态水平。

BRB 的异常开放可导致视觉功能的严重损害[16]。

目前在视网膜血管检查方面，可以采用检眼镜、眼底照相、吲哚菁绿血管造影、荧光素血管造影、光学相干断层扫描、光学相干断层扫描血管造影术及共聚焦激光检眼镜等检查手段。

3.CSVD 与视网膜血管病变的相关性
脑小血管和视网膜血管类似，二者具有相似的胚胎学起源、解剖学特征：均发育至外胚层，视网膜是间脑的延伸，在发育过程中，形成相似的血管化模式，脑小血管为脑部大血管
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（收稿日期：2020-03-20）
的终末分支，而视网膜血管是由颈内动脉发出的眼动脉分支的终末血管所构成，二者均为末梢血管，为相对低流量和高氧耗微循环系统；二者有相似的屏障功能：BBB和BRB可维持神经元环境免受外源性毒素的侵害，缓冲血液成分的变化，并限制脑和视网膜中小的亲水性分子和大分子以及血源性细胞的转移[17]；二者均暴露于相同的血管危险因素：视网膜血管病变与年龄、高血压、高脂血症、糖尿病等CSVD危险因素有密切相关性[17-20]；二者有相似的发病机制：BBB和BRB功能障碍、炎症、血供障碍、髓鞘损伤、血管硬化等[6, 8-9, 15, 21]。

视网膜微血管病变可能为研究CSVD的发病机制提供线索，不同视网膜成像技术的出现使视网膜病变的分析实现了量化分析，更多的试验致力于研究CSVD患者的视网膜微血管改变情况。

4.定性、定量与相关性分析
眼底成像技术中的视网膜血管改变主要包括视网膜血管病变征象等定性指标的产生及视网膜动静脉直径等量化指标的改变两个方面。

定性分析
在一项脑卒中患病率的CHS研究[22]中发现，与未罹患视网膜血管病者相比，视网膜血管病的发病率明显升高。

另外一项对15792例的大样本研究[23]表明视网膜血管病变与CSVD 的发病及进展相关，且视网膜血管病变与腔隙性脑梗死的相关性较非腔隙性脑梗死高。

一项基于人群的前瞻性研究，参与者在1993-1995年进行了基线脑磁共振成像检查和视网膜照相，并于2004-2006年随访复查脑磁共振成像，结果显示视网膜病变与腔隙性脑梗死、脑白质病变的发生率及其进展有相关性[24]。

脑小血管病引起的轻度认知障碍作为血管性认知障碍的早期改变，已逐渐受到人们的关注。

一项采用光学相干断层扫描血管造影术对健康对照、轻度认知功能障碍患者和阿尔茨海默症患者进行的前瞻性研究，结果显示轻度认知功能障碍患者和阿尔茨海默症患者中均存在视网膜微血管密度降低，尤其在深部视网膜毛细血管丛中更为显著[25]。

定量分析
视网膜动脉直径约为50-250μm，视网膜血管病变中最常用的量化指标包括视网膜动脉直径、静脉直径、动静脉比值、血管迂曲度、分叉角度和分形维度等。

视网膜动静脉直径及其比值与脑小血管病的相关性
视网膜动静脉比值（artery-vein ratio，AVR）指总的小动脉与小静脉的比率，可作为小动脉变窄或小静脉扩张的指标。

视网膜动静脉直径相同时AVR=1.0，视网膜动脉的直径减小，或者静脉直径相对增加时AVR＜1.0。

CHS研究[22]发现眼底静脉扩张与未来5年卒中发病率增加呈正相关，随着AVR的降低缺血性卒中的相对风险增加。

鹿特丹研究首次证明，视网膜静脉扩张与CSVD的发生、发展的关系明显高于视网膜动脉狭窄，且与脑血管病的其他危险因素无关，而视网膜血管直径与脑白质病变的严重程度及腔隙性脑梗死的发生率无显著相关性[26]。

Cheung等[27]对亚洲马来人进行研究，结果显示增大的视网膜静脉口径与卒中风险相关。

Yatsuya等[28]发现视网膜中央动脉直径缩小、视网膜中央静脉直径增宽与腔隙性脑梗死具有正相关性。

而Ji等[29]发现视网膜中央动脉直径
缩小、视网膜中央静脉直径增宽与深部白质病变相关。

Mutlu 等[30]通过Rotterdam研究的亚组分析显示视网膜中央动脉直径缩小、视网膜中央静脉直径增宽与半卵圆区血管周围间隙扩大相关，但是与基底核区血管周围间隙扩大无关联性。

一项汇总了Beaver Dam眼研究和Blue Mountains眼研究结果表明视网膜血管较小的小动脉和较大的小静脉与卒中死亡的风险增加相关[31]。

Dumitrascu等[32]发现局灶性小动脉狭窄及小静脉扩张均与腔隙性脑梗死相关，其中小动脉狭窄仍与脑白质病变相关。

Hiroki等[33]通过使用视网膜中央动脉多普勒血流仪研究CSVD患者，发现视网膜中央动脉血流参数，尤其是舒张末期和平均速度，这些速度的降低反映了动脉硬化引起的小动脉或小动脉壁阻力的增加，与CSVD的严重程度相关，视网膜中央动脉血流参数可以反映脑白质高信号的分级和小梗死灶的数量。

Cooper等[34]对1684例参与者进行分析，观察到MRI评估的脑白质病变患者，与没有视网膜微血管改变（视网膜病变、局灶性小动脉狭窄和动静脉切口）的个体相比，有视网膜微血管改变的可能性高2~4倍，该研究同样报道，在10年的随访中，白质病变体积的增加（白质疏松和腔隙性脑梗死）与视网膜小动脉改变（局灶性小动脉狭窄和AV切口）和基线视网膜病变正相关。

视网膜血管分形维度与脑小血管病的相关性
视网膜血管分形维度（fractal dimension，FD）是视网膜脉管系统的整体复杂性的标志。

McGrory等[35]在两个队列（Lonsian Birth Cohort 1936的社区居住的老年受试者、近期轻度缺血性卒中患者）中测量视网膜血管参数和评估CSVD成像标志物，发现降低的小动脉FD与CSVD成像特征有显著相关性。

Lemmens等[36]通过对一项包括21项定性综合研究的荟萃分析得出FD的降低与神经系统退行性疾病和卒中存在显著关联，FD反映了脑小血管的整体完整性，是一个重要参数，FD可以作为神经退行性疾病和脑血管疾病的一种有前途的、无创且低成本的诊断标志物。

Nadal等[37]使用半自动新加坡眼血管评估软件从眼底照片中测量视网膜血管FD，使用2D脉冲ASL MRI 序列估算脑血流量，探讨脑血流量、视网膜血管FD和其他视网膜血管标志物之间的关系，结果表明脑血流与静脉FD呈正相关，整体脑血流与小动脉分支角度和曲折度相关。

5.临床意义
CSVD临床表现隐匿，因此临床中常难以发现，病变长期存在及进展可造成不良后果，因此加强对CSVD的认识意义重大。

目前针对CSVD有结构成像、分子神经成像、新型生理成像等检查方法[38]，但由于这些检查空间分辨率的限制，无法直接在活体上观察250μm以下的微血管结构[39]，且部分检查费用较昂贵，不宜对有卒中风险的人群进行普查。

而多种视网膜成像技术已应用于视网膜血管病检查，如：眼底照相、荧光素血管造影、光学相干断层扫描等，优势在于容易操作、成本低、耐受性良好。

目前也有关于开发多模态眼部成像系统的研究，该研究可排除干扰，使结果更加精准，这种同时进行的多模态眼部成像系统未来可能成为视网膜血管和其他微血管应用的新工具[40]。

越来越多的研究致力于观察视网膜血管参数与CSVD 磁共振成像，结论显示二者具有相关性。

随着视网膜成像技术
的进步，未来可快速且精确的分析视网膜血管参数，从而获得关于CSVD潜在风险信息。

因此，视网膜血管分析技术可转化为临床实践，成为CSVD诊断的一个重要指标，在卒中研究中具有巨大潜力。

小　结
综上所述，可以看出，CSVD与视网膜微血管病变在胚胎学起源、解剖、发病机制、危险因素等方面具有一定的相关性。

然而目前有关CSVD与视网膜血管病变的临床研究较少，且CSVD存在不同亚型，结果不尽相同，仍需进一步探究，加深人们对视网膜与脑小血管间的认识。

探讨CSVD患者视网膜微血管病变特征对于认识其病理过程是必要的，也将有助于精准干预CSVD，未来可着重以下方向：第一，进行进一步的研究阐明CSVD确切的潜在病理生理机制和病因学途径（如血管张力受损、自身调节、炎症、内皮功能障碍等），以解释临床研究的观察结果；第二，视网膜血管的变化也可能是新疗法有效性的标志，反映治疗效果，尤其是针对微循环的特异性治疗，这可能应用于未来的CSVD的治疗中；第三，需要通过使用更可靠和精确的眼底成像技术及视网膜血管测量软件，以确保脑小血管病患者视网膜微血管病变特征的准确度和可靠性；第四，CSVD不同亚型本身存在异质性，不同的CSVD影像学特征与视网膜微血管病变的相关性不同，未来可开展更多研究探讨单一CSVD影像学特征与视网膜微血管病变关联性；第五，目前探讨CSVD与视网膜微血管病变关联的研究多为横断面设计，未来需更多纵向的前瞻性研究来探究二者的相关性，从而证实视网膜成像技术可应用于脑小血管病。

参　考　文　献
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（收稿日期：2020-07-05）
肠道微生物区系在ALS 发病机制中的作用及研究
宋子微　丰宏林
中图分类号：R744.8 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2020）12-0785-05作者单位:150001　黑龙江，哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科通信作者:丰宏林，Email:***********************
·综　述·
肌萎缩侧索硬化症( amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 是一种致死性的神经退行性疾病，其特征在于脑和脊髓中运动神经元的进行性退化，导致肌肉无力、瘫痪甚至死亡。

ALS 分为家族型肌萎缩侧索硬化( familial lateral sclerosis，FALS) 和散发型肌萎缩侧索硬化( sporadic lateral sclerosis， SALS) ，其中10% 是具有显性遗传模式的 FALS 病例，其余 90% 病因尚不清楚。

环境暴露加上遗传易感性，可能引发运动神经元变性，可通过基因-时间环境假说解释，该假说认为ALS 的发病是环境风险
和时间作用于现有遗传负荷的结果[1]。

ALS 中已描述了各种细胞功能障碍，如RNA 加工改变，蛋白质代谢异常，氧化应激增加，轴突运输缺陷，突触障碍和运动神经元环境改变，神经炎症为ALS 可能的发病机制之一[2]。

神经炎症的一个病理标志是受累部位明显的小胶质细胞活化。

T 调节淋巴细胞是重要的免疫调节细胞,调节免疫反应的激活和抑制之间的平衡。

ALS 的发病机制也与免疫异常有关[3]。

神经毒素也可能有助于ALS 的发展[4]。

数以万计的微生物构成了复杂的肠道微生物区系（gut microbiome）。

据来自美国国立卫生研究院、人类微生物学项目
和欧洲 Meta HIIT 联盟的综合数据显示，目前人体内共分离出2172种微生物，归为12个门，其中93.5％属于变形菌门、厚。