浅谈曼尼奇反应及其在有机合成中的应用

第15 卷第1期2000 年 2 月浅谈曼尼奇反应及其在有机合成中的应用路军
白银娟米春喜马怀让西北大学化学系西安710069 摘要介绍了曼尼奇Mannich 反应及Mannich 碱盐在有机合成中的应用。

酮的羰基位氢原子在酸催化下与甲醛和氨胺缩合失去水分子得到氨胺甲基酮这一缩合反应称Mannich 曼尼奇反应: O O O R2 H or OH- N R2 HNR2 1 H H 1 R R R2 Mannich 反应是一类非常重要的有机合成反应在有机合成上用来制备C 氨基化产物并
取代、作为中间体通过消除、环化等反应制备一般方法难以合成的化合物因此目还原加成、前使用的有机化学教课书都对这一反应进行了介绍。

由于教材中涉及的该反应比较简单在实际教学中存在许多问题为此本文拟就Mannich 反应作一
讨论。

1 Mannich 反应曼尼奇反应Mannich Reaction 亦称胺甲基化反应Aminomethylat ion 是从本世纪初逐步发展起来的一个重要有机反应它是以德国
化学家Carl Ulvich Franz Mannich 简称 C. Mannich1877 1947 的名字而命名的。

由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值因而引起了合成化学家的极大重视研究论文竟相发表1 4 。

Mannich 反应由三个部分组成分醛别为含有活泼氢的化合物如酮、常用甲醛以及碱性氨胺。

一般认为甲醛与胺在酸催化下首先缩合失水得到亚甲胺碳正离子然后再与酮进行亲电加成而得到氨基酮类化合物常称为Mannich 盐或Mannich 碱: H HCHO HNR2 H 2 C N R2 H2C NR2 H
2C N R2 - H2 O OH OH OH O H - H H H2C NR2 R2 CH CR1 R2 C C R1 R2 C C R1 CH 2 NR2 CH2 NR2 醇或醋酸溶液中进行甲醛可以用甲醛溶液或三多聚一般
情况下Mannich 反应是在水、甲醛胺一般用游离胺、胺的水溶液、胺乙醇溶液或胺的盐酸盐。

酮、铵盐和甲醛的比例为现在陕西省广播电视大学延安分校工作291. 0 1. 05 1. 10 1. 5 2. 0 。

反应一般在溶液的沸点进行用少许浓盐酸作催化剂反应较快的几分钟即完成有些需要回流几小时有些在室温放置即可完成。

一般来说反应温度不宜过高以避免副产物增加。

不仅酮类化合物可发生这种缩合反应其它含有活泼氢的化合物也可发生Mannich 反应这些含有活泼氢的化合物主要有下列类型其中研究和应用较多的是酮类化合物。

O CH C R CH COO R CH COOH CH CN CH NO2 Ph C CH 2 R CH HC N R OH R SH CH3 OH O RO2 C CO2 R H H H Fe N H N N N CH Me Me H H H O 伯胺和氨都含有活泼氢原子都能与甲醛和含有仲胺、活泼氢的酮起缩合反应伯胺有两个氢原子可以起两步反应因此氨和伯胺引起的反应比预期的更为复杂。

由于仲胺仅有一个氢原子产品较单纯故在Mannich 反应中应用最多的是仲胺常用的仲胺有Me2NH 、六氢吡啶、
Et2NH、CH2 CH 2OH 2 、HN 四氢吡咯等。

吗啉、在Mannich 反应中一般情况下胺的亲核性要大于活性氢原子化合物的亲核性这样甲醛才能首先与胺反应得到亚甲胺碳正离子否则活性氢化合物将与甲醛进行羟甲基化反应因此在Mannich 反应中以碱性较强的脂肪胺使用较多。

当活性氢化合物与胺类的亲核能力相差不大或活性氢化合物的亲核能力大于胺的亲核能力时必须先制备Mannich
试剂CH2 OH NR2或R2NCH 2NR2 然后再与活性氢化合物在少量酸催化下
反应即可得到预期的Mannich 碱。

O O O O CCH 2 CCH 3 少量Me2NHHCl/ EtOH 70 CCHCCH 3如: CH 3 2 NCH 2N CH 3 2 CH 2N CH 3 2 甲醛和二
甲胺盐酸盐混合反应则生成相当量的亚甲基- 二苯甲酰丙否则如将苯甲酰丙酮、酮副产物。

在含活泼氢的不对称酮的Mannich 反应中缩合反应优先发生在有
取代基的碳原子上这是由于多烃基取代的烯醇较稳定更容易被亚甲胺碳正离子进攻: O O O CH 3 CH 3 H 3C CH 2N CH 3 2 H2O CH2 N CH 3 2 CH 2O 3 CH3 2NH 59 70 30 在Mannich 反应中除甲醛或多聚甲醛外也可使用其它脂肪醛和芳香醛如乙醛、丁醛、苯甲醛以及丁二醛、糠醛、戊二醛等。

例如著名的颠茄酮的合成: H H CH 2 CO OH H2 C C CHCOOH H2C C CH 2 H 2C CHO pH 5 - CO2 MeNH 2 C O NM e C O NMe C O H 2C CHO 90 CH 2 CO OH H 2 C CH CHCOOH H 2C CH CH 2也可用乙醛酸代替甲醛得到N 取代酮基氨基酸。

30 90 年代前一般认为芳香胺与酮不能直接发生Mannich 反应相应的Mannich 碱只能用间接方法合成即采用Schiff 碱ArCH NAr1 在盐酸盐、3 等催化下与酮反应来合成。

芳香胺BF与芳香醛和芳香酮在低温5 25 和少量盐酸催化下能直接进行Mannich 反应 5 : NO2 O CHO NH 2 O 1. EtOH/ 浓HCl 5 25 NO2 2. 10 NaHCO3 76 N H 芳香胺与芳香醛和烯醇的三甲基硅醚在InCl3 催化下也可得到Mannich 碱6 : Ph OTM S NH InCl3 H2O O PhCHO PhNH2 75 Ph Ph Ph由此将Mannich 反应从单一的脂肪醛扩展到芳香醛为芳胺基酮的合成提供了简便的制备方法。

亚磷酸二乙酯与对甲苯磺酰氨和芳香醛在乙酰氯溶剂中可发生类似的Mannich 反应生7成具有除草活性的N 对甲苯磺酰基氨基磷酸二乙酯: O O CH3 COCl H Me SO 2NH 2 O2 N CHO H P OEt 2 Me SO 2NH C P OEt 2 79 NO22 在有机合成中的应用Mannich 反应最直接的应用是制备C 氨基化产物并作为中间体通过消除、取代、还原加环化等反应合成各种类型的有机化合物。

成、2. 1 消除反应Mannich 碱不稳定将其直接加热或通过Hofmann 消去则得到酯
不饱和酮、等为Michael 加成和硼氢化反应提供了必要的中间体: N M e3 l CH 2 O O O 65 O O O2. 2 取代反应Mannich 碱中的胺基可被亲核碳原子取代而得到相应的 C 取代物: 8 O O O O H 乙二醇二甲醚O O O 乙酐93 O NM e2 Et Et O O 胺基酮与醛反应则得到二酮胺基也可被其它含SH PH AsH 等基团的化合物取代而得到相应的杂原子衍生物: H2O Fc HPPh2 Fc PPh2 N Me3 l 76 312. 3 还原及加成反应Mannich 碱或盐在金属催化下易发生氢解可方便地引入其它方法难以引入的甲基: O O O CH2 O HN H2 Pd/ C N 87 Me OH OH OH 炔烃生成的Mannich 盐在LiAlH 4 作用下脱胺得到丙二烯衍生物: CH C CH 2 LiAlH4 OH N Me3 l OH THF 84 M eO MeO 胺基酮的衍生物与金属有机试剂发生加成反应可方便地得到重要的医药中间体胺基醇: o MeC6 H4Li OH M eN O MeN Me2. 4 环化反应9 由 1 6 庚二炔得到的Mannich 碱在PhLi 的作用下发生环化反应得到环戊烯衍生物: NMe2 NMe2 1 PhLi .。