维生素A在慢性阻塞性肺病中的应用

维生素A在慢性阻塞性肺病中的应用
慢性阻塞性肺病（COPD）是以气流受限进行性发展为特征的疾病。

根据疾病引起全球负担
的研究表明，在21世纪前50年COPD将是致残的第五大原因和死亡的第三大原因。

我国人
口基数大，COPD患者绝对数更大，已经造成了严重的社会和经济负担，因此加强COPD的防治已迫在眉睫。

维生素A是重要的上皮修复剂，从动物模型到人体试验都得到证实维生素A
能促使肺泡上皮的修复[1]并且还是重要的抗氧化维生素。

近年来关于维生素A及营养支持在
肺部疾病尤其是COPD中的应用越来越受到重视，下面就维生素A的作用机制及目前在COPD中的使用做一综述。

1 维生素A是防治COPD经济有效的药物
COPD晚期治疗效果多不佳，越来越多的研究者将研究重点关注到如何防治疾病进展和综合
治疗方面。

营养支持是一个重要的方面。

已经有调查表明COPD患者营养不良的发生率较高。

维生素A是近年来关注较多的维生素。

已经有研究表明COPD患者体内及实验性大鼠肺气肿
模型中维生素A水平下降，而且其水平与气道阻塞程度呈负相关[2]。

10种老年慢性疾病维生素A水平分析中肺气肿和肺心病是发生维生素A缺乏率最高的疾病，分别达到了51.5%和91.6%[3]。

维生素A是非常廉价的药物而且广泛存在于食物中，如果能将其应用于COPD的
防治将会极大的节约社会医疗资源。

2 维生素防治COPD的作用机制
COPD的发病机制主要有三个方面：①气道和肺部炎症；②蛋白酶一抗蛋白酶失衡；③氧
化一抗氧化失衡。

维生素A对COPD患者这三个方面都有一定的影响。

2.1维生素A与气道氧化-抗氧化失衡：维生素A参与体内许多氧化过程，尤其是不饱合脂肪
酸的氧化，研究发现维生素A是一种有效的抗氧化和清除自由基物质，它是一种脂溶性维生素，容易进入细胞膜，而脂质过氧化反应最容易发生在细胞膜上，使细胞膜上的多不饱和脂
肪酸产生自由基链式反应，因此维生素A可以降低发生在细胞膜上的脂质过氧化反应。

另外，维生素A是一种不饱和一元醇，其侧链中含有四个双键，化学性质比较活泼易被氧化。

已知
维生素A侧链中的双烯共轭键是发挥其生物活性的必需结构，而分子中的双烯共轭键是单线
态氧、羟自由基、脂质过氧自由基以及其它自由基有效的猝灭剂和捕捉剂，从而保护机体免
受过氧化物的损伤。

2.2维生素A与蛋白酶一抗蛋白酶失衡：维生素A是一有效的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)抑制剂，通过抑制MMP-2，MMP-9的生成及活性，提高组
织中金属蛋白酶-l 抑制物(tissue inhibitor ofmetalloproteinases-1，TIMP-1)而使肺脏基质的降解
减少[4]。

它还通过细胞核维生素A受体7(RAR-7)诱导弹性蛋白的转录而增强其合成，抑制人
类白细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶的活性而阻止弹性蛋白的降解，从而调节COPD患者体内
蛋白酶与抗蛋白酶的失衡。

2.3维生素A与气道炎症反应：COPD是以气道的炎症反应为中心的疾病，气道炎症反应贯穿疾病的各个阶段。

已有研究证实主要的炎症细胞及炎症因子包括：中性粒细胞，巨噬细胞和
IL-1，IL-8，TNF-a等。

稳定期COPD患者诱导痰中性粒细胞数以及IL-8、IL-6、IL—1与肿瘤坏
死因子-α（TNF—α）均明显高于正常对照，并且与患者的体重指数（BMI）密切相关[5]。

巨
噬细胞是COPD重要的炎症细胞，通过释放中性粒细胞趋化因子和蛋白分解酶在驱动COPD
炎症过程中起重要作用。

对维生素A缺乏的幼儿的研究表明维生素A能明显增加巨噬细胞和
中性粒细胞的功能，影响细胞因子IL-1，TNF-a的合成[6]。

维生素A对维持气道上皮的完整性，预防气道细菌感染有重要的作用，而COPD患者的气道上皮细胞是参与炎症过程的效应
细胞，它可以促进白细胞的特异性聚集，并且通过表达重要的重要的中性粒细胞黏附配体ICAM-1在中性粒细胞迁移、滞留和活化过程中起作用。

因此维生素A缺乏会影响COPD患者
以中性粒细胞为主的炎症反应。

2.4维生素A与肺功能及生活质量：已有研究表明维生素A与实验性大鼠肺气肿有关。

1997
年Massaro[7]等发现维生素A有助于逆转弹性蛋白酶导致的实验性大鼠肺气肿，他们首先在
大鼠气管内滴注猪胰弹性蛋白酶损伤肺部，25天后再用全反式维甲酸(500fg／kg)连续12天
腹腔注射，结果发现治疗组比对照组肺泡数量增加及肺泡容积降低，表明新的肺泡形成和肺
弹性的恢复，医学界首次找到了一种可以用维生素修复肺泡、治疗肺气肿的方法。

通过补充
维生素A可能改善患者的肺气肿从而改善患者的生活质量。

维生素A治疗肺气肿增加肺泡数
量及恢复肺容积的机制还不是很清楚，可能是由于维生素A对肺泡的形成具有调控作用，引
起基因表达的修复。

服用视黄基棕榈酸30天后气道阻塞显著改善，FEV增加22.9%，FVC增
加24.5%，表明患者气道中有维生素A缺乏，补充维生素A与生物学上的改变及肺功能改善
相关。

有研究在轻度COPD患者中没有发现维生素A代谢的异常改变，然而补充维生素A后FEV、FVC显著改善，说明呼吸细胞的损伤降低了肺组织细胞对维生素A的摄取，导致肺组织维生素A的缺乏。

我国学者许惟元[8]也观察到维生素A能减轻实验性大鼠的肺气肿的程度。

2.5维生素A与营养不良：营养不良是COPD的重要并发症，并且是独立于肺功能的重要预
后指标之一[9,10]。

引起COPD营养不良的原因包括：呼吸肌的耗氧量增加，能量消耗显著增加，长期低氧血症，营养物质的消化吸收和氧化利用受影响以及合成代谢激素紊乱等等。

气
道炎症所产生的炎性介质如II-6、TNF—a等可能通过机体分解代谢增加或参与能量代谢的中
间环节而影响机体能量代谢和营养状态。

有研究显示，COPD高能量消耗者较能量消耗基本
正常者和健康非吸烟者气道炎症更为严重，且营养状态和肺功能恶化。

COPD患者的气道炎
症严重程度与能量消耗呈正相关。

提示随着气道炎症的加重，机体能量消耗增加，导致患者
进行性体重下降和肺功能受损[11]。

COPD患者缺氧可能激活了体内的TNF_a系统进而增强COPD炎症反应，从而参与了营养不良的发生[12，13]。

维生素A是体内重要的抗氧化维生素，维生素A缺乏是营养不良的重要方面。

维生素A的缺乏导致体内炎症反应以及氧化应激增加，加重营养不良的发生，影响患者的预后。

3 维生素A的临床应用
关于维生素A的临床应用方面，近年来尽管维生素A在COPD中的作用在理论以及动物实验
方面得到了多数学者的认可，但是仍然有研究得出不同的结论。

2003年Lucey EC[14]等发表
文章称全反式维甲酸治疗并不能够改善成年肺气肿模型大鼠的气道的大小，也不会影响弹性
蛋白酶及a胶原mRNA的表达。

2004年Fujita M[15]等的实验也发现视黄醇并不能对大鼠的
肺气肿产生有益的影响。

他们认为维生素A应用于COPD患者对其症状以及肺功能的改善作
用并不让人满意，可能的原应在于没有在疾病早期意识到营养支持的重要性并进行补充。

2006年Michael[16]等对148例中到重度COPD患者使用维甲酸治疗，6个月后并没有等到患
者肺功能，生活质量等改善的阳性结果，但是也看到在CO弥散量，CT密度值和生活质量等
方面一定程度的改善倾向，分析可能的原因在时间和剂量上的关系。

因此维生素A补充的剂
量及时间是一个重要的问题。

维生素A长期大剂量服用可能出现恶心、呕吐、食欲不振、头痛、视物模糊等症状，严重者出现毛发干枯、脱落、皮肤丘疹、四肢疼痛、肝功能异常、贫
血等。

但是COPD患者体内本身存在维生素A的缺乏，并且吸烟等因素导致维生素A的消耗
过多，给与一定剂量的维生素A补充是必要而且安全的。

Mao JT[17]等对严重肺气肿患者给
与3个月维生素A治疗，结果表明患者对维生素A的耐受性较好，不良反应轻。

进一步的研
究应该了解高剂量，长时间及不同剂量的可行性。

综上所述，目前大多数研究均证实COPD患者体内存在维生素A的缺乏，维生素A对维持肺
泡上皮的完整性，降低气道的氧化应急，调节蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及降低气道炎症反应方
面都起到一定的作用。

给与维生素A补充治疗后能在一定程度上改善患者的呼吸道症状，生
活质量和肺功能情况。

但是进一步的研究应该关注使用维生素A的时间和剂量问题以及更深
入地探讨维生素A作用的机制，为COPD患者的营养支持治疗提供更多的理论依据。

参考文献
[1]M Hind1,2Å Gilthorpe2, S Stinchcombe2, et al.Retinoid induction of alveolar regeneration: from mice to man.Thorax 2009,64:451-457.
[2]I．i T，Molteni A，Latkovich P，et a1．Vitamin A depletion induced by cigarette smoke is associated with the development of emphysema in rats．J Nutr 2003，133(8)：2629-2634．
[3]闻淑军，林国云，李慎果.10种老年慢性病患者血清维生素A水平的调查分析[J].天津医药,1999,27（7）:413-414.
[4]Mao JT, Tashkin DP, Belloni PN,et al.All-trans retinoic acid modulates the balance of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in patients with
emphysema.Chest.2003 124(5):1724-32.
[5]陈国忠; 慢性阻塞性肺疾病的炎症反应与营养不良密切相关[J].中华临床营养杂志.2009,6（1）:328-331.
[6]徐世侠,叶广俊,薛彬等.维生素A及维生素C对肺巨噬细胞产生活性氧及细胞因子的影响[J].中华儿童保健杂志，1998，6（4）:264-265.
[7]Massaro, GD, Massaro, D. Retinoic acid treatment abrogates elastase-induced pulmonary emphysema in rats. Nature Med 3:675-703.
[8]许惟元，王秋月，程青等.维甲酸及维生素A对大鼠肺气肿的早期干预作用[J].中华结核和呼吸杂志.2006，29（3）:207-208.
[9]Sehols AM，Slangen J，Volovoics L，et a1．Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease．Am J Respir Crit Care Med，1998，157(6)：1791-1797.
[10]Gin Donald K,Gibbons I,Shapim SH， et a1．Nutritional status and mortality in obstructive pulmonary disease．Am J Respir Crit Care Med，1996，153(3)：961—966.
[11]高福生,李淑兰,潘全等.慢性阻塞性肺疾病患者气道炎症对能量代谢和营养状态的影响[J].山东医药，2003，43 (31): 18-19.
[12]Raguso CA, Luthy C，Nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease: Role of hypoxia. Nutrition. 2010 Dec 7. [Epub ahead of print].
[13]詹娟孙，圣华. COPD患者缺氧对TNF—Q系统的激活及与营养不良的相关性[J].医学临床研究，2003，20（12）:881-884.
[14]Lucey EC, Goldstein RH, Breuer R,et al. Retinoic acid does not affect alveolar septation in adult FVB mice with elastase-inducedemphysema.Respiration.2003,70(2):200-5. 
[15]Fujita M, Ye Q, Ouchi H,et al .Retinoic acid fails to reverse emphysema inadult mouse models. Thorax. 2004 ,59 (3):224-30.
[16]Michael D，Roth MD, John E，et al; Feasibility of Retinoids for the Treatment of Emphysema Study.Chest 2006;130;1334-1345.
[17]Mao JT, Goldin JG, Dermand J,et al.A pilot study of all-trans-retinoic acid for the treatment of human emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2002,165(5):718-23.。