盐酸氟西汀有关物质的制备工艺优化研究

中国药物警戒第13卷第12期 2016年12月 December, 2016, Vol.13, No.12
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中图分类号：R914.4 文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2016）12-0730-03
盐酸氟西汀有关物质的制备工艺优化研究
刘博1 王腾1 吴迪1,2 逄瑜3 宋永吉1* （1北京石油化工学院化学工程学院，北京 102607；2北京化工大学化学工程学院，北京 100029；
3
国家食品药品监督管理总局药品评价中心，北京 100045）摘要：目的 通过对盐酸氟西汀的有关物质制备工艺的系统优化，建立一种能够快速高效制备盐酸氟西汀有关物质Ⅲ的方法。

方法 通过对多因素的化学反应条件（包括反应温度、反应浓度、反应体系酸碱性等）进行考察，借助核磁共振氢谱与高分辨质谱对最终产物结构进行确证，最终得到最优工艺条件。

结果 经优化得到的盐酸氟西汀有关物质Ⅲ盐酸盐的工艺为连续一釜制备方法，总收率为82.05%。

结论 建立了一种快速高效制备《中国药典》2015版盐酸氟西汀有关物质项下杂质Ⅲ（N-甲基-3-苯丙胺）盐酸盐的工艺路线，为盐酸氟西汀的毒理机制研究、质量标准提高以及降低不良反应等研究奠定了基础。

关键词：盐酸氟西汀；盐酸氟西汀杂质Ⅲ；工艺优化；有关物质
Research on Preparation Process Optimizing of Fluoxertine Hydrochloride Impurity
LIU Bo 1 WANG Teng 1 WU Di 1,2 PANG Yu 3 SONG Yong-ji 1* (1 Chemical Engineering College, Beijing Institute of Petrochemical Technology, Beijing 102607, China; 2 Chemical Engineering College, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China; 3Center of Drug reevaluation, CFDA, Beijing 100045, China ）
Abstract: Objective To develop a rapid and effective method for preparation of the fluoxertine hydrochloride related substance Ⅲ in ChP 2015 by optimizing the preparation process. Methods Via verification of multiple factors (temperature, concentration and pH condition) and structure confirmation by NMR and HR-MS, finally, the optimum condition was founded. Results The process was an one-pot continuous method, the total yield was 82.05%. Conclusion An effective and rapid preparation route to synthesize compound hydrochloride N-menthyl-3-benzedrine was developed, which is the fluoxertine hydrochloride related substance Ⅲ in ChP 2015. It also laid a foundation for the study of toxic mechanism, quality specification improvement and adverse reaction reducing of fluoxertine hydrochloride.
Key words: fluoxertine hydrochloride; fluoxertine hydrochloride impurity Ⅲ; process optimizing; related substance
据WHO 的报告，全球约有3.5亿人被抑郁症所困扰[1]。

盐酸氟西汀是由美国礼莱公司开发的一类选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，曾被美国《新闻周刊》誉为“具有突破性的抗抑郁药”，该药品于1987年12月在美国FDA 获批上市[2]，并于1995年获准进入我国市场。

随着临床广泛应用，氟西汀的不良反应也日渐显现[3]，主要涉及神经系统、消化系统、心血管系统，血液系统等方面损害。

不良反应主要表现为：全身麻木、肝炎、窦性心率过缓、白细胞减少、脱发等[4]。

在临床使用过程中，盐酸氟西汀引起的不良反应除与其毒理性质有关外，还可能与其存在的杂质（尤其是有关物质）密切相关[5]。

2015年版《中国药典》收录的盐
酸氟西汀质量标准中[6]，
在有关物质项下对已知杂质Ⅲ（N-甲基-3-苯基丙胺）进行了定量控制。

N-甲基-3-苯基丙胺结构不稳定且不易储存，在标准物质开发以及毒理机制研究时需要将其制备成N-甲基-3-苯基丙胺盐酸盐。

现有的N-甲基-3-苯基丙胺盐酸盐的生产工艺普遍采用胺化还原的方法[7-10]，难以避免的使用LiA lH 4、NaBH 4（遇水或潮湿空气会燃烧）等危险试剂[7-8]或极其昂贵的金属催化剂[9-10]，难以符合绿色高效生产的要求。

因此，本研究对其工艺进行系统优化，开发了一种盐酸氟西汀杂质Ⅲ（N-甲基-3-苯基丙胺盐酸盐）的高效、简便、绿色制备工艺。

1 实验材料1.1 仪器
Bruker AV 500 MHz 型核磁共振仪，Thermo Exactive plus 高分辨质谱仪，ELLA 旋转蒸发仪，DF-101S 磁力搅拌器（金坛市晶玻仪器厂），ZF-1型紫外分析仪（上
基金项目：北京市教委科研计划一般项目（KM201610017004）。

作者简介：刘博，男，博士，讲师，药物化学。

*
通讯作者：宋永吉，男，博士，教授·硕导，化学合成工艺研究。

E-mail：yongjisong@
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海精科）。

1.2 试剂与试药
氘代二甲基亚砜（d6-DMSO，纯度99.9%，含0.03%四甲基硅烷，Cambridge isotope laboratories, Inc.）；四氢呋喃（经过氢化钠浸泡4 h 以上后，常压下蒸馏制得）；无水乙醚（经过氢氧化钠浸泡4 h 后，常压蒸馏制得）；甲胺溶液为2 M 甲胺甲醇溶液；其他试剂均为分析纯试剂。

2 方法与结果2.1 工艺路线设计
根据盐酸氟西汀及其有关物质Ⅲ的结构（图1），为高效的制备化合物2，本研究设计了一种操作简单的连续一釜制备工艺以1-溴-3-苯基丙烷3与甲胺为原料，通过特定条件下的化学选择性取代反应首先制备N-甲基-3-苯基丙胺，而后经过连续的部分浓缩后，滴加盐酸乙醚溶液后冷却结晶得到目标化合物N-甲基-3-苯基丙胺盐酸盐（化合物5）（图2）。

0℃，反应转化率进一步提高（序号7所示）。

为了进一步提高反应的转化率，本文继续考察了将1-溴代苯丙烷先稀释后滴加的投料方式，经过系统考察后发现（如序号8~10所示），使用浓度为16%的1-溴代苯丙烷四氢呋喃溶液时能够得到最佳的反应转化率（如序号9所示），而进一步稀释对转化率影响较小（序号8所示），但反应时间延长。

选择先稀释后滴加的投料方式能够降低局部的1-溴代苯丙烷的浓度避免双取代杂质的生成，更加显著的提高反应转化率，分析原因主要是由于1-溴-3-苯基丙烷（化合物3）可以与N-甲基-3-苯基丙胺（化合物2）继续反应从而形成副产物6，通过滴加投料方式以及降低温度可以避免局部浓度过大以及温度较高导致的反应过快，故可以极大的避免副反应的发生，因此本研究采用表1中序号9所示反应条件进行制备化合物2。

N H
N H O
CF 3·HCl
·HCl 1
2
图1 盐酸氟西汀（化合物1）及其杂质Ⅲ（化合物2）的化学结
构图
NH 2N N H ·HCl
HCl
3
4
5
B r
图2 连续制备工艺
2.2 工艺条件优化
首先，本研究考察了甲胺取代反应（图3）的最佳条件，分别考察了加料方式、反应温度及试剂的浓度对于反应转化率的影响情况（表1）。

通过分析可知，将两种反应物混合后搅拌转化率均明显小于滴加1-溴代苯丙烷的方式，分析原因主要是由于室温下容易生成了双取代杂质，通过序号3可以看出，当温度降为-20℃时反应的转化率较低。

在滴加投料方式中，首先在室温下考察了1-溴代苯丙烷滴加速率的影响，如序号4~6所示，滴加速度为3 mL ·min -1时转化率（78.15%）明显高于6 mL ·min -1（68.38%），而继续降低滴加速度（序号6，1 mL ·min -1）对转化率无显著影响。

降低反应温度为
B r NH 2
N
3
4
6
图3 甲胺取代反应的合成路线图对成盐析晶（图4）工艺条件进行的系统考察显示，由于体系中含有大量的甲胺以及四氢呋喃与甲醇等溶剂，因此，需要在高真空下溶剂进行浓缩，通过系统考察后（表2），发现浓缩溶剂至1/6时，为成盐的最佳浓度。

通过分别考察盐酸、氯化氢乙醇、氯化氢乙醚溶液三种不同试剂条件（表2）后发现使用氯化氢乙醚溶液能够以较高收率（82.05%）得到最终盐酸盐产物，分析原因主要是由于目标产物在水中和乙醇中均具有较高的溶解度，而在氯化氢乙醚溶液溶解度较低所致。

表1 甲胺取代反应的条件优化
序号1-溴代苯丙烷投料方式
温度转化率/%1
混合后搅拌室温41.922混合后搅拌0℃71.153混合后搅拌-20℃67.464滴加（6 mL·min -1）室温68.385滴加（3 mL·min -1）室温78.186
滴加（1 mL·min -1
）室温79.077滴加（3 mL·min -1）0℃89.168
稀释后滴加（9%）0℃94.459稀释后滴加（16%）0℃95.1910
稀释后滴加（28%）
0℃
90.32
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2.3 最佳制备工艺
经上述实验，最终得到的N-甲基-3-苯基丙胺盐酸盐最佳制备工艺如下：于0℃下取2 500 mL 甲胺（33%甲醇溶液，21.07 mol ）溶液置于5 L 磨口圆底烧瓶中，上端配备1 000 mL 的恒压滴液漏斗，将76 mL 的1-溴-3-苯基丙烷（0.50 mol ）溶于400 mL 四氢呋喃溶液中，充分混匀后加入到恒压滴液漏斗中，控制流速，使得1-溴-3-苯基丙烷的四氢呋喃溶液于2 h 内全部滴入圆底烧瓶中，继续于0℃下搅拌2 h，旋转蒸发仪中减压浓缩，至溶液剩余约500 mL，继续常温搅拌下，缓慢滴加预制好的氯化氢饱和的乙醚溶液至不再析出白色固体为止，共加入约2 500 mL 氯化氢乙醚溶液，减压下抽滤，用无水乙醚洗涤，干燥，共得到75.91 g 白色粉末。

计算收率为82.05%。

2.4 结构确证
通过核磁共振氢谱对所得产物进行结构确证，核磁数据如下：1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ9.56 (brs, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.21 (m,3H), 2.93 (p, 2H, 8Hz), 2.73 (t, 2H, 8Hz), 2.63 (m, 3H), 2.20 (p, 2H, 8Hz) 13C NMR (126 MHz, CDCl 3) δ139.70, 128.65, 128.37, 126.44, 48.81, 32.89, 32.59, 27.27。

使用高分辨质谱对得到的产物进行进一步结构确证，检测结果如下：HRMS (ESI): Anal. Calcd. For C10H16N [M+H]+ 150.1277, Found: 150.1274。

经上述两种检测方法，证明得到的产物为盐酸氟西汀有关物质Ⅲ（N-甲基-3-苯丙胺）盐酸盐（经HPLC 检测纯度为99.9%）。

3 讨论
目前对于N-甲基-3-苯基丙胺盐酸盐的制备普遍
采用酰基还原方法，收率较低，安全性较低，同时较高的费效比也难以符合绿色安全生产的要求，本研究对该化合物的制备工艺进行系统优化，使得制备工艺高效（总收率为82.05%）、简便、温和，能够符合较绿色安全制备工艺的要求，为盐酸氟西汀的毒理机制研究、质量标准提高以及降低不良反应等研究奠定了基础。

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（收稿日期：2016-10-24 编辑：汤韧）
N H
N H ·HCl
HCl
2
5
图4 酸化成盐反应方程式表2 酸化工艺的条件优化
序号浓缩体积氯化氢溶液
总收率/%
1未浓缩盐酸—2未浓缩氯化氢乙醇
—3浓缩至1/6盐酸—4浓缩至1/6氯化氢乙醇15.265
浓缩至1/6
氯化氢乙醚
82.05。