GMP生产管理培训资料

七、批包装记录管理 〔一〕批包装指令p239 〔二〕批包装记录的内容p239-240
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八、包装本卷须知
(1)同一车间同时有数条生产线进行包装 时，应有防止混淆的措施，或有明显的 隔离栏等。
(2)每个包装线现场应挂牌明示包装物名 称、批号。
(3)包装车间使用的润滑油、粘贴剂、清 洁剂、油墨等应分别定点放置，并且有 明显标记显示，以免用错。
〔四〕编制文件注意的事项 名称 计量单位
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第三节 批生产记录
一、编制原那么 〔一〕表达剂型的特点 〔二〕格式应经过批准 〔三〕具有质量的可追踪性
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❖ 二、内容p229-230 ❖ 三、格式 ❖ 四、填写 ❖ 五、保存
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第四节 批包装记录
一、药品质量与包装的关系
〔一〕内因
〔二〕外因
1、光线
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〔三〕标准操作规程〔SOP〕
1、概念 标准操作规程也称SOP，是经批准用以指示操
作的通用性文件或管理方法，也就是对某项 具体操作所作的书面文件。
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2、SOP的内容与格式
❖ ①操作名称。
❖ ②编号、颁发部门、生效日期。
❖ ③所属生产(或管理)部门、产品、岗位、适用范 围。
❖ ④操作方法(或工作方法)及程序。
5．状态标志要明确
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〔三〕清场管理
1、清场的概念 是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成
后，由生产人员按规定的程序和方法对生产 过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等 作一清理，以便下一阶段的生产。
2、清场的范围
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3、清场工作的内容
❖ 物料的清理 ❖ 文件的清理 ❖ 清洁卫生
4、清场工作的规程
作不能在同一生产操作间同时进行，有数条 包装线同时进行包装时，应有一定的间隔距 离，并采取适当的有效的隔离措施。
2．生产前要检查 应该认真检查、核对生产指令、物料，应确认
生产环境无上批生产的遗留物，确认设备、 35
3．人员要控制
4．工序衔接合理 ❖ 生产流程应顺向布置，防止交叉污染，缩短生产
区与原料、成品存放区的距离，控制生产过程的 时间，减少可能存在的微生物的污染。
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二、混淆产生的原因
❖ (一)生产区域和厂房：生产区域过于狭小，同一区 域有不同规格、品种、批号的产品同时生产；物流 不合理，生产线交叉；非生产人员进入等造成无意 或有意的混淆。
❖ (二)设备：生产中使用的设备、容器无状态标志， 清场不彻底等造成混淆。
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❖ (三)物料：原辅料、包装材料、半成品、中间体等 无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装 中，印刷性包装材料管理不善等。
(4)药品零头包装最多可以2个批号合为 26
第五节 防止混淆的措施
一、混淆的概念 混淆指一种或一种以上的其他原辅料或成品与
已标明品名的原辅料或成品相混。俗称“混 药〞。
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常见的混淆包括： ❖ 原料与原料 ❖ 成品与成品 ❖ 标签与标签 ❖ 有标志的与未标志的 ❖ 已包装的与未包装的 ❖ 已灭菌与未灭菌的混淆等。
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❖ 第七十条 为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措 施： 1.生产前应确认无上次生产遗留物； 2.应防止尘埃的产生和扩散； 3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作 间同时进行； 有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效 防止污染或混淆的设施； 4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、 喷雾物或生物体等引起的交叉污染； 5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产 品或物料名称、批号、数量等状态标志； 6.拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于 洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的 药材及切制和炮制品不宜露天枯燥。 药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、 质量为原那么。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检4 查。
❖ 第七十一条 根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺 用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。 应根据验证结果，规定检验周期。
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❖ 第七十二条 产品应有批包装记录。批包装记录的内 容应包括： 1.待包装产品的名称、批号、规格； 2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格 证； 3.待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、 领用人、核对人签名； 4.已包装产品的数量； 5.前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清 场记录(正本)； 6.本次包装操作完成后的检验核对结果、核对 人签名； 7.生产操作负责人签名。
⑤液体制剂 在灌装(封)前经最后混合的药液所生产的。
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⑥中药液体制剂及膏滋、浸膏、流浸膏 以灌装前经同一台混合设备，最后一次混合的
药液所生产的。
⑦连续生产的原料药 在一定时间间隔内生产，在规定限度内的。
⑧间歇生产的原料药 由一定数量产品，经最后混合所得，在规定限
度内的。
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〔二〕生产操作管理
1．生产区域专一 不同品种、规格的生产操作包括不同批号的操
2、批号的编制方法p241 31
3、批号确实定
①注射剂 以同一配液罐一次所配制的药液所生产的。
②粉针剂 以同一批原料药在同一连续生产周期内生 产的。
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③冻干粉针 以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产
周期内所生产的。
④固体半固体(中西药) 在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合
量所生产的。
封面与首页 封面上应明确本生产工艺规程是某一产品或某一 剂型的生产工艺规程，明确编制人、审核人、批准人签字及 日期，明确批准执行日期。
目录 生产工艺规程可分假设干单元，每一单元可细分，目录 中应注明单元标题及所在页码。
〔2〕正文 正文是生产工艺规程的核心局部，应根据本企业的 产品和GMP的要求来分别制订原料和制剂的生产工艺规程。 P225-226
〔2〕上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，未 取得‘‘清场合格证’’不得进行下一步生产。
〔3〕对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格〞标 牌后才能使用。正在检修或停用的设备应挂上相应的标 志。所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成并 符合标准。
〔4〕对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪 表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。 对超过计量检查周期的计量设备不能使用。
5、清场记录
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第六节 生产过程的管理
生产过程实际上包含了二个过程:
❖ 一是物料的加工过程，即原辅料→加工→成品入库 的过程；
❖ 二是文件的传递过程，即从生产指令开始，下发各 种批生产文件，完成各种批生产记录，最后逐级上 报汇总。
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一、生产指令的下达1、2
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二、生产前的准备
1．各工序向仓库、车间中间站或上工序领取原辅料、 半成品(中间产品)、包装材料等，应有专人验收， 记录登帐，并办理交接手续。通过查验代号、名称、 批号、清点数量等，确认收到物料的品种、批号和 数量准确无误。剧毒物的领料应有特殊的规定，应 符合国家的有关规定。
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❖ 第六十八条 批生产记录应字迹清晰、内容真实、数 据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整 洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名， 并使原数据仍可识别。 批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期 后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少 保存三年。
❖ 第六十九条 在规定限度内具有同一性质和质量，并 在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品 为一批。每批药品均应编制生产批号。
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〔二〕岗位操作法
1．概念 岗位操作法是对各具体生产操作岗位的生产操
作程序、技术、质量管理等方面作进一步详 细要求，是生产工艺规程的具体表达。
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2．格式和内容 岗位操作法内容虽不同于工艺规程，但也可
分为概述、正文和补充局部，其中概述、 补充局部参考前述工艺规程，正文内容有 不同的侧重。
原料药和制剂的格式和内容：p227
❖ (四)人员：生产人员未经培训上岗，工作责任心不 强，压力过大，操作中随意性大等原因造成。
❖ (五)制度：管理制度不健全，或执行不力，无复核、 统计、监督等。
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三、防止混淆的措施
〔一〕生产批次管理
1、批的概念 在规定期限内具有同一性质和质量，并在同
一连续生产周期中生产出来的一定数量的 药品为一批。
〔5〕检查与生产相适应的相关文件，记录(如工艺规程、 SOP、批生产记录等)是否齐全、准确。
〔6〕对所用原辅料、半成品(中间体)进行核对，准确无误前
方可使用。
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三、生产过程中的工艺管理
1．所有的岗位操作必须严格执行工艺规程、岗位操 作法或SOP的规定，不得擅自改动。
2．无菌产品的药液从配制到灭菌(或除菌过滤)的时 间间隔要有明确的规定，如大容量最终灭菌注射液， 一般规定从配制到灌装4h内完成，灌装完到灭菌 6h内完成。最终灭菌的小容量注射剂应在24h内 完成配制、灌封、灭菌的过程。非无菌的液体制剂 也应在规定时间内完成配制、灌装的过程。
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2、格式和内容
生产工艺规程虽没有千篇一律的格式，但从GMP要求和实践来 看，通常原料药的生产工艺规程按每一品种编制，制剂除可 按品种编制外，也可按剂型编制通用的生产工艺规程，然后 再按具体品种的特性编制产品的生产工艺规程，涉及通用局 部可只表达文件号。
一般生产工艺规程由以下几局部组成：
〔1〕概述
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第一节 我国GMP对生产管理的要求
❖ 第六十六条 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作 规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程 序办理修订、审批手续。
❖ 第六十七条 每批产品应按产量和数量的物料平衡进 行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合 理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品 处理。
❖ ⑤采用原辅材料(中间产品、包装材料)的名称、 规格。
❖ ⑥采用工器具的名称、规格及用量。
❖ ⑦操作人员。
❖ ⑧附录。
❖ ⑨附页。
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二、生产操作中规程和指令的编制
〔一〕编写程序 1、准备阶段 2、组织编写 3、讨论初审 4、专业审查 5、修改定稿 6、审定批准
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〔二〕变更与修订
〔三〕培训与实施
2．对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、 批号有所改变时，应进行产前小样试制，凭小样合 格报告，经有关部门批准才能投入正式生产。
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3、生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况、 管理文件等进行检查，并记录检查结果。检查内容主要 为：
〔1〕生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要 求。
(3)以表达生产方法为原那么，不必过细；但 可形式多样，以实用、能作为其他文件的重 要依据为原那么。
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4、修订与更改 ❖ 工艺规程一经批准，不得任意改动，各级操
作人员和管理人员都应严格执行。对不符合 工艺规程的指令或无批准手续变更操作的指 令，操作人员应该拒绝执行。 ❖ 生产工艺规程一般3～5年修订一次。
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第二节 生产操作规程
一、生产操作中的主要规程和指令
生产管理文件是指生产管理中的工作标准，包 括：
❖ 生产工艺规程 ❖ 岗位操作法 ❖ 标准操作规程
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〔一〕生产工艺规程
1、概念 生产工艺规程是药品生产和质量控制中最重要
的文件，是规定生产所需要原料和包装材料 等的数量、质量，以及工艺、加工说明、本 卷须知、生产过程控制的一个或一套文件， 是企业组织和指导生产的重要依据，也是技 术管理工作的根底。
2、温度
3、氧气
4、湿度
5、微生物
6、其他
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二、药品包装的作用
〔一〕保护药品
〔二〕方便使用〔三〕保来自药品的可靠性〔四〕便于流通
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〔五〕构成商品
❖ 三、容器 ❖ 四、包装材料和容器质量标准制定的原那么 ❖ 五、药品包装材料、容器的管理 ❖ 六、标签、说明书和标志物的管理 ❖ P232-239
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〔3〕补充局部 指附录和附页，一方面对正文内容所作的补充，
另一方面是用以帮助理解标准的内容，以便于正确掌握和使
用。
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3、工艺规程编制中应注意的事项
(1)内容全面。如从药品批准文件到生产控制 的方法、各种质量标准直至该品种工艺规程 变更的登记等。
(2)有较多内容相同或重复时，可采取将相同 内容汇编等形式，集中为一个或几个文件， 工艺规程中可只表达版本号或文件号等。
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❖ 第七十三条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由 生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容 包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查工 程及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应 纳入批生产记录。
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小案例
❖ 国家食品药品监督管理局的相关负责人通报了欣弗不 良事件的调查检验结果。
❖ 经调查，安徽华源生物药业2006年6月到7月生产的 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液〔欣弗〕改变了灭菌温 度，有101度、102度、104度不等，灭菌时间也相应 地缩短了1分钟、2分钟、 3分钟、 4分钟不等，而且 还增加灭菌柜装载量。