影响中药注射剂澄明度的因素及解决方法

影响中药注射剂澄明度的因素及解决方法
中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方、复方制剂中提取的有效物质制成灭菌制剂，是临床中治疗急重症的一种较好的速效制剂。

它改变了以往中医中药传统的给药方式，结合了注射剂剂量准确、疗效迅速独特的剂型优点，给临床使用中草药带来了更广阔的前景。

近年来，中药注射剂品种日益增多，使用范围愈加广泛，在其制备技术及质量控制等方面均有所发展与提高。

但由于中药材原料品种、产地、成分本身的复杂性，中药注射剂的组分、剂量的特殊性及制备工艺、分析技术的限制等原因，近年来在临床用药中发现中药注射剂灭菌后或在贮存过程中产生色泽变深、浑浊、沉淀、乳光、澄明度降低，甚至降低药物疗效、影响临床使用等现象。

澄明度是中药注射剂稳定性考核项目之一，也是评价其质量的主要指标，应该符合《中国药典》的规定。

现试分析影响中药注射剂澄明度的因素，并提出解决办法。

1、影响中药注射剂澄明度的主要原因
1.1 杂质的存在
中药注射剂成分复杂，各厂家制备工艺不同，使有效成分的提取和杂质除尽有较大的差异。

一般按有效成分或有效部位组方投料的注射液，澄明度比较好，用净药组方、总提取物投料的注射液由于是多种成分的混合液，一些高分子化合物如色素、鞣质、淀粉、蛋白质、树胶、果胶、黏液质、树脂等以胶态形式存在于药液中。

这些高分子化合物具热力学不稳定性及动力学不稳定性，致使中药注射液在加热灭菌时的高温下及放置过程中，会因胶粒凝结而产生药液浑浊或沉淀。

例如：鞣质为多元酚的衍生物，溶于水和乙醇，具有还原性，其水溶液因加热或长时间放置，会氧化、聚合生成不溶于水的沉淀。

鞣质具收敛性，能与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，肌注含鞣质的注射液，局部组织能产生硬结，并有牵引痛和压迫痛。

乳光的产生常由于含挥发油成分的水溶性较差及成分复杂，或该成分含酚、醛活性基团，遇光及空气易被氧化聚合引起，同时尚可出现沉淀及药液色泽变深。

1.2 pH值的改变
药液的pH值与注射液澄明度关系很大。

中药中某些成分的溶解度与溶液的pH相关，若pH不适当，则易使其稳定性下降，产生沉淀。

有效成分是生物碱、有机酸、酚类、苷类的，在一定的pH值条件下较为稳定，若pH值改变，它们的溶解度也发生改变。

若pH 值调节不当，药液的碱性较强时，生物碱易析出；反之，酸性较强时，酸性成分及部分苷类易沉淀。

另外，在加热灭菌或贮存过程中，由于一些成分易水解，如酯、苷类；一些成
分易氧化，如醛类；一些成分易聚合，如酚类；从而产生酸性物质使溶液的pH值逐渐下降而使原已溶解的有效成分又析出。

1.3药液浓度过高
中药注射剂一般浓度越高，则药液颜色愈深，溶液中有效成分及杂质的含量也愈高。

如不同浓度的复方丹参注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒数，会随着浓度的增加而增加。

有的注射剂虽然配制时药液可暂时处于稳定状态，若温度、pH值等条件出现变化，则原来已溶解的成分又析出，澄明度下降。

1.4附加剂的使用
为使中药注射剂的稳定性增加或减少刺激等，在配制过程中常加一些附加剂，如吐温-80是常用的增溶剂，苯甲醇是常用的止痛剂，氯化钠用于等渗调解，以及常加入一些抗氧剂。

如若使用不当，会产生相反的效果。

例如用吐温-80作增溶剂，如果溶液中含少量的鞣质时，因其是多羟基化合物，与吐温-80的聚氧乙烯基可能产生络合反应，因络合物的溶解度小，而使其产生沉淀或浑浊；其次，注射液中加入如苯甲醇和氯化钠均能使吐温－80的“昙点”降低，同时加入苯甲醇和氯化钠，二者对吐温 -80的“昙点”降低的作用是相加的。

“昙点”降低可使溶液浑浊。

1.5 配伍的变化
①复方药物的配伍：中药注射剂的处方中，常有多种药物配伍使用。

在中药复方注射剂中，各化学成分之间存在着配伍变化，又是对澄明度都会产生影响。

如复方三黄注射液中，金银花提取液中的绿原酸能与黄连、黄柏提取液中的生物碱反应，生成不溶性化合物。

②与其它注射剂配伍使用：中药注射液之间由于成分相互作用产生配伍变化。

如硫酸小檗碱和复方柴胡溶液、川芎嗪注射液、鱼腥草注射液等量配伍会产生沉淀。

③与输液剂配伍使用：大输液在临床上多被作为载体，通过静脉滴注给药，配伍一种或多种药物。

其中中药注射液与输液配伍后，由于所含成分复杂，受pH值及贮存时间等多种因素的影响，澄明度往往会发生变化。

④中西药注射剂配伍使用：为增强疗效，临床上越来越多地将中药注射剂与西药如抗生素等配伍。

因中药注射剂成分复杂，和西药配伍时，有时会产生沉淀。

例如川芎嗪注射液等含生物碱的注射液和碳酸氢钠等碱性溶液合用时，由于pH值增高使生物碱游离产生沉淀。

如维生素C由于具有酸性和具有强还原性，与中药注射剂配伍常发生反应，使微粒数增加。

氟罗沙星注射液与穿琥宁粉针剂配伍后溶液出现白色浑浊，并有沉淀析出；与双黄连注射液配伍后溶液呈轻微浑浊。

复方丹参、黄芪、路路通、参麦、刺
五加、鱼腥草、红花注射剂溶于 0.9%氯化钠中，微粒数也会增加。

1.6 生产过程中污染
中药注射剂在生产环节若不严格按国家GMP生产线设计，空气净化不达标、或交叉污染，单纯靠最终高温灭菌，不可能完全生产出合格产品。

因为大多数细菌、霉菌、芽抱、病毒都很耐热，需120℃、140℃，30 ～40min才能杀灭，而中草药注射液又大都不耐热。

一般灭菌以流通蒸气100℃、30min对某些细菌尚不能达到杀灭作用，贮存中细菌繁殖，影响澄明度和出现热原反应。

制备用具、容器、附加剂、水等含有的金属离子，可作为某些化学成分氧化、分解的催化剂，有的会与药液中的一些有效或无效的成分发生反应，形成络合物，影响澄明度。

1.7使用过程不当
虽然使用一次性输液器，并经终端过滤，但现在市售一次性输液器对15μm以下的微粒均无明显除去效果。

切割安瓿时消毒不正确或未作消毒处理，掰开即吸，则由于安瓿内负压，会将大量玻璃微粒吸入药液；或针头多次穿刺橡胶塞而使橡胶塞屑脱落。

2、提高中药注射剂澄明度的方法
2.1 去除杂质
①合适的提取纯化方法：根据主要成分的性质，采取合适的提取纯化方法和操作工艺去杂和制备注射剂。

如有效成分是挥发油，可用挥发油提取器提取出挥发油层，用这种方法易提纯，方法简单，澄明度好，或用水蒸汽蒸馏法分离出挥发油层。

当有效成分是水溶性的如生物碱盐、苷类、有机酸盐、氨基酸，可用水提醇沉法；醇溶性成分的可用醇提水沉法。

②热处理冷藏法：中药注射剂药液中所含高分子化合物胶体可在注射液灌封前，采用流通蒸汽100℃或热压处理30min，再冷藏放置一定时间，加速药液中胶体杂质凝结，滤过，除去沉淀后再灌封的热处理冷藏法，提高中药注射剂澄明度。

③超滤法：超滤能定额地除去药液中的大分子杂质，中药注射液中诸如黄酮类、生物碱类、总苷类等成分，分子量均在1000以下，因此，用1～3万分子量的超滤膜超滤，注射液澄明度可改善，且有效成分较其他精制方法损失少。

2.2 调节合适的pH值
每一种注射剂都在一定的pH值范围内比较稳定。

因此，可根据药物的性质调节其稳定的 pH值。

一般有效成分是碱性的（如生物碱），药液宜调至偏酸性（pH4～5）；有效成分是酸性的（如有机酸）或弱酸性的（如蒽醌类），药液宜调至偏碱性（pH7.5～8.5）。

如苦参总碱注射液，在pH4.2时最稳定，澄明度好，虽经70℃放置 50日含量无下降，用
恒温加速法预测有效期3年。

此外，汉肌松注射液（pH4.5～6）、盐酸川芎嗪注射液（pH2～3）、益母草注射液（pH5～6.5）、积实注射液（pH4～5）、黄芩注射液（pH7.5～8）、何首乌注射液（pH7～8）较为稳定。

可加入适宜的pH调节剂调节溶液的酸碱度。

2.3 合理配伍
在配伍使用之前，最好能先做交叉配伍试验。

确实需要中药针剂与西药配伍治疗时，应注意选择药品说明书中规定的输液，注意配液方法和配制顺序、加药方法。

有的可改变混合次序而避免沉淀；或将溶液适当稀释后再混合。

2.4 合理选用附加剂
合理选用助溶剂、增溶剂增加药物的溶解度；加入适量的抗氧剂防止药物的氧化、分解、聚合；通入惰性气体如N2驱除氧气防止氧化反应的发生；加入金属络合物如EDTA 除去微量的金属离子；采用合适的助滤剂如针用活性炭、滑石粉、滤纸除去多余的挥发油从而消除乳光现象。

2.5 严格控制生产
必须严格按GMP要求，无菌操作，尽量避免污染；使用SDA规定的丁基橡胶塞。

2.6 使用时的条件
输液器、注射器等都需选用信誉好的厂家的合格产品；病房中要减少人流、物流和保持地面清洁。