TBX3基因在乳腺癌中的研究进展

TBX3基因在乳腺癌中的研究进展
黄丽英;陈夏
【摘要】TBX3（T-box 3）基因作为基因家族的一员，在一定程度上控制着乳腺
的发育。

它的转录因子几乎在乳腺发育的整个过程中均发挥着重要的作用。

目前，针对TBX3的研究仍处在初级阶段，其相关的临床研究更少。

在乳腺癌病变的过程中，TBX3基因通过影响抑癌基因的正常表达来促进乳腺癌的发生及发展。

本文就TBX3基因、其转录产物及与其相关的某些信号通路在乳腺癌的发生、发展中的作用予以综述。

【期刊名称】《癌症进展》
【年(卷),期】2014(000)006
【总页数】4页(P556-559)
【关键词】TBX3基因;乳腺癌;转录因子
【作者】黄丽英;陈夏
【作者单位】福建省肿瘤医院乳腺外科，福州350014;福建省肿瘤医院乳腺外科，福州 350014
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
TBX3基因广泛存在于胚胎组织内，其编码产物作为转录因子对胚胎发育具有关键作用。

TBX3基因突变或缺失可能导致乳腺癌的发生。

研究证明，TBX3可作为转
录抑制因子，在各种信号途径中调控乳腺发育及乳腺肿瘤的形成[1-2]。

1 乳腺发育
乳腺的发育经历胚胎期、青春期、妊娠期和泌乳期等[3-4]。

在此过程中，转录因
子和其他一些因子都发挥了相应的作用。

TBX3基因不但调节着乳腺上皮细胞的生长[5-6]，而且还在启动子水平上影响着乳腺的发育[7]。

最新的一项研究表明[8]，TBX3基因能维持胚胎干细胞的自我更新能力和多向分化潜能；表达上调的TBX3
基因能促进乳腺上皮细胞增殖、增加乳腺干细胞数量，促使乳腺肿瘤形成。

2 表达产物
作为调控发育的转录因子，TBX3基因控制着发育的水平。

现已得知，该基因有TBX3-1和TBX3-2两个剪接变异体[7-8]。

由于两者的结构不同，所以它们具有不同的靶点。

国内研究发现[9]，乳腺癌组织和癌旁乳腺组织内均可检测出超常水平
的TBX3-1和TBX3-2的mRNA。

因此，原位乳腺癌组织中TBX3的转录和翻译
水平可明显高于癌旁乳腺组织。

这间接表明TBX3基因可能在乳腺癌的诱导、分化中发挥作用。

RT-PCR产物及直接测序技术证明，在乳腺癌组织和癌旁乳腺组织中，TBX3基因在表达mRNA过程时的前体物质可出现特异性的剪接现象，导致剪接
变异体TBX3-1和TBX3-2的出现。

进一步研究发现[10]，TBX3-1是通过外显子
2和外显子4直接拼接而成的，其在剪接方式上跳过外显子3；且其mRNA在乳
腺癌组织中的表达水平显著高于癌旁乳腺组织中的；而TBX3 mRNA的水平则显
著降低，说明乳腺癌组织中可特异性选择TBX3-1的剪接方式表达在癌组织中，TBX3-1可作为TBX3基因在乳腺癌组织中表达并作用于癌症发生和发展的一种机制。

有研究提出[11]，在乳腺癌组织中，TBX3、TBX3-1和TBX3-2三种基因mRNA的选择及表达水平与肿瘤大小、患者年龄均无关，而与乳腺癌的分化程度、肿瘤浸润性程度、TNM分期、腋窝淋巴结转移程度及转移数量呈正相关；特异性剪接选择表达的TBX3-1 mRNA可能与肿瘤的分化、进展等有较为明显的关系。

已有研究发现[12]，TBX3 mRNA和TBX3-1 mRNA的表达和翻译水平可能还与PCNA、ER、PR基因转录水平和翻译水平的关系较密切，提示TBX3基因在分子
水平的表达可能直接影响到乳腺癌组织中ER、PR受体的表达水平，同时也说明TBX3基因特异性剪接出的TBX3-1 mRNA可能与肿瘤的分子特性密切相关。

TBX3基因编码蛋白质的第567～623位氨基酸残基是其功能实现区，这个功能区位于C端，其前后序列相差较大[9-10]。

TBX3的表达有时间特异性和空间特异性。

时间特异性体现在正常情况下，在早期胚胎的内胚层中，TBX3表达充分，而在成熟个体中则表达微弱；空间特异性体现为变异性剪接（也称选择性剪接或可变剪接），该过程为基因多态性的表现，在通过基因转录成mRNA的前体物质后，利用内含子位点进行剪接，通过特异性选择外显子组合拼接成特定的成熟mRNA异构体，它可以表现为不连续的外显子片段，或是分散的单个基因的特定组合。

这种遗传调控方式体现了基因表达的多样性，且不同剪接异构体的作用不尽相同，甚至相反。

据统计[13]，35%～59%的人类基因可有这种剪接方式，且拥有不止一种剪接方式。

3 功能与作用机制
TBX3基因通过表达产物TBX3蛋白来发挥作用，即TBX3蛋白作为控制因子在胚胎发育中发挥实际作用。

既往研究表明[11-12]，正常表达的TBX3基因对胚胎干
细胞的自我更新和多向分化潜能都发挥着重要的作用，并维持它们的正常功能，以保证胚胎时期中各器官和组织的分化、发育能够正常进行。

研究证明[13-14]，通
过与靶基因结合，TBX3蛋白能够形成TBX3转录因子，通过其C端的功能区阻滞相关基因的表达，从而在细胞分化、增殖以及在肿瘤细胞的形成过程中发挥作用。

陈忠华等[3]的研究证实，TBX3 mRNA在乳腺癌中的表达存在差异性。

该实验常
规提取51例液氮保存的新鲜乳腺癌标本和对应的癌旁组织标本中的总RNA，将
其逆转录成cDNA后，利用实时荧光定量PCR法检测TBX3基因在这些组织中的
表达情况，分析其与乳腺癌转移相关的临床病理参数之间的关系。

结果显示，与癌旁乳腺组织相比，TBX3基因在乳腺癌组织中明显高表达。

此外，有转移癌组织中TBX3基因的表达比无转移癌组织中的更强。

因此，TBX3基因高表达提示其促进
了乳腺癌的发病过程，并可能与乳腺癌转移相关[15-17]。

研究阐明，TBX3蛋白
结合靶基因后共同构成TBX转录因子，并通过其C端的功能区阻滞p19ARF表达。

人类p19ARF是INK4a/ARF基因编码的抑癌因子，通过抑制p53负调控因子MdM2而诱导p53表达，后者可诱导细胞周期停滞及细胞凋亡。

4 TXB 3基因与乳腺癌
与乳腺癌发生相关的基因在乳腺癌发展和转归过程中无疑发挥着重要的作用，这一作用的实现，部分是通过影响乳腺癌诸多临床病理特征表现出来的。

因此，研究这些基因与乳腺癌相关的临床病理因素的关系具有重要意义。

初期选择的实验对象是小鼠，其相关研究结果为我们带来了提示。

TBX3和TBX2同属于T-box家族，两者的同源性为95%。

小鼠乳腺相关实验显示，TBX2在间质细胞中表达，而TBX3在上皮细胞中表达[16]。

故可认为它们在乳腺发育和细胞增殖中发挥相似的作用。

目前的研究证实，TBX2基因是一个永生化基因[16]。

TBX2与TBX3翻译的氨基
酸残基相似率高达95%。

这些重要的参考证据影响着TBX3与乳腺癌关系的研究
方向。

有研究发现，TBX3可使小鼠胚胎绕过衰老过程达到永生化[19]。

在甲基丙
烯酸缩水甘油酯（glycidyl methacrylate，GMA）诱导细胞恶性转化的实验中，在GMA诱导细胞恶性转化时，TBX3参与且促进其发展。

最近一项针对转基因小鼠的研究发现[20]，过表达的TBX3可通过NF-κB信号通路加速乳腺上皮细胞增
殖并激增乳腺干细胞数量，以持续促进乳腺增生的方式诱导最终形成肿瘤，该实验支持TBX3与乳腺癌发生的相关性。

另一项研究结果显示[20]，TBX3可与Myc和Ras“合作”，在细胞恶性转化中发挥作用。

现已证实，TBX3能下调p19ARF的表达，p19ARF表达下调参与多种肿瘤的发生发展且在乳腺癌细胞中常有突变和异
常表达。

现已证实[19]，TBX3能阻滞懈怠相关抑制癌症基因的表达，它的这种阻滞涉及多种肿瘤的发生和发展。

抑癌基因的正常表达功能被阻滞后，将使癌症的形成不受抑制，从而导致癌症的形成和发展。

此外，相关研究表明[20]，TBX3基因能负性调控p19ARF和人p14ARF的表达，并能抑制衰老，该基因的点突变可使其失去此抑制作用。

目前已有研究证实TBX2基因在乳腺癌有变异表达。

鉴于TBX3基因与TBX2基因的高度同源性，我们可推测TBX3的变异表达或与乳腺癌的发生密切相关。

5 小结
TBX3在乳腺癌组织、相应细胞中以及血清中的高表达性，可能会成为乳腺癌早期诊断的一种标志物。

探寻更加便捷、具有更好的特异性和敏感性的样品来源将是相关研究应解决的首要问题。

另外，乳腺癌标志物检测标准的建立和实施，都还需要进一步的研究结果予以支持。

关于TBX3基因在乳腺癌中发挥的作用，由于其研究的特殊性和难实施性，这方面的研究尚无重大突破。

但可以肯定的是，TBX3基因在乳腺癌的发生和发展中发挥着作用，值得我们将更多的精力投入其作用机制、其对信号传导途径发挥作用的研究中。

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