7.12新-药物代谢与转运及其临床意义

第三章 药物代谢与转运及其临床意义
1. 熟悉药物代谢与药动学的关系、常见代谢反应类型、影响药物代谢的因素、转
运蛋白介导药物相互作用的机制。

2. 掌握常见一相和二相代谢酶的分类和作用、药物代谢酶多态性与临床个体化用
药的关系、转运蛋白分类及其体内过程中的作用。

3. 了解常见代谢酶的底物、抑制剂和诱导剂、药物代谢酶遗传多态性与疾病易感
性的关系、同类药品的代谢特点差异、转运蛋白多态性及其对临床用药的影响。

药物代谢（Drug metabolism），或称生物转化（Biotransformation），是药物在体内发生的化学结构改变，是药物进入机体后机体对药物进行处置的重要环节。

通过药物代谢这一环节，可以产生四个方面的结果：即①转化为无活性物；②使原来无药理活性的药物转变为有活性的代谢物；③将活性药物转化为其他活性物质；④产生毒性物质。

最终机体还要通过各种途径终止药物的这些作用。

怎样才能终止呢？当药物进入体内后，机体对一些小分子的药物或者具极性的药物分子，大部分可以经肾或胆汁系统，从尿液或粪便排出体外。

但是大多数药物为亲脂性，在生理pH条件下仅部分解离或完全不解离，而且又常常与血浆蛋白结合，因此不易从肾小球滤过；另一方面由于肾小管膜具亲脂性，又使得这类经肾小球滤过的药物易于被肾小管重吸收。

所以，如果这些药物仅仅靠肾脏排泄，则其生物半衰期将会变得很长。

这种情况下机体内另一种可以终止药物作用的过程——药物代谢便可发挥重要作用。

通常亲脂性的药物可以通过药物代谢变成极性较强、更易于由肾排泄的产物。

例如，脂溶性的巴比妥类药物例如硫喷妥钠
（Thiopental sodium）或苯巴比妥（Phenobarbital），假如不是通过药物代谢成水溶性物质的话，则其生物半衰期（Biological half-life）将会长达100年以上。

表3-1列举了理想药物应具备的特性。

其中第2～9条即与药物代谢密切有关。

Table3.1 Properties of an “ideal” drug
1. Good aqueous solubility（IV formulation/oral absorption）
2. Acceptable (linear) pharmacokinetics
3.”Balanced” clearance
－Renal excretion of parent drug
－Biliary secretion of parent drug
－Metabolism to a limited number of pharmacologically inactive products
4. Oxidative metabolism catalyzed by several CYPs (>2)
5. Oxidative metabolism should not depend largely on polymorphic CYP
6. No chemically reactive metabolites
7. Weak or no induction of drug-metabolizing enzymes and transporters
8. Weak or no inhibition of drug-metabolizing enzymes and transporters
9. Small first pass effect (gut and liver)
10. Wide therapeuticindex (good potency and low dose)
通过药物代谢研究，阐明药物体内代谢物的结构和代谢途径，分别对母体药物和代谢物进行药效学和毒理学比较，可以阐明药物在体内发挥药效的化学基础，了解药物在体内的药理和/或毒理情况，也为进一步改进活性药物的化学结构提供依据；阐明药物体内代谢的参与酶，将有助于理解药物代谢的机理与代谢相互作用，改造药物化学结构以开发出具备有利代谢特点的新药或设计药物的化学结构开发出影响药物代谢酶活性、具备新临床用途的药物。

了解药物代谢的影响因素，利用药物代谢知识还可以指导临床安全、有效、经济、适当地选用、使用药物，或筛选一些疾病的易感人群，并采取有效的干预措施。

第1节药物代谢与药动学
药物代谢是药物体内过程的重要环节（图 3.1）。

它一般可以分为两阶段：即通常所说的“一相代谢（Phase I metabolism）”（或称“官能团化反应”）和“二相代谢（Phase II metabolism）”（或称“结合反应”）。

一相代谢可分为氧化、还原和水解反应。

二相代谢可分为葡糖醛酸结合反应、硫酸化反应、谷胱甘肽缀合、乙酰化等反应等。

一相代谢常被认为是二相代谢的前奏，也就是说，一相代谢通常引入或暴露药物的化学极性基团，结果是水溶性增加。

这些水溶性化合物可直接由胆汁或尿液排泄，或进一步发生二相代谢。

绝大多数二相代谢的结果是进一步增加水溶性，加速药物从体内排泄。

需注意的是一些药物（表3-2）不发生代谢以原形由胆汁或尿液排泄。

Table3.2 Drugs eliminated as parent form
Categories Examples
moxifloxacin
Fluoquinolones Gatifloxacin,
Antihistamines Cetirizine, fexofenadine, levocabastine
sotalol
β1-blockers Atenolol,
Angiotensin II receptor antagonist Valsartan, telmisartan, eprosartan
amikacin
Aminoglycosides Etimicin,
Statins Pravastatin, rosuvastatin, pitavastatin
Miscellaneous Metoformin, digoxin, baclofen
1 代谢酶与代谢途径
药物代谢酶系统不仅存在于肝脏，也存在于肝外组织（例如血浆、胃肠道、肺、皮肤、肾脏等）。

不仅包括肝微粒体药物代谢酶系统，也包括非肝微粒体酶系统。

前者主要有肝微粒体混合功能氧化酶系统（包括细胞色素P450、黄素单氧化酶等）和尿苷-5’-二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGTs）。

后者存在于肝细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛及小肠上皮细胞酶系。

药物代谢酶除了对药物进行代谢外，也参与内源性物质的代谢。

例如，睾酮氧化反应、胆红素葡醛酸结合反应、褪黑激素合成等。

药物和内源性物质可能竞争相同的酶类，不同的酶类可能竞争相同的底物。

这些相互作用通常是药物毒性和生理活性的基础。

1.1 一相代谢
1.1.1 氧化代谢
1.1.1.1 微粒体混合功能氧化酶
微粒体混合功能氧化酶（Microsomal mixed function oxidase, MFO）由细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5和脂类构成。

它们在机体内源性物质和外源性物质氧化代谢中起了非常重要的作用。

细胞色素P450依赖的混合功能氧化酶是研究得最多的混合功能氧化酶。

它以铁卟啉IX为辅基，由一系列包埋于内质网膜中的功能
相关的同工酶组成。

酶中的铁以非共价形式与脱辅基蛋白相结合，当它还原或与CO结合时就会在450 nm有最大吸收，这也是细胞色素P450名字的由来。

NADPH-细胞色素P450还原酶是以黄素为辅基的酶，一摩尔脱辅基蛋白加上一摩尔黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和一摩尔黄素单核苷酸（FMN）构成全酶。

这类酶在内质网上与细胞色素P450氧化酶紧密相连，是药物氧化反应不可或缺的部分。

它把从NADPH + H+那里获得的电子分次传递给细胞色素P450。

细胞色素b5的最大功能就是电子的传输。

脂类在底物结合过程中可能是必需的，既有利于电子传递，又有利于NADPH－细胞色素P450还原酶和细胞色素P450氧化酶的相互作用。

细胞色素P450催化的反应遵守如下的反应通式：
这里RH代表可氧化的药物底物，ROH代表羟化代谢物，总的反应由细胞色素P450催化。

在反应过程中，氧分子的一个氧原子加入到底物分子中，另一个氧原子和来源于NADPH + H+中的氢形成水分子。

细胞色素P450催化循环如图 3-2所示。

第一步：药物结合到氧化态细胞色素P450上（三价铁）。

第二步：结合了底物的三价铁细胞色素P450还原成二价铁形式，电子来源是NADPH-细胞色素P450还原酶。

第三步：分子氧结合到二价铁细胞色素P450-底物复合物上。

第四、五和六步：包括电子重排、第二个电子的引入、下一个氧的插入和产物的释放。

第二个电子通常来源于NADPH-细胞色素P450还原酶，也可来源于细胞色素b5。

第六步中氧插入到底物上，形成产物。

Fe3+
Fe3+RH
Fe2+RH
Fe2+ O2RH
Fe3+ O2RH
RH
O2
ROH
e
NADPH-cytochrome
P450 reductase
NADPH
细胞色素P450酶是一个包含多种同工酶的酶系。

分为多个家族和亚族。

CYP后面跟一个数字，表示一个家族（Family），然后是一个字母表示亚族（Subfamily），最后是一个表示特定基因（Definitive gene）的字母。

例如，CYP2D6，见图3-3。

Fig3.3 Nomenclature of cytochrome P450 (e.g. CYP2D6)
两个不同基因家族的细胞色素P450酶之间通常只有不到40%的同源性，而属于同一基因亚族的酶的同源性要在70%或以上。

至今已在人体内发现了40多种CYP，与药物代谢关系密切的主要是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。

它们在人肝P450中的相对比例和所催化药物份额见图3-4和图3-5。

由图可见，CYP3A4占肝脏CYP总量的30%，含量最高。

而且有50%的药物在氧化代谢中需要CYP3A4的参与。

因此，CYP3A4的临床意义非同一般。

临床应用的CYP 重要的底物、抑制剂和诱导剂，见表3-3。

Table3.3 Substrates, inhibitors and inducers of major CYP subfamilies
CYP
Substrate Inhibitor Inducer CYP1A2 Lidocaine, phenacetin, naprofen,
mexiletine, propafenone, verapamil,
flutamide, β-blockers, caffeine,
theophylline, R-warfarin, zileuton,
melatonin, clozapine, haloperidol,
amitriptyline, clomipramine, tacrine,
riluzole, huperzine A
Cimetidine, fluvoxamine, isoniazid, interferon, erythromycin, clarithromycin, enoxacin, ciprofloxacin, norfloxacin Phenytoin ritonavir rifampicin phenobarbital omeprazole CYP2C8 Cerivastatin, paclitaxel, rosiglitazone, pioglitazone
CYP2C9 Tolbutamide, losartan, phenytoin, S-warfarin, fluvastatin, diclofenac, ibuprofen, flubiprofen, celecoxib, torsemide, glipizide, glibenclamide, glimepiride, zafirlukast
Amiodarone, fluvastatin,
fluvoxamine, fluconazol,
fluoxetine, isoniazid,
chloramphenicol,
metronidazole, miconazole, sulfamethoxazole,
ritornavir, cimetidine
Carbamazepine alcohol phenytoin rifampicin ritornavir nelfinavir CYP2C19 Imipramine, clomipramine,
amitriptyline, citalopram, diazepine,
omeprazole, lansoprazole,
pantoprazole, topiramate, proguanil,
mephenytoin, propranolol
Fluvoxamine, fluoxetine, ritornavir, ticlopidine, omeprazole rifampicin phenobabital aspirin CYP2D6 Codeine, tramadol, anti-arrhythmics, antidepressant, risperidone,
perphenazine, β-blocker, captopril,
dextromethorphan, metopropramid,
debrisoquine, ondansetron,
desipramine
Fluoxetine, paroxetine,
diphenhydramine, propafenone, quinidine, terbinafine, ritornavir, celecoxib dextropropoxyphene
CYP2E1 Halothane, chlorzoxazone, paracetamol Disulfiram Isoniazid
alcohol
CYP3A4 Lidocaine, propafenoene, quinidine,
clopidogrel, astemizole, terfenadine, cisapride, loratadine, mosapride,
domperidone, cyclosporin,
tacrolimus, sidenafil, lovastatin,
simvastatin, atorvastatin, midazolam, alprazolam, triazolam,
carbamazepine, buspirone, HIV
protease inhibitors, Dihydropyridines calcium channel antangonists,
doxorubicin, paclitaxel, vincristine,
tamoxifen, estradiol, cortisone,
methyprednisolone, testosterone,
dexmethasone, repaglinide,
finasteride, methadone
Ketoconazole, itraconazole, metronidazole, grapefruit
juice, cyclosporin, fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, nefazotone, diltiazem, verapamil,
ritornavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, clarithromycin
Carbamazepine ethosuximide phenobabital rifampicin rifapentine troglitazone dexmethasone nevirapine efavirenz
1.1.1.2 微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应主要包括11种氧化反应，见表3-4。

CYP3A4
1.1.1.3 微粒体黄素单氧化酶
微粒体黄素单氧化酶（Flavin-containing monooxygenase，FMO）以多种同工酶的形式存在各种组织中，其中在肝微粒体中以FMO3含量最高。

通常以NADH或NADPH为电子供体。

它作用不依赖于CYP，能催化很多含有氮、硫的亲核有机化合物发生氧化反应，如吩噻嗪类
药物、西米替丁（Cimetidine）和他佐罗汀（Tazarotene）的S-氧化，麻黄碱（Ephedrine）、N-甲基安非他命（Methamphetamine）和雷尼替丁（Ranitidine）的N-氧化等。

在胃肠动力药依托必利（Itopride）的生物转化中，FMO被确认为是主要的代谢酶。

见图3－13。

Fig3.6 N-oxidation of itopride
人体内许多与混合功能氧化酶系无关的酶也能氧化药物。

例如，醇脱氢酶参与乙醇氧化、醛脱氢酶参与乙醛氧化、黄嘌呤氧化酶参与咖啡因、茶碱等含黄嘌呤基团的药物氧化、胺氧化酶、芳香化酶、烷基肼氧化酶等。

1.1.2 参与还原性药物代谢的酶及其反应
发生肝微粒体还原的化合物有偶氮化合物－例如百浪多息的偶氮基团还原反应）；硝基化合物－氯霉素（Chloramphenicol）的硝基还原反应、亚硝基脲类化合物－例如洛莫司汀（Lomustine）的脱亚硝基还原反应、羰基化合物－例如氟哌啶醇（Haloperidol）、华法林（Warfarin）、杂环化合物、卤化物－例如氟烷（Halothane）还原性脱氟反应、醌类化合物－例如维生素K3（Vitamin K3）、阿霉素（Doxorubicin）和丝裂霉素C（Mitomycin C）醌结构还原反应。

一些药物的主要代谢途径即为还原反应，例如，特异性环氧合酶－2抑制剂罗非昔布（Rofecoxib）、质子泵抑制剂雷贝拉唑（Rabeprazole）主要经细胞浆还原代谢继而水解反应消除。

1.1.3 水解反应
水解反应包括酯类、酰胺类、肼类、氨基甲酸盐类和环氧化物的水解。

酯类水解常发生在血浆（由非特异性乙酰胆碱酯酶、假胆酯酶和其它酯酶催化）或肝脏（由作用于特异化合物的酯酶催化）中。

普鲁卡因（Procaine）由血浆酯酶代谢，而哌替啶只被肝酯酶水解。

酰胺可以被血浆酯酶水解，但更易被肝酰胺酶水解。

酰胺的水解速率要小于酯类。

药物中较为罕见的官能团，如异烟肼（Isoniazid）中的肼基或氨基甲酸酯基团，也能被水解。

环氧化物水解酶（Epoxide hydrolase）催化环氧化物水解生成连二醇。

它们存在于微粒体和细胞可溶性部分。

在肝微粒体中的环氧化物水解酶也称mEH。

图3-7列出了普鲁卡因、异烟肼和卡马西平（Carbamazepine）10,11-环氧化物的水解反应。

1.2 药物的二相代谢反应及酶系
二相结合反应研究相对较少，但在药物代谢和解毒过程中却起着十分重要的作用。

在人体内有大量的结合反应酶，它们负责药物代谢的相对贡献见图3-8。

存在多种类型的结合反应（表3-5）。

Fig3.8 Relative contributions of phase II metabolizing enzymes in clinically used drugs UGTs (uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransferases); STs (sulfotransferases); GSTs (Glutathione S-transferases); NATs (N-acetyltransferases); TPMT (Thiopurine methyltransferase)
Table3.5 Types of phase II reactions
Reactions Enzymes Functional group
Glucuronidation UGTs -OH, -COOH, -NH2, -SH
Sulfation STs -NH2, -SO2NH2, -OH
-NH2
Methylation Methyltransferase-OH,
Acetylation Acetyltransferases-NH2, -SO2NH2, -OH
Amino acid conjugation -COOH
Glutathione conjugation GSTs Epoxide, organic halide, nitroalkane, alkene, nitroarene Fatty acid conjugation -OH
Miscellaneous Condensation
1.2.1 葡醛酸结合反应
葡醛酸结合反应由UGTs介导，以尿苷-5'-二磷酸葡醛酸(UDP-glucuronic acid，UDPGA)为糖基供体，是体内最广泛的结合反应。

常见的葡萄糖醛酸甙有O－葡萄糖醛酸甙（代表药物：吗啡、氯霉素和水杨酸）、N－葡萄糖醛酸甙（含有叔胺基团的抗精神病类，抗组胺类和三环抗抑郁类）、S-葡萄糖醛酸苷（例如双硫仑）。

UGTs主要存在于肝中，但在肾、小肠、皮肤和脑中也有分布。

UGTs 对许多药物进行“解毒”，但有些情况下也使物质具有药理或毒理活性。

如6-葡醛酸吗啡的麻醉作用要较吗啡强100倍，若该产物的清除能力下降将导致麻醉作用延长，增加副作用的危险。

葡醛酸结合反应在一些药物的代谢中起到主要作用。

例如氯霉素、齐多夫定（Zidofudine）、酮洛芬（Ketoprefen）、S-萘普生（S-naprofen）、对乙酰氨基酚（Paracetamol）、拉莫三嗪（Lamotrigine）、劳拉西泮（Lorazepam）、替马西泮（Temazepam）、纳洛酮（Naloxone）、奥沙西泮（Oxazepam）、丙磺舒（Probencid）和雷洛昔芬（Raloxifene）等。

UGTs分为两个大家族，即参与酚和胆红素代谢的UGT1家族和参与类固醇代谢的UGT2家族。

每一大的家族又可分为许多亚族酶系统。

例如UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9、1A10、2B4、2B7、2B15、2B17等亚族。

不同的UGTs有不同的底物，而一个底物可能被多种同工酶催化。

表3-6列出了临床应用的几种UGT同工酶的典型底物。

Table3.6 Typical substrates of UGT isoenzymes
Isoenzymes Substrates
1A1 SN-38 (irinotecan metabolite), buprenorphine
1A3 Ethinylestradiol
amitriptyline
1A4 Imipramine,
naproxen
1A6 Paracetamol,
1A9 Propofol
acid
1A10 Mycophenolic
2B7 Morphine, codeine, buprenorphine, naloxone, valpoic acid, lorazepam,
naproxen, ketoprofen, ibuprofen
1.2.2 硫酸化反应（Sufation）
硫酸化反应是一种很重要的结合反应。

一般导致其生物活性的下降
以及肾排泄能力的提高。

硫酸化对于酚类来说是一条重要的结合途径，但也存在于醇类、胺类，还小范围地存在于硫醇类。

它需要一个高能的供体－3’-磷酰苷－5’－磷酸硫酸盐（PAPS）。

PAPS是ATP与硫酸根经两步反应而生成。

这些反应发生在细胞质中。

药物与PAPS在磺基转移酶（Sulfotransferases, STs）的同工酶催化下发生硫酸化反应。

STs同工酶主要有酚转磺酶、醇转磺酶、甾体转磺酶、芳胺转磺酶。

组织分布主要是肝脏，但酚转磺酶还分布在肾脏和肠道中。

图3-9例举了一些硫酸化结合反应。

大多数的药物和内源性化合物能被葡醛酸化的也能被硫酸化，这就导致了底物在这两种代谢途径的竞争。

这也是硫酸化反应值得重视的原因。

一般情况下，硫酸化在低底物浓度下占主导作用，而葡醛酸结合在高底物浓度时占主导。

1.2.3 乙酰化反应
乙酰基转移酶（Acetylase）催化的乙酰化反应需要高能分子乙酰辅酶A提供能量。

芳胺和磺酰胺类都能发生乙酰化反应。

磺酰胺类乙酰化产物极性下降，影响药物排泄，易在肾脏中产生结晶。

N-乙酰化反应由N-乙酰转移酶 2 (NAT2)或N-乙酰转移酶 1 (NAT1)催化。

1.2.4 谷胱甘肽结合反应
GSTs位于肝、肾、肠以及其它组织的细胞液和微粒体膜中。

微粒体中的GST称为mGST。

它为一超基因家族，在外源性和内源性化合物代谢中起着非常重要的作用。

底物多为脂溶性亲电子化合物。

mGST 与P450 同位于内质网膜上，凡由P450催化的外源性化合物均在此进行代谢，直接在mGST 作用下被解毒排出体外。

谷胱甘肽结合物可直接经尿液排出，或由胆汁排出（更常见）。

但结合物更多地要经过进一步代谢。

例如对乙酰氨基酚在正常情况下，绝大部分与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4的作用下，转化为反应性代谢产物NAPQI。

在治疗剂量时，NAPQI与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。

但过量的服用对乙酰氨基酚可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQI便与细胞内大分子结合，造成肝细胞损伤。

P450诱导剂可加重对乙酰氨基酚引起的肝损伤，而及时使用GSH 前体乙酰半胱氨酸（Acetylcysteine）处理，则可减轻肝损伤。

2 代谢失活与药动学
经一相代谢失活的例子：苯巴比妥钠侧链羟化、美沙酮（Methadone）N-脱甲基化、氯丙嗪（Chlorpromazine）S-氧化、哌替啶
（Pethidine）酯键水解、普鲁卡因胺（Procainamide）酰胺键水解等。

美沙酮N-脱甲基化示意见图3-10。

个体CYP3A4活性弱或合用CYP3A4抑制剂时，美沙酮的血药浓度较高，可能带来一些毒副作用，例如尖端扭转样心律失常。

个体CYP3A4活性强或合用CYP3A4诱导剂时，美沙酮的血药浓度较低，可能出现戒断症状。

Fig3.10 N-desmethylation of methadone via CYP3A4 to inactive
metabolites EDDP and EMDP
华法林几乎完全通过肝脏代谢清除。

(S)-华法林是华法林的高活性对映体（Eutomer）。

其主要代谢途径是CYP2C9介导的7-羟化反应（图3-11），代谢物只有微弱的抗凝作用。

因此，CYP2C9活性是(S)-华法林药动学的决定因素，继而影响其抗凝药理作用。

Fig3.11 Metabolic deactivation of (S)-warfarin via CYP2C9
3 活性代谢物与药动学
一些药物需经代谢激活后才能产生药理活性。

例如，环磷酰胺（Cyclophosphamide）、泼尼松（Prednisone）、氯喹（Proguanil）等。

HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）
经CYP3A4代谢激活后才能产生药理活性。

血管紧张素转换酶抑制剂中除赖诺普利（Lisinopril）外，其它均为前体药物。

对于母药是无活性物或代谢迅速、血浆浓度低到不能测出时，研究活性代谢物的药动学意义更为突出。

例如，盐酸泛昔洛韦（Famciclovir）是喷昔洛韦（Penciclovir）的前体药物，口服后吸收迅速，并在体内转化为喷昔洛韦，其药理活性是喷昔洛韦的作用。

因此，盐酸泛昔洛韦片的药动学研究应以喷昔洛韦的血浆浓度变化为依据进行。

也有些药物的主要代谢物的活性与母体药物相似。

例如，利多卡因（Lidocaine）N-去乙基代谢物、N-去丙基普罗帕酮和5-羟基普罗帕酮的抗心律失常活性与母体相似。

非索非那丁（Fexofenadine）与特非那丁（Terfenadine）抗组胺作用相似。

因此，在研究和考虑这些母体药动学同时，不能忽视其活性代谢物的动力学。

高浓度的去甲地西泮（地西泮主要代谢物）可竞争性抑制母体药物的清除。

地尔硫卓的N-去甲基代谢物能抑制母体药物的代谢。

这种现象称为“代谢物阻抑（Metabolite inhibition）”。

代谢物的蓄积继而抑制母体药物的代谢清除，这可以部分解释母体药物非线性动力学特征。

若药物有多条代谢途径或多种代谢酶参与形成活性代谢物，药动学与药效学之间的关系将会变得复杂。

此时，药动学变化是否有临床意义需要充分考虑活性代谢物的作用。

例如，他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）主要经CYP3A代谢生成N-去甲基他莫昔芬。

该代谢物与与他莫昔芬有着相似的活性，而且能进一步经CYP2D6介导代谢为endoxifen(药理活性是他莫昔芬的100倍)。

他莫昔芬的代谢途径见图
3-12。

合并应用CYP3A4诱导剂能明显降低他莫昔芬的血浆浓度，然而由于活性代谢物的作用，这个显著的药动学相互作用并不意味着临床疗效的下降。

CYP2D6 (7%)
Tamoxifen (TAM)
4-hydroxyTAM
CYP2D6 (30%)
N-desmethylTAM Endoxifen
4 药物代谢导致转运改变
在肠道中异丙肾上腺素（Isoprenaline）经硫酸化后的代谢物极性更强，故吸收减少，最终排泄于粪便，因此不主张口服给药。

吗啡具有高脂溶性，能很快被大脑吸收，但它在肝中发生葡醛酸结合反应，形成了吗啡-3-葡醛苷代谢物，该代谢物水溶性强，不易进入脑内，且易于排出，重新分布的结果降低了吗啡的药理作用。

吗啡-6-葡醛苷
（M6G ）的脂溶性比吗啡要低187倍。

与吗啡比较，M6G 被大鼠脑摄取的能力要低32倍。

图3-13显示了匹伐他汀（Pitavastatin ）的主要代谢途径。

匹伐他汀和内酯（Pitavastatin lactone ）在血浆中共存。

但匹伐他汀代谢为内酯后，转运特性发生了变化。

匹伐他汀本来不是P-糖蛋白（P-glycoprotein ，P-gp ）底物，但其内酯形式却是。

相反，匹伐他汀是乳腺癌耐药蛋白（Breast cancer resistance protein, BCRP ）的底物，但其内酯形式却不是。

UGT1A1,UGT1A3UGT2B7 Hydrolysis Pitavastatin Pitavastatin glucuronide
5 肠肝循环中的药物代谢
一些较大分子量的葡醛酸结合物主要由胆汁排出，进入肠道被β-葡糖醛酸苷酶（β-glucuronidase ）水解成为母体药物，这种非结合的药物通过肠壁被吸收，重新通过肝门静脉进入肝脏，再次与葡醛酸结合，排入胆汁和肠道，再次开始又一次的循环。

肠肝循环（Enterohepatic cycling ）可以进行数次，结果是大大提高半衰期，延长药理作用。

例如，免疫抑制剂霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil ）口服后迅速吸收，
被血浆酯酶代谢为活性成份霉酚酸（Mycophenolic acid，MPA)。

在肝脏，MPA经过葡萄糖醛酸化代谢为无药理活性的葡萄糖醛酸苷（MPAG）。

MPAG经胆汁排泄进入小肠，被肠道菌群中葡醛苷酶转化为MPA，经肠壁再吸收到血中，形成肠肝循环，结果使得服药后 6-12 小时出现第二个血浆 MPA 高峰（峰值较第一次小）。

见图3-14。

The second peak
第2节药物代谢的影响因素
影响药物代谢的因素可以分为两类。

机体因素包括种属、遗传、年龄、性别、激素、疾病等；非机体因素包括饮食营养、吸烟、与药物有关因素（例如给药途径、给药剂量、剂型、化学结构、光学异构特性、酶诱导和抑制作用）等。

这些影响可能会在药动学中得到体现，也可能使得药动学与药效学的关系变得复杂。

1 机体因素
1.1 种属
药物代谢中有许多种属差异的例子。

不同种属中可发现其一相、二相代谢可能存在着质（不同代谢途径）和量（相同代谢途径但代谢率不同）的差别。

例如，咖啡因（Caffeine）的一相代谢物1,7-二甲基黄嘌呤在人中形成比率最高，在猴子中最低，然而另一代谢物1,3-二甲基黄嘌呤却在猴中最高，人中最低。

磺胺二甲氧哒嗪（Sulfadimethoxine）在人体转化为葡醛酸化产物，而在大鼠、豚鼠和兔子中却无。

药物代谢中种属的差异在新药研究中非常重要，例如为了建立人体毒性模型，要求药物的代谢在动物模型中与在人体中尽可能接近，若差异太大，则不能代表在人体的情况。

1.2 遗传
当今人类的主要种族有白种人 (Caucasian)、黄种人(Mongolian)、黑种人(Negroid)、布希曼人(南非土著)以及澳大利亚土著人等。

不同的种族可能存在药物代谢酶的基因型（Genotype）或表型（Phenotype）频率的差异。

例如，CYP2C19慢代谢（Poor metabolizer, PM）表型发生频率在白种人中仅为3%，中国人中为15～17%。

CYP2D6 PM表型频率在白人约为5～10%，在东方人群更是低于1%。

二相代谢酶也有种族差异。

例如，NAT2 PM表型发生率白人为50%～59%，中国人为20%，日本人为8%～10%，埃及人为92%。

中国人受试者中吗啡的葡醛酸结合反应较在白人中快。

药物代谢酶的种族差异将会造成药动学的种族差异。

例如，20名
汉族志愿者口服40mg普萘洛尔（Propranolol）后清除率较美国白人快70.4%。

正是由于药物在不同种族人群可能表现不同的药动学特征。

许
多国家把“桥接”试验（Bridging study）作为药物进入一个新地区的
一个必要研究。

“桥接”定义为：一个新地区(国家)完成的，以允许
国外临床数据外推至该地区人群的药动学或有关有效性、安全性、剂
量和给药方案的临床研究。

在同一种族内药物代谢酶还表现出民族差异（Ethnic differences）、
同一民族内也会表现出代谢酶的遗传差异。

例如，周宏灏等研究发现
中国五种民族之间CYP2C19 PM表型频率存在差异，其中侗族、傣族慢
代谢基因型频率显著低于汉族，见表3-7。

Table3.7 Genetic polymorphism of CYP2C19 in five ethnic Chinese populations Ethnics n EM PM %PM Han 101 81 20 19.8 Dong 244 217 27 11.1 Miao 219 183 36 16.4 Bai 202 175 27 13.4 Dai 193 175 18 9.3 EM: extensive metabolizer; PM: poor metabolizer
1.3 年龄
研究显示新生儿药物代谢能力非常低，对有的药甚至几乎没代谢
能力。

直到成人才获得正常代谢的能力，到了老年代谢能力又有所减
弱。

例如，早产儿的灰婴症和新生儿血中高浓度吗啡导致的癫痫发作，
起自新生儿葡醛酸结合反应不健全的缺陷。

因此，当为新生儿给药时
必须对可葡醛酸化的药物的剂量范围进行仔细考虑。

老年人肝血流量和功能性肝细胞减少，从而使许多药物的代谢减慢。

总体上来说，老年人体内绝对口服生物利用度要比年轻人要高，
例如维拉帕米（Verapamil）老年人和年轻人中的生物利用度分别为79%和20%。

所以老年人经受着更高的血药浓度，极易产生毒副作用。

1.4 药物代谢的激素调节
生长激素、甲状腺素、胰岛素、性激素等对一些药物代谢有影响。

激素对药物代谢的调控相当复杂且受多种相关激素及其相互作用的影响（如生长激素与胰岛素显示出拮抗作用）。

妊娠期间发生的激素和生理上的变化会潜在地改变药物代谢，如对乙酰氨基酚葡醛酸结合代谢清除率在怀孕妇女中比非怀孕妇女要高75%。

怀孕期间CYP1A2活性下降，而CYP2D6和CYP3A活性增强。

月经周期的不同时期药物代谢能力总体上未显著改变。

性激素水平差异是药物代谢性别差异的主要机制。

甲状腺功能提高时，大鼠对磺胺嘧啶（Sulfadiazine）、地西泮（Diazepam）、异喹胍（Debrisoquin）的代谢能力明显增加；而甲状腺功能降低则相反。

甲状腺切除可减少人体中对乙酰氨基酚、阿司匹林（Aspirin）等的代谢。

1.5 性别
药物代谢中性别差异最早在1932年被Nicholas和Barron发现。

他们发现给予雌性大鼠一半剂量的巴比妥酸盐即可达到与雄性大鼠同样效果的诱导睡眠时间。

机制是雌性大鼠对巴比妥酸盐的代谢能力比雄性大鼠低。

一般而言大鼠中雄性代谢比雌性快，特别对于一相代谢。

雄性大鼠比雌性大鼠的P450含量高10%-30%，肝微粒体较雌性含有更多的磷脂类成分。

雄性大鼠体内的FMO、环氧化物水解酶的活性和量明显地高于雌性大鼠。

相反的是，雌性大鼠肝脏和血浆中的酯酶活性明。