一氯五氟苯为原料合成五氟苯酚
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１ 实 验 部 分
１．１ 仪 器 和 试 剂 Ａｇｉｌｅｎｔ气 质 （ＧＣ—ＭＳ）联 用仪 ，Ｎｉｃｏｌｅｔ ＦＩ—ＩＲ红
外 光 谱仪 （波数 ４ ０００～４００ ｃｎｌ ），ＷＲＳ一１Ａ熔 点 仪 ， ＡＤＶＡＮＣＥ ＤＭＸ４００Ｈｚ核磁 共振 仪 。
一 氯 五 氟 苯 ，自 制 ，质 量 分 数 ９９％［７１：分 子 筛 ，
反 应 式 如 下 ：
Ｆ
Ｆ —２ 五 氟苯硼 酸 的制备
Ｆ’ Ｆ’ 。
氮 气保 护 下 ，在 ５００ ｍＬ 口烧 瓶 内 ，加 入 硼酸
ｉ异 丙 酯 （Ｃ９Ｈ２ ０３Ｂ）５８．７８ ｇ（０．３１ ｔ ｏｏ１）和 １２５ ｍＬ的
ＴＨＦ的 混合 溶 液 ，磁 力搅 拌 ，冷 却 至一ｌ５ ．滴 加上
五氟 苯 酚可采 用六 氟苯 或一 溴 五氟 苯为原 料 合 成ｌ 。六 氟 苯 价格 昂贵 ，而一 溴 五 氟 苯制 备 工 艺 复 杂 ，原料 成本 高 。笔者 课题 组前 期开 发 了一种 多氟 苯 合 成 的专 利技 术 ，利用 工业 废物 六氯 苯通 过 卤素 置 换 法一 步 合 成 了六 氟 苯和 一 氯 五氟 苯 。而 利 用 制 备 六氟苯 过 程 中的副 产一氯 五 氟苯 ，首 先制得 五 氟 苯 基氯化 镁格 式试 剂 ，再通 过酯 化 、水 解 制得 五氟 苯 硼 酸 ，收 率 达 ７８．５％ （文 献 【７】以 一 溴 五 氟 苯 为 原 料 ， 收 率 ７０％）；五 氟 苯 硼酸 采 用 乙腈 水溶 液为 溶 剂 ，通 过 双 氧水氧 化制 得五 氟 苯酚
３Ａ—ＥＰＴ型 ：其 他 的 试 剂 均 为 市 售 的 ＡＲ 或 ＣＰ级 １．２ 合 成 方法 １．２．１ 五氟 苯基 氯化镁 的制 备
在装 有 氮气 保 护 装 置 、温度 计 、恒 压 滴 液漏 斗 、 回 流 冷 凝 器 （顶 部 安 装 ＣａＣ１：干 燥 管 ）的 ２５０ ｍＬ 四 颈 烧瓶 中 ，依 次 加入 ６．７ ｇ（０．２８ ｔ ｏｏ１）镁 屑 和 １００ ｍＬ 干 燥 的 四氢 呋 喃 （ＴＨＦ）。将 事 先 准 备 好 的 ５０．６３ ｇ （０．２５ ｍｏ１）五氟 氯苯 （Ｃ Ｃ１Ｆ５）和 １００ ｍＬ的 ＴＨＦ溶 液 所 配 制 的溶 液量 取 ２０％加入 到烧 瓶 中 ，加 入 一 小 粒 碘 ，搅 拌 ，加 热 至 ４０ ，碘 的颜 色逐 渐 褪 去 ，溶 液 温 度 升 高 ，反应 引 发 后 ，继续 缓 慢 滴加 ，控制 反 应 温 度 ４０～４５℃ ．搅 拌 反 应 ２．５ ｈ，至镁 屑 消 失 ，冷 却 到 室 温 ，静 置 ，上 层 五 氟 苯 基 氯 化镁 （Ｃ Ｆ ·ＭｇＣ１）格 式 试 剂 呈灰 色溶 液 ，用酸滴 定法 测定 ，收 率 ９８．４％。
摘 要 以 工 业废 物 六 氯 苯制 备 六 氟 苯过 程 中副 产 物 一 氯 五 氟 苯 为 原 料 ，与 镁 反 应 制 得 五 氟 苯 基 氯 化 镁 ．反 应 温 度 ４５～５０ ，反 应 时 间 ２．５ ｈ；选 用 硼 酸 三 异 丙酯 为硼 化 剂 ，制 得 五 氟 苯 硼 酸二 异 丙酯 ．反 应 温度 一１０—．１５℃ ，反 应 时 间 ３ ｈ；五 氟 苯 硼 酸 二 异 丙 酯 在 酸 性 条 件 下 水 解 制得 五 氟苯 硼 酸 ：五 氟 苯硼 酸 与过 氧 化 氢反 应 制 得 五 氟 苯 酚 ，反 应 温度 ６５℃ ，反 应 时 间 ５ ｈ 制得 的 产 品纯 度 ９９．５％ （ＧＣ）以 上 ，３步合 计收 率 ６０．２５％。化 合 物 结构 经 ＧＣ—ＭＳ、 ＩＲ、·Ｈ—ＮＭＲ 确 证 。具 有 原料 来 源 方便 ，反应 条件 温和 ，收 率和 产 品 纯度 高 、成本 低 的 特 点 。 关 键 词 一 氯 五 氟 苯 ：五 氟 苯 酚 ：Ｇｒｉｇｎａｒｄ反应 ；合 成 中 图分 类 号 ＴＱ２４３．３ 文 献 标 识 码 Ａ ＤＯＩ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—６８２９．２０１６．０１．００２
步制 得 的格 式试 剂 溶液 ，温 度保 持 在一ｌ０～ ｌ５℃ ．滴
２０１６年第 ２３卷第 １期
化工 生 产 与技 术 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
·５ ·
加 时 间为 ｌ ｈ，保 温 反 应 ２ ｈ后 ，升 温 至 ２０℃ ．继 续
反 应 １ ｈ。缓慢 滴 加 质量 分 数 １０％的盐 酸 １５０ ｍＬ。搅
拌 １ ｈ后 ，静 置 分 层 ，油层 用 无 水 氯化 镁 干燥 后 ．减 压 蒸馏 至干 ，用 二氯 甲烷 为溶剂 重 结 晶 ，制 得 白色针
状 晶 体 ４Ｏ．８９ ｇ（０．１９３ ｔ ｏｏ１），收 率 ７８．５％ （以 一 氯 五 氟 苯计 ）。
五 氟 苯 酚 ，又 名 ２，３，４，５，６一五 氟 苯 酚 ，是 ＮＳ５Ｂ聚 合 酶 抑 制 剂 索 菲 布 韦 （Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）重 要 的 医药 中 间 体 ，另外 还 可 用 于 高 端 多 氟 类 液 晶 材 料 的 制 备 ］。 ２０１３年 ｌ２月 ，索 菲布 韦获 美 国 ＦＤＡ 批 准 ．成 为 首 只 町用 于丙 型肝 炎全 口服治 疗方 案 的药物 ，２０１４年 成 为 史 上 最 快 达 到 年 销 售 额 超 百 亿 美 元 的重 磅 药 物 。 【大Ｊ此 ，五 氟苯 酚具 有很好 的 市场前 景 。
· ４ ·
ｒ； Ｌ
、；：ＨＪ—～
吴 靓 ，等 一 氯五氟 苯 为原料 合成 五氟 苯酚
一 氯 五氟 苯 为原 料 合 成 五 氟 苯 酚
氟化 工
吴 靓 ，冯 晓 亮 ，金 佳 琪 ，闫红 旭 ，吴 晓 秉 （１．衢 州学院 化 学与材 料 工程 学院 ，３２４０００；
２．浙 江 海 蓝 化 工 集 团公 司 ，３２４００４：浙 江 衢 州 ）
１．１ 仪 器 和 试 剂 Ａｇｉｌｅｎｔ气 质 （ＧＣ—ＭＳ）联 用仪 ，Ｎｉｃｏｌｅｔ ＦＩ—ＩＲ红
外 光 谱仪 （波数 ４ ０００～４００ ｃｎｌ ），ＷＲＳ一１Ａ熔 点 仪 ， ＡＤＶＡＮＣＥ ＤＭＸ４００Ｈｚ核磁 共振 仪 。
一 氯 五 氟 苯 ，自 制 ，质 量 分 数 ９９％［７１：分 子 筛 ，
反 应 式 如 下 ：
Ｆ
Ｆ —２ 五 氟苯硼 酸 的制备
Ｆ’ Ｆ’ 。
氮 气保 护 下 ，在 ５００ ｍＬ 口烧 瓶 内 ，加 入 硼酸
ｉ异 丙 酯 （Ｃ９Ｈ２ ０３Ｂ）５８．７８ ｇ（０．３１ ｔ ｏｏ１）和 １２５ ｍＬ的
ＴＨＦ的 混合 溶 液 ，磁 力搅 拌 ，冷 却 至一ｌ５ ．滴 加上
五氟 苯 酚可采 用六 氟苯 或一 溴 五氟 苯为原 料 合 成ｌ 。六 氟 苯 价格 昂贵 ，而一 溴 五 氟 苯制 备 工 艺 复 杂 ，原料 成本 高 。笔者 课题 组前 期开 发 了一种 多氟 苯 合 成 的专 利技 术 ，利用 工业 废物 六氯 苯通 过 卤素 置 换 法一 步 合 成 了六 氟 苯和 一 氯 五氟 苯 。而 利 用 制 备 六氟苯 过 程 中的副 产一氯 五 氟苯 ，首 先制得 五 氟 苯 基氯化 镁格 式试 剂 ，再通 过酯 化 、水 解 制得 五氟 苯 硼 酸 ，收 率 达 ７８．５％ （文 献 【７】以 一 溴 五 氟 苯 为 原 料 ， 收 率 ７０％）；五 氟 苯 硼酸 采 用 乙腈 水溶 液为 溶 剂 ，通 过 双 氧水氧 化制 得五 氟 苯酚
３Ａ—ＥＰＴ型 ：其 他 的 试 剂 均 为 市 售 的 ＡＲ 或 ＣＰ级 １．２ 合 成 方法 １．２．１ 五氟 苯基 氯化镁 的制 备
在装 有 氮气 保 护 装 置 、温度 计 、恒 压 滴 液漏 斗 、 回 流 冷 凝 器 （顶 部 安 装 ＣａＣ１：干 燥 管 ）的 ２５０ ｍＬ 四 颈 烧瓶 中 ，依 次 加入 ６．７ ｇ（０．２８ ｔ ｏｏ１）镁 屑 和 １００ ｍＬ 干 燥 的 四氢 呋 喃 （ＴＨＦ）。将 事 先 准 备 好 的 ５０．６３ ｇ （０．２５ ｍｏ１）五氟 氯苯 （Ｃ Ｃ１Ｆ５）和 １００ ｍＬ的 ＴＨＦ溶 液 所 配 制 的溶 液量 取 ２０％加入 到烧 瓶 中 ，加 入 一 小 粒 碘 ，搅 拌 ，加 热 至 ４０ ，碘 的颜 色逐 渐 褪 去 ，溶 液 温 度 升 高 ，反应 引 发 后 ，继续 缓 慢 滴加 ，控制 反 应 温 度 ４０～４５℃ ．搅 拌 反 应 ２．５ ｈ，至镁 屑 消 失 ，冷 却 到 室 温 ，静 置 ，上 层 五 氟 苯 基 氯 化镁 （Ｃ Ｆ ·ＭｇＣ１）格 式 试 剂 呈灰 色溶 液 ，用酸滴 定法 测定 ，收 率 ９８．４％。
摘 要 以 工 业废 物 六 氯 苯制 备 六 氟 苯过 程 中副 产 物 一 氯 五 氟 苯 为 原 料 ，与 镁 反 应 制 得 五 氟 苯 基 氯 化 镁 ．反 应 温 度 ４５～５０ ，反 应 时 间 ２．５ ｈ；选 用 硼 酸 三 异 丙酯 为硼 化 剂 ，制 得 五 氟 苯 硼 酸二 异 丙酯 ．反 应 温度 一１０—．１５℃ ，反 应 时 间 ３ ｈ；五 氟 苯 硼 酸 二 异 丙 酯 在 酸 性 条 件 下 水 解 制得 五 氟苯 硼 酸 ：五 氟 苯硼 酸 与过 氧 化 氢反 应 制 得 五 氟 苯 酚 ，反 应 温度 ６５℃ ，反 应 时 间 ５ ｈ 制得 的 产 品纯 度 ９９．５％ （ＧＣ）以 上 ，３步合 计收 率 ６０．２５％。化 合 物 结构 经 ＧＣ—ＭＳ、 ＩＲ、·Ｈ—ＮＭＲ 确 证 。具 有 原料 来 源 方便 ，反应 条件 温和 ，收 率和 产 品 纯度 高 、成本 低 的 特 点 。 关 键 词 一 氯 五 氟 苯 ：五 氟 苯 酚 ：Ｇｒｉｇｎａｒｄ反应 ；合 成 中 图分 类 号 ＴＱ２４３．３ 文 献 标 识 码 Ａ ＤＯＩ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—６８２９．２０１６．０１．００２
步制 得 的格 式试 剂 溶液 ，温 度保 持 在一ｌ０～ ｌ５℃ ．滴
２０１６年第 ２３卷第 １期
化工 生 产 与技 术 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
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加 时 间为 ｌ ｈ，保 温 反 应 ２ ｈ后 ，升 温 至 ２０℃ ．继 续
反 应 １ ｈ。缓慢 滴 加 质量 分 数 １０％的盐 酸 １５０ ｍＬ。搅
拌 １ ｈ后 ，静 置 分 层 ，油层 用 无 水 氯化 镁 干燥 后 ．减 压 蒸馏 至干 ，用 二氯 甲烷 为溶剂 重 结 晶 ，制 得 白色针
状 晶 体 ４Ｏ．８９ ｇ（０．１９３ ｔ ｏｏ１），收 率 ７８．５％ （以 一 氯 五 氟 苯计 ）。
五 氟 苯 酚 ，又 名 ２，３，４，５，６一五 氟 苯 酚 ，是 ＮＳ５Ｂ聚 合 酶 抑 制 剂 索 菲 布 韦 （Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）重 要 的 医药 中 间 体 ，另外 还 可 用 于 高 端 多 氟 类 液 晶 材 料 的 制 备 ］。 ２０１３年 ｌ２月 ，索 菲布 韦获 美 国 ＦＤＡ 批 准 ．成 为 首 只 町用 于丙 型肝 炎全 口服治 疗方 案 的药物 ，２０１４年 成 为 史 上 最 快 达 到 年 销 售 额 超 百 亿 美 元 的重 磅 药 物 。 【大Ｊ此 ，五 氟苯 酚具 有很好 的 市场前 景 。
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吴 靓 ，等 一 氯五氟 苯 为原料 合成 五氟 苯酚
一 氯 五氟 苯 为原 料 合 成 五 氟 苯 酚
氟化 工
吴 靓 ，冯 晓 亮 ，金 佳 琪 ，闫红 旭 ，吴 晓 秉 （１．衢 州学院 化 学与材 料 工程 学院 ，３２４０００；
２．浙 江 海 蓝 化 工 集 团公 司 ，３２４００４：浙 江 衢 州 ）