【医学遗传学】第17章+遗传与肿瘤发生

1911年 Rous发现鸡肉瘤病毒（RSV）能 使鸡胚成纤维细胞转化，也能使鸡诱发 肿瘤。
1976年从RSV病毒中发现了src癌基因， 克隆了该基因，是第一个V－onc
1982年从人膀胱癌细胞中分离出了细胞 癌基因ras基因。是第一个 C-onc
肿瘤发生相关基因
病毒癌基因v-onc
癌基因
细胞癌基因c-onc
母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、小细胞 肺癌、乳腺癌等肿瘤中。
二、p53、BBCAJ等是其他一些常
见的肿瘤抑制基因
通过对家族性肿瘤如Wilms瘤、家族性肠 息肉瘤、神经纤维瘤Ⅰ型、Li-Fraumeni 综合征等的研究，还定性了其他一些肿 瘤抑制基因
癌基因与抑癌基因比较
特点
oncogene
基因属性 cell增殖基因 致癌方式 激活，异常表达
一般认为，染色体畸变不是肿瘤发生的 始动因素，而是致癌因子作用的结果。不过， 它可能是细胞癌变过程中的重要环节，即它 可以有助于肿瘤发生过程中的某些重要过程 的进行，如某些基因的激活、扩增或丢失从 而导致细胞的癌变。
第二节 癌基因
一 癌基因是一类控制细胞生长与发育的 基因
能在体外引起细胞转化，在体内诱发 肿瘤的基因。
肿瘤抑制基因
病毒癌基因对病毒本身无关紧要，却可使宿主细胞 转化，引起肿瘤，是逆转录病毒中能够使细胞发生 恶性转化的基因；
细胞癌基因对细胞的生长、分化和功能活动却是至 关紧要的。正常的细胞癌基因并不致癌，只是当它 们异常表达或其表达产物异常时才会导致细胞的恶 性转化，实质上就是由一类原癌基因突变而来的。 原癌基因是细胞中的正常基因，在细胞中起着调节 细胞生长和分化的作用。
例如，在肿瘤细胞中N-myc癌基因可扩增数百到数千倍。
（四）点突变
原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发 生单个碱基的替换——点突变，从而改变了表达 蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。
例如在膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位 密码子GGC变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结 果导致细胞具有转化细胞的特征。现今已在膀胱 癌、结肠癌等许多肿瘤发现了ras基因，后者编码 一种膜蛋白，称为p21蛋白。
Ph染色体致病的分子机制：
9号染色体上有一个c-abl基因（原癌基因） ，产生一145kD的多肽，22号染色体上有一个bcr 基因，易位后在22号染色体上形成一融合基因， 产生一210kD的融合多肽。
c-abl
9
Igλ bcr
c-cis
22
慢性粒细胞白血病
c-cis
Igλ
bcr c-abl
融合基因
多基因遗传的肿瘤
多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶 性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和 环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、 胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等， 患者一级亲属的患病率都显著高于群体 患病率。
一、肿瘤细胞染色体的变化
干系 在某种肿瘤内， 旁系 细胞生长处于
如果某种细胞系生长 劣势的其他核型的细 占优势或细胞百分数 胞系称为旁系 占多数，此细胞系就 称 为该肿瘤的干系。
原癌基因激活的机制
（一）启动子插入激活
当逆转录病毒的长末端重复序列(含 强启动子和增强子)插入原癌基因附近或 内部时，启动下游基因的转录，导致癌 变。
例如逆转录病毒MoSV感染鼠类成纤维 细胞后，病毒基因组的LTR整合到细胞癌 基因c-mos邻近处，使c-mos处于LTR的强 启动子和增强子作用之下而被激活，导 致成纤维细胞转化为肉瘤细胞，
众数 干系的染色体数目称为众数Fra bibliotekPh染色体
Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒 细胞性白血病(CML)血中有一个小于G组的染色体， 由于首先在美国费城(Philadelphia)发现，故命名 为Ph染色体。
22号染色体的长臂缺失所致，后经显带证明 是9号和22号染色体长臂易位的结果。
在一般情况下，肿瘤患者的体细胞，如外周 血淋巴细胞和皮肤成纤维细胞等绝大多数是正常 的。但有一些遗传性肿瘤的患者，其体细胞出现 可遗传的染色体变化，称之为体质性染色体异常。
视网膜母细胞瘤 肾母细胞瘤 家族性肾细胞癌（FRCC）
二、染色体异常与肿瘤发生的关系
染色体病与肿瘤发生的关系
Down综合征 急性白血病 Klinefelter综合征 男性乳腺癌 两性畸形 发育不全的性腺易于发生恶 变成癌
五、基因杂合性丢失与肿瘤发生
杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）
微卫星DNA或短串重复（STR）DNA多态性现象方 便了对杂合性丢失的研究并用于基因诊断。
六、基因印迹丢失与肿瘤发生 七、单亲二倍体与肿瘤发生
第三节 肿瘤抑制基因
是指某种基因当其受阻抑、失活、 丢失、或其表达产物丧失功能可导致细 胞恶性转化；反之，在实验条件下，若 导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。
染色体不稳定综合征与肿瘤发生的关系
Bloom综合征（BS）
发白血病和某些恶性肿瘤
Fanconi贫血（FA）白血病 毛细血管扩张性运动失调（AT）
淋巴瘤、网质细胞肉瘤
着色性干皮病(xeroderma pigmentosum)
血管瘤、基底细胞癌
染色体脆性部位与肿瘤发生的关系
r－fra与恶性肿瘤发生的关系
诱发机理 突变或易位
致癌机理 显性
肿瘤类型 白血病，淋巴瘤
anti-oncogene
组织分化基因 基因丢失或失活
突变或缺失 隐性
实体瘤
在同组织类型的肿瘤中可以重复检 出的相同的异常染色体称为非随机染色体 畸变，这种非随机染色体异常有些是特异 性的，有些则是附加的或继发的。其中前 者更具有临床意义。
• 标记染色体 如果一种结构异常的染色体 较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标 记染色体。如：PH’染色体
体质性染色体异常 constitutional chromosonal aberration
罕见型脆性部位（ r－fra ）可能为染色体重排提 供了条件，为“纵容部位”。如：恶性淋巴瘤的染色体常有 易位，急性粒细胞性白血病染色体有倒位
c－fra 与恶性肿瘤发生的关系
常见型脆性部位（c－fra）也可成为恶性肿瘤染 色体重排的纵容部位。如 Wilms瘤染色体有11号的缺失
体细胞特异性染色体异常与肿瘤发生的关系
关系 位置 位点 时期
遗传性 有家族性 双侧
多发
早
散发性 无家族性 单侧
单发
迟
视网膜母细胞瘤，发现Rb基因缺失 呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合 体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性 致癌。Rb纯合缺失后致癌表明Rb基因存 在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此Rb是 肿瘤抑制基因。
视网膜母细胞瘤（Rb）基因定位于13号 染色体1区4带(13q14.1-q14.2)，全长约 200kb,有27个外显子，编码924个氨基酸 的核磷蛋白(Rb蛋白)，分子量为110kb， 具有抑制肿瘤细胞增殖生长的作用。Rb 基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜
近年来发现有一些肿瘤常伴有宿主体细 胞染色体的异常，有些则除肿瘤外还伴有其 他症状，形成新的综合征；但有些患者亦不 因染色体异常而发生任何症状。
如：W染色体是一个巨大的中央或亚中央着丝粒染色体， 它可能与异常蛋白形成有关，导致巨球蛋白血症，进而引发 恶性肿瘤。
端粒和端粒酶与肿瘤的关系
端粒DNA随细胞分裂而缩短。 端粒酶可在端粒DNA末端追加序列使其延长。 在恶性肿瘤中端粒酶活性较高，但在良性肿瘤和非肿瘤 中活性较低，因此可利用TRAP技术(端粒重复序列扩增法（ telomeric repeat amplification protocol, TRAP)对端 粒酶活性进行检测来进行肿瘤诊断及良恶性鉴别。同时可利 用端粒酶抑制剂抑制端粒酶的活性，缩短端粒，使恶化细胞 良转，达到治疗肿瘤的目的。
细胞内的原癌基因高度保守，从酵母到 人都存在，这些基因与细胞生长，增殖， 分化有关，并受到精细和严格的控制。
原癌基因具有的生物学功能：
生长因子；生长因子受体；参与信号传 导的蛋白激酶；核内蛋白等。
二 原癌基因的突变与肿瘤的发生
当细胞癌基因的表达失控，或因结 构改变而致表达产物的活性改变时，则 可导致细胞转化，进而形成肿瘤，此种 情况叫做癌基因的激活。
慢性粒细胞白血病的典型标记性染色体异常（9号和22号易位）
易位形式：
t(9;22)(9pter→9q34::22q11→22qter) (22pter→22q11::9q34→9qter)
Ph 9 22 Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种 特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞 性白血病典型的特异性标记染色体。
酪氨酸 活性增加
数目异常
多为异倍体或非整倍体
结构异常
染色体结构异常的种类繁多 ,包括染色体断裂（b）、缺 失（del）、重复（dup）、倒位（inv）、插入（ins）、 易位（t）、断片（f）、环状（r）、微小体（m）、双微 体（dm）、均匀染色体（HSR）、异常带区（ABR）等。
非随机染色体异常 non－random chromosomal aberration
抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、 增殖从而遏制肿瘤形成的基因。抑癌基 因的丢失或失活可能导致肿瘤发生。
一、视网膜母细胞瘤的RB1基
因
视网膜母细胞瘤是婴儿视网膜发生的恶 性肿瘤，发病率约l/20000个活婴，大约 40％的视网膜母细胞瘤是遗传性的，子
代通过生殖细胞遗传一个突变的RB1基因。
类型
16 遗传与肿瘤发生 Cancer Genetics
第一节 肿瘤发生的遗传现象
肿瘤发生与遗传因素的相关依据
中国： 肺癌
胃癌 食道癌 肠癌 肝癌
美国： 前列腺癌 乳腺癌 肺癌 肠癌 淋巴癌
华南地区：鼻咽癌 河南林县：食道癌 江苏启东： 肝癌
肿瘤发病率的种族差异
日本人得松果体瘤、中国人的鼻咽癌
肿瘤的家族聚集现象
癌家族(cancer family)：多成员多种癌
家族性癌(familial carcinoma) ：多成员一种癌 遗传性肿瘤
典型孟德尔遗传：家族性结肠息肉、 I型神经纤维瘤 既有遗传也有散发的：视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、 Wilms瘤等。遗传者多表现双侧性或多发性。
单基因遗传的肿瘤
视网膜母细胞 瘤家系 （A： AD遗传家系； B：散发性病 例家系）
（二）基因易位—染色体易位重排 导致原来无活性的原癌基因移至强启
动子或增强子附近而活化。
例如慢性粒细胞白血病9；22易位，形成了一 种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码 的蛋白能促成细胞的恶性转化。
（三）原癌基因扩增 原癌因扩增是原癌基因数量的增加或
表达活性的增加，产生过量的表达蛋白也 会导致肿瘤的发生。