沉浸式精读！国内学者同日发表2篇NEJM论文，连统计学方法都相同

沉浸式精读！国内学者同日发表2篇NEJM论文，连统计学方
法都相同
《新英格兰医学杂志》（NEJM）作为宇宙第一医学期刊，它每周会全文翻译一篇专著。

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NEJM杂志的统计学，篇篇堪称典范，我想很多人想学习，但是英文全文晦涩难懂。

但中文译稿就不同了，对于想学习那些文章研究设计与统计学方法，又苦于英文理解的朋友来说，简直不能再好的福利！
但统计学还是不好理解（哪怕是中文），所以我想来一个沉浸式学习的模式：论文全文阅读+统计学解读。

沉浸式学习
论文全文阅读：10分钟
统计学解读学习：10分钟
诸位先查看其官网小程序的翻译全文，再来看我对他统计学方法的解读。

可能您一开始不太懂，但是如果你能够坚持半年，我想你就懂了它的套路。

第一篇文章！
2022年10月13日，《新英格兰医学杂志》发布一项研究：Endovascular Treatment for Acute Basilar-ArteryOcclusion （ATTENTION）。

该研究由中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）神经内科主任医师胡伟和该院副院长、总医院教授刘新峰牵头发起。

要学习本篇文章，建议诸位首先点击下方卡片学习，也可以点击
文末“阅读原文”点击进行学习
请大家不妨忽略学科内容，聚焦于研究设计与统计方法。

第一篇文章：摘要与主要结果
一、摘要
背景
血管内血栓切除术治疗基底动脉闭塞性卒中的疗效和风险的试验数据有限。

方法
在中国的36个研究中心开展了血管内血栓切除术治疗基底动脉闭塞的多中心、前瞻性、随机、对照试验。

在估计基底动脉闭塞时间后12小时内，患者被以2∶1的比例分配接受血管内血栓切除术或最佳药物治疗（对照）。

主要结局是90日时良好的功能状态，定义为改良Rankin量表（范围，0[无症状]～6[死亡]）评分为0～3分。

次要结局包括改良Rankin量表评分为0～2分、改良Rankin量表评分分类的分布和生活质量。

安全性结局包括24～72小时期间有症状的颅内出血、90日死亡率和手术并发症。

结果
共计507例患者接受筛选，意向性治疗人群纳入340例，包括血栓切除术组226例和对照组114例。

血栓切除术组31%的患者和对照组34%的患者使用了静脉溶栓治疗。

血栓切除术组104例患者（46%）和对照组26例患者（23%）在90日时具有良好的功能状态（经经调整的RR（率比）值为2.06；95%CI，1.46～2.91，P＜0.001）。

血栓切除术组12例患者（5%）和对照组0例患者发生了有症状的颅内出血。

次要临床结局和影像学结局与主要结局的方向基本相同。

血栓切除术组和对照组的90日死亡率分别为37%和55%（经调整的RR （相对危险度）值为0.66；95% CI，0.52～0.82）。

血栓切除术组14%的患者发生了手术并发症，包括1例因动脉穿孔导致的死亡。

结论
在中国基底动脉闭塞患者中进行的一项试验中，约1/3的患者接受了静脉溶栓治疗，在卒中发生后12小时内行血管内血栓切除术的患者与最佳药物治疗组患者相比，90日时的功能结局较好，但与手术并发症和脑内出血相关（由中国科学技术大学附属第一医院创新研究团队项目[Program for Innovative Research Team]等资助，ATTENTION在注册号为NCT04751708）。

二、研究结果
1. 共计340例患者被纳入意向性治疗分析，其中血栓切除术（EVT）组226例（31%接受静脉溶栓），对照（BMM）组114例（34%接受静脉溶栓），血栓切除术组和对照组患者的平均年龄分别为66岁和67岁。

在各组中，在试验医院基线检查时的中位NIHSS评分为24。

2. 血栓切除术组46%的患者和对照组23%的患者在90日时观察到了良好的功能状态（改良Rankin量表评分，0～3；主要结局），EVT组显著优于BMM组（46% vs 23%；调整后RR值为2.06；95% CI，1.46～2.91；P＜0.001）（表2）。

在考虑了改良Rankin量表评分分布变化的有序logistic模型中，倾向于90日时血管内血栓切除术组结局较好的改良Rankin量表评分的经校正的合并比值比为2.87（95% CI，1.84～4.47）（图2）。

血栓切除术组75例患者（33%）和对照组12例患者（11%）在90日时具有优异的功能状态（改良Rankin量表评分，0～2）（调整后RR值为3.17；95% CI，1.84～5.46）。

3.次要结局与主要结局方向基本相同，但率比未进行多重比较校正，无法从这些结果得出明确的结论。

在血栓切除术组91%的患者和对照组38%的患者中，在24～72小时，根据CTA或MRA评估，观察到基底动脉通畅（表2）。

其他次要临床和影像学结局见表2。

结论：这项涉及急性基底动脉闭塞患者（aBAO）的随机试验中，最佳药物治疗加用血管内血栓切除术（EVT）优于单独最佳药物治疗
（BMM），即90日时的功能结局较好，但与手术并发症和脑内出血相关。

第一篇文章：设计与统计学方法
一、研究设计
这是一项多中心随机对照研究，我们从PIRCOS原则展开细看：P：年龄≥18岁并患有符合基底动脉闭塞的中度至重度急性缺血性卒中的患者。

R: 患者被以2∶1的比例随机分组，分别接受血管内血栓切除术+最佳药物治疗（血栓切除术组），或者单独接受最佳药物治疗（对照组）。

在试验医院通过影像学检查确诊基底动脉闭塞并从患者获得参与试验的书面知情同意后，尽快进行随机分组。

由于干预的性质，治疗分组未对患者或治疗团队隐瞒。

随机化程序基于网络，在移动设备或网页平台上进行。

郑老师：本篇文章第一个统计关键点：随机化，随机化策略不同影响后续统计学方法。

包括随机分为几组、是什么随机化？本文应该是简单随机化策略
I:接受血管内血栓切除术+最佳药物治疗（血栓切除术组）。

C:单独接受最佳药物治疗。

各治疗组患者按照全国和机构指南，接受了被认为是最佳的药物治疗，包括静脉溶栓药、抗血小板药物、抗凝药，或者这些治疗的结合。

O:主要结局是90日时（在±14天的时间窗口内）良好的功能状态，定义为改良Rankin量表评分为0～3分。

次要疗效结局包括90日时（时间窗口，±14天）优异的功能结局，定义为改良Rankin量表评分为0～2分；90日时（时间窗口，±14天）改良Rankin量表评分倾向于较好结局的分布；24～72小时和5
日至7日或出院（以较早的时间为准）的NIHSS评分；欧洲生活质量5维5水平（European Quality of Life 5-Dimension 5-Level [EQ-5D-5L]）患者报告的问卷（范围，－0.39～1，评分较高表示生活质量较好）；Barthel指数（分为两类，0～94 vs. 95～100，95～100分表示不影响日常活动）。

郑老师：这是另外一个非常非常重要的设计要点，结局指标的类型，定量还是定性；主要结局是一个还是多个？由此可以大致猜出用的统计学方法
S:多中心、前瞻性、随机、开放标签试验。

二、样本量计算
根据BEST试验，我们最初计算得出，纳入192例患者将为本试验提供80%的统计学功效，在0.05的双侧显著性水平，检测到90日时有良好功能状态的患者百分比（主要结局；对照组25% vs.血栓切除术组45%）20个百分点的组间差异。

在BASICS报告结果后，指导委员会根据BEST和BASICS试验的合并结果（新估计值，对照组25% vs.血栓切除术组40%，15个百分点的差异），并考虑到5%的患者失访或者数据无法评估，将样本量修改为342。

郑老师：这段样本量计算公式给出了相应的参数。

2组率的比较。

你也可以试着去复现下。

三、统计方法
1. 主要分析在意向性治疗人群中进行，意向性治疗人群包括所有提供了知情同意并接受随机分组的患者。

主要结局的支持性分析在符合方案人群中进行，符合方案人群排除了不符合纳入或排除标准或者交叉至另外一个治疗组的患者。

郑老师：一般统计学方法篇，首先明确的便是分析的数据集是什么？常见的有意向性治疗集、全分析集、符合方案集，一般疗效评价意向性治疗集和全分析集居多。

此外，安全性分析还有安全性分析集。

该文是意向性治疗分析集，包括所有随机化分组的对象。

此外，符合方案集也作为支持性的分析，也就是敏感性分析。

2.在针对年龄、卒中前的改良Rankin量表评分、从卒中发生至随机分组的时间和基线卒中严重程度（NIHSS评分）校正的多因素logistic和线性回归分析中，比较了接受血管内血栓切除术的患者与接受最佳药物治疗的患者的主要、次要和安全性结局。

对于二分结局，本研究报告了经校正的率比或风险比，以及95% CI。

郑老师：这段是疗效评价的主要方法：多因素logistic回归和线性回归。

一般运用logistic回归只能计算OR值，不过他们最后想办法计算出了RR值。

4.在使用Brant检验对比例优势假设进行验证后，改良Rankin量表向较好的功能结局的变化利用有序logistic回归模型估计。

对于两个治疗组在次要结局90日时的NIHSS和EQ-5D-5L评分（在模型中用作连续变量）方面的比较，线性回归被用于计算β系数。

郑老师：这段文字额外指出了一些次要结局的统计学方法。

其中，等级改良Rankin量表评分采用等级logistic回归计算OR值。

而定量结局用的线性回归，计算β系数
5.亚组分析：本试验预先设定对主要结局进行亚组分析，亚组基于性别（男性或女性）、年龄（＜70岁或≥70岁和＜80岁或≥80岁）、基线卒中严重程度（NIHSS评分10～19或≥20）、从估计基底动脉闭塞时间至随机分组的时间（＜6小时或≥6小时）、静脉溶栓（否或是）、基底动脉闭塞的位置（近端、中间或远端）、基底动脉闭塞的假定原因（大动脉粥样硬化、心源性栓塞，或者原因未确定或其他已确定的原因）、导致卒中的颅内动脉粥样硬化性疾病（是或否）和基线时的PC-ASPECTS（＜8或≥8）。

郑老师：亚组分析，没啥好说的。

但是有个词，叫做Prespecifie d，预设，指的是事先计划好的。

6.由于统计学分析计划不包括对置信区间宽度进行多重比较校正，因此无法从次要结局或亚组分析得出明确的结论。

未对缺失数据进行填补。

郑老师：由于统计分析计划不包括在对次要或其他结局分析时采取多重性校正的规定，因此结果报告为具有 95% 置信区间的点估计值。

置信区间的宽度尚未针对多重性进行调整，因此不应使用区间来推断次要结局的明确治疗效果。

7.所有分析使用Stata软件17.0版（StataCorp）进行。

第2篇文章
北京时间2022年10月13日凌晨，由首都医科大学宣武医院吉训明教授牵头发起的多中心、随机对照临床研究——中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床试验（B asilar A rtery O cclusion Ch inese E ndovascular Trial，BAOCHE）研究结果在线发表在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。

要学习本篇文章，强烈建议诸位首先点击下方卡片学习，也可以点击文末“阅读原文”点击进行学习
请大家不妨忽略学科内容，聚焦于研究设计与统计方法。

第2篇文章：摘要与主要结果
一、摘要
背景
基底动脉闭塞性卒中发生后6～24小时实施血管内血栓切除术的疗效和风险尚未经过广泛研究。

方法
在中国进行的一项为期5年的试验中，我们以1∶1的比例将症状发生后6～24小时就诊的基底动脉卒中患者随机分组，一组接受药物治疗+血栓切除术，一组接受单独药物治疗（对照）。

最初的主要结局为90日时主要结局变为良好的功能状态（改良Rankin量表评分为0～3分，评分3分表示中度失能）。

主要安全性结局是24小时有症状的颅内出血和90日死亡率。

结果
共计217例患者（血栓切除术组110例和对照组107例）被纳入分析；在症状发生后中位663分钟进行随机分组。

由于血栓切除术的优效性，在预设的期中分析时间，停止纳入。

血栓切除术组14%的患者和对照组21%的患者使用了溶栓治疗。

血栓切除术组51例患者（46%）和对照组26例患者（24%）的改良Rankin量表评分为0～3分（主要结局）（经校正的率比，1.81；95% CI，1.26～2.60；P＜0.001）。

最初主要结局改良Rankin量表评分为0～4分的患者比例分别为55%和43%（经校正的率比，1.21；95% CI，0.95～1.54）。

血栓切除术组102例患者中的6例（6%）和对照组88例患者中的1例（1%）发生了有症状的颅内出血（风险比，5.18；95% CI，0.64～42.18）。

血栓切除术组和对照组的90日死亡率分别为31%和42%（经校正的风险比，0.75；95% CI，0.54～1.04）。

血栓切除术组11%的患者发生了手术并发症。

结论
在症状发生后6～24小时就诊的基底动脉闭塞性卒中患者中，血栓切除术与药物治疗相比，90日时具有良好功能状态的患者百分比较高，但与手术并发症和较多的脑出血相关（由中华人民共和国科学技术部资助，BAOCHE在注册号为NCT02737189）。

二、研究结果
1. 两个试验组患者的基线特征相似。

患者中位年龄为65岁，27%的患者为女性。

随机化在症状发生后中位663分钟时进行。

中位
NIHSS评分为20，中位PC-ASPECTS评分为8。

总共18%的患者（血栓切除术组15例患者[14%]和对照组23例患者[21%]）接受静脉输注阿替普酶。

2. 主要结局：血栓切除术组46%的患者和对照组24%的患者在90日时观察到了良好的功能状态（改良Rankin量表评分为0～3分）（经校正的率比，1.81；95% CI，1.26～2.60；P＜0.001）（图2和表2）。

血栓切除术组110例患者中的61例（55%）和对照组107例患者中的46例（43%）观察到了最初的主要结局（90日时的改良Rankin量表评分为0～4分）（经校正的率比，1.21；95% CI，0.95～1.54）（表2）。

图2. 90日时功能评分的分布（意向性治疗人群）
表2.试验结局*
3.对于次要结局（改良Rankin量表评分为0～2分），血栓切除术组和对照组的发生率分别为39%和14%（经校正的率比，2.75；95% CI，1.65～
4.56）。

改良Rankin量表等级评分比较的经校正的合并比值比为2.64（95% CI，1.54～4.50），血栓切除术的结果较好（图2）。

血栓切除术组与对照组相比，中位EQ-5D-3L评分较高（0.78分 vs. 0.46分；平均差，0.24分；95% CI，0.10～0.39）。

表2.试验结局*
4. 亚组分析：在基线NIHSS评分为6～9的患者亚组和基底动脉远端闭塞患者亚组中，由于样本量有限，经校正的率比无法估计（NE）。

本试验的统计学功效不足，预先未规定针对确定性亚组分析进行多重比较校正。

图3. 90日时改良Rankin量表评分为0～3分的亚组分析（主要结局）
结论：在症状发生后6～24小时就诊的基底动脉闭塞性卒中患者中，血栓切除术与药物治疗相比，90日时具有良好功能状态的患者百分比较高，但与手术并发症和较多的脑出血相关。

第2篇文章：设计与统计学方法
一、研究设计
这是一项多中心随机对照研究，我们从PIRCOS原则展开细看：P：纳入18-80岁美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6的患者。

I: 患者被以1∶1的比例随机分组，分别接受血栓切除术+标准药物治疗（血栓切除术组），或者单独接受标准药物治疗（对照组）。

如果患者在可以实施溶栓治疗的时间窗口（4.5小时）内到达并符合安全治疗的指导原则，则患者可以在转诊医院或血管内治疗中心接受静脉溶栓治疗。

随机化利用中心化的基于网络的程序进行，利用最小化程序平衡两个治疗组，并根据年龄（≤70岁或＞70岁）、从症状发生至随机化的时间（6～12小时或＞12～24小时）和基线NIHSS评分（6～20或＞20）进行分层。

郑老师：本篇文章第一个统计关键点：随机化，随机化策略不同影响后续统计学方法。

包括随机分为几组、是什么随机化？本文是最小化+分层随机化，分层因素有三个。

I:接受血栓切除术+标准药物治疗。

C:单独接受标准药物治疗。

O:主要结局是90日时良好的功能状态，定义为改良Rankin量表（范围，0[无症状]～6[死亡]）评分为0～3分。

次要结局包括功能独立（改良Rankin量表评分≤2）；90日时两组之间改良Rankin量表评分的顺序（变化）分析；24小时根据CTA 或磁共振血管造影（MRA）评估的血运重建；Barthel指数（范围，0～100，评分较高表示失能较轻）；显著的神经功能改善，定义为24小时NIHSS评分降低至少8分或者评分为0～2分；90日时的NIHSS 评分；90日、6个月和12个月时使用欧洲生活质量小组5维3水平问卷（EQ-5D-3L）患者报告的问卷（范围，－0.149～1.00，评分较
高表示生活质量较好）测定的健康状况。

在血栓切除术组中，核心实验室使用术后常规血管造影判定血运重建是否成功，成功的血运重建定义为改良脑梗死溶栓治疗（Thrombolysis in Cerebral Infarction，TICI）量表（范围，0～3，分级较高表示再灌注增加）分级为2b或3（表明＞50%受累区域再灌注）。

主要安全性结局包括90日死亡率和24小时有症状的颅内出血，定义为随访影像学检查的实质出血类型为2，并且NIHSS的神经学恶化至少4分。

其他次要安全性结局包括手术并发症和其他严重不良事件。

郑老师：这是另外一个非常非常重要的设计要点，结局指标的类型，定量还是定性；主要结局是一个还是多个？由此可以大致猜出用的统计学方法。

该研究改良Rankin量表评分本身是等级指标，不过主要结局指标是二分类。

S:多中心、开放标签、随机、对照试验。

二、样本量计算
在最初设计中，主要结局效应大小（差异）为20个百分点，在212例患者完成90天随访后进行了一次期中分析，利用O'Brien-Fleming界值定义疗效的停止法则，据此我们计算得出的样本量为318。

根据之前的研究，我们得出结论，修订后的主要结局与最初的主要结局相比，假定的疗效大小（20个百分点的绝对差异）准确的可能性较大。

郑老师：这段样本量计算公式给出了相应的参数。

同时还提前说明了它是一个存在着期中分析的临床试验。

期中分析是要控制假阳性α值的，上面的文章明确指出采用O'Br ien-Fleming消耗函数法进行α。

三、统计方法
1. 所有分析主要基于意向性治疗原则，包括所有接受随机分组的患者。

分析还在符合方案人群（包括无严重方案偏差的患者）和实际治疗人群（根据接受的治疗纳入患者）中进行。

郑老师：一般统计学方法篇，首先明确的便是分析的数据集是什么？常见的有意向性治疗集、全分析集、符合方案集，一般疗效评价意向性治疗集和全分析集居多。

此外，安全性分析还有安全性分析集。

该文是意向性治疗分析集，包括所有随机化分组的对象。

此外，还用符合方案集、实际治疗集作为敏感性分析的手段。

2.根据治疗组对疗效结局的统计学比较针对年龄、基线NIHSS评分和距离卒中发生的时间进行了校正，并以经校正的率比和95% CI给出。

由于没有对次要结局置信区间宽度进行多重比较校正的计划，因此无法从这些结果得出结论。

郑老师：这段话写出了主要结局的统计学方法：回归分析方法。

而且写出来了多重比较有没有控制假阳性? 答案是没有，因此，次要结局的结果不作为下结论的依据。

4.在经校正的等级分析（其中改良Rankin量表评分5和6被合入一个类别）中，在根据Akaike信息准则确定比例优势假设模型优于多项式替代模型后，我们使用了合并比值比来评价疗效。

郑老师：文章特别对其中一个类型的次要结局做特别介绍。

文章翻译得有点拗口，但实际上说的是，对于改良Rankin量表等级结果，采用等级logictic回归进行分析，计算OR值。

5.如果90日改良Rankin量表评分缺失，但已知90日时患者生存，则使用最后一个已知数值填补。

改良Rankin量表评分6分被分配给生存状态未知的缺失患者。

如统计学分析计划中所述，本试验未计划对其他缺失数据进行填补。

郑老师：这一段介绍的是缺失数据填补。

6.计划的期中分析在2022年4月18日进行，纳入了完成90天
随访的前212例患者。

对于90日时主要结局（改良Rankin量表评分为0～3分）的组间差异，观察到P＜0.001，这表明预设的试验终止界值（P＜0.012）已经跨过。

因此，指导委员会同意了数据和安全监察委员会停止纳入的建议。

郑老师：期中分析！这篇文章和上一篇文章相比，有一个期中分析，当P<0.0012时，可以被认为有统计学意义，则可以提前终止试验。

然后，真的提前证实了疗效，项目提前收官！perfect！
差不多就是这个意思~
最后：闲来郑语
如果你看完了两篇文章，你有没有发现，他们的统计学方法体系？
除了第二篇，期中分析，其它结果相似。

首先，改良Rankin量表评分等级变量，以多种形式作为结局指标，以3分为界二分、以2分为界2分，直接作为等级结局进行分析。

于是，主要结局都是3分为界成为二分类结局，则用多因素回归分析计算RR值
次要结局若是二分类，也是logistc回归，等级结局，用等级logistic回归，计算OR值。

所有次要结局都没有控制假阳性，所以关于次要结局指标的结论不是验证性的
两篇同一个研究目的、同一个疾病、同个干预措施、同个指标、同个统计学方法，同个结论，比较阅读，也是非常有意思的！
OK，就这样子，感谢阅读。