巨噬细胞在心肌缺血再灌注损伤中的作用

㊃综述㊃
巨噬细胞在心肌缺血再灌注损伤中的作用
丁亚萌,袁博,杨华,耿琪琪,信栓力,常超
关键词:巨噬细胞;心肌缺血;再灌注损伤;白细胞介素4;白细胞介素10D O I :10.3969/j
.i s s n .1009-0126.2021.05.028基金项目:河北省卫生厅基金项目(20200427
)作者单位:056000邯郸,
河北工程大学临床医学院临床医学系(丁亚萌,袁博);邯郸市第一医院心内科(杨华,耿琪琪,信栓力,
常超)
通信作者:常超,E m a i l :c h a n g
c h a o 9999@s i n a .c o m 心肌梗死是当今世界范围内心血管事件死亡的主要原因,及时有效的恢复冠状动脉血流是治疗心肌梗死等缺血性心脏病的有效方法,但恢复血运过程中,会引起心肌的组织结构㊁能量代谢㊁电生理及心功能的损伤,这种现象称为心肌
缺血再灌注(I R )损伤[1]
㊂心肌I R 通常会导致4种类型心肌
功能障碍:心肌顿抑㊁无复流现象㊁再灌注心律失常和致死性再灌注损伤㊂其发病机制有线粒体功能障碍㊁钙超载㊁白细胞浸润以及炎症和能量耗竭等㊂I R 过程会导致心脏炎症级联反应,过度炎性反应对存活的心肌细胞造成进一步的损
伤,抑制这种炎性反应可以减轻心肌损伤[
2]
㊂有效的治疗方法不仅要减少炎性反应的损害,还要促进修复途径的激活,为满足这种需求,研究者把目光转向巨噬细胞㊂巨噬细胞是心脏炎症的中枢介质,不仅参与炎症启动和消退,还参与组
织修复,靶向巨噬细胞可能成为I R 损伤新的治疗手段[3]
㊂
本综述就组织巨噬细胞的来源㊁分型和功能,以及巨噬细胞对心肌I R 损伤的影响最新研究进展等方面进行阐述㊂
1 心肌组织巨噬细胞的来源和分型及功能
1.1 心肌组织巨噬细胞的来源 在心肌组织中存在着组织驻留巨噬细胞,这些巨噬细胞在胚胎时期就已建立,大部分源于胚胎卵黄囊,少量来自胎肝祖细胞㊂在稳态时,巨噬细胞主要以依赖巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的方式进行局部自我繁殖以维持其数量恒定㊂在心肌损伤后,血液中单核细胞迅速募集至受损的组织,而心肌组织驻留巨噬细胞会在24h 内全部消失㊂在心肌梗死
后4d 巨噬细胞的数量开始恢复,此时多数趋化因子受体2(C C R 2)阳性巨噬细胞来自单核细胞,C C R 2阴性巨噬细胞来自组织中的巨噬细胞增殖,随后单核细胞来源的巨噬细胞
完全替代胚胎时期建立的巨噬细胞[
4]
㊂利用分子成像技术观察到,在心肌损伤后C C R 2阳性单核细胞募集到心脏,
且转化为C C R 2阳性巨噬细胞而发挥作用[5]
㊂综上,
稳态时巨噬细胞增殖依赖于自身繁殖,心肌损伤时巨噬细胞主要来源于血液单核细胞的补充㊂此外,研究表明,在稳态时,房室结
内存在大量的巨噬细胞,且巨噬细胞影响心肌传导[
6]
㊂此现象是否与再灌注心律失常有关,尚不明确㊂
1.2 心肌巨噬细胞的分型及功能 在稳态时,根据C C R 2的表达,成年哺乳动物心脏中的巨噬细胞可简单分为2个亚型:C C R 2阴性,C D 11低表达巨噬细胞;C C R 2阳性,L y
6c 阳性巨噬细胞㊂C C R 2阴性巨噬细胞又可分为3类:(1)C C R 2
阴性㊁主要组织相容性复合体Ⅱ(MH CⅡ)
高表达巨噬细胞;(2)C C R 2阴性㊁MH CⅡ低表达巨噬细胞;(3)C C R 2阴性㊁
L y
6c 阳性巨噬细胞㊂不同的表型具有不同的功能,C C R 2阴性巨噬细胞有强大的促血管生成活性,具有协调组织修复的潜力,而C C R 2阳性巨噬细胞代表了炎性种群,M C HⅡ高表达的巨噬细胞抗原提呈作用较强,而M C HⅡ低表达的巨噬
细胞吞噬能力较强[
4]
㊂基于巨噬细胞对心肌组织的不同作用,可简单分为2种不同的功能表型:经典激活的巨噬细胞
(M 1)㊁交替激活的巨噬细胞(M 2)㊂M 2巨噬细胞可进一步细分为3个亚型:(1)M 2a :由白细胞介素(I L )-4或I L -13诱导;(2)M 2b :由免疫复合物与T o l l 样受体(T L R )共同诱导;(3)M 2c :由I L -10诱导㊂M 1巨噬细胞具有强大的抗微生物
感染特性,M 2除了抗感染以外,
还具有较强的内皮清除能力㊁促进营养因子合成㊁减少炎性因子分泌的作用[
7]
㊂不同亚型的巨噬细胞在心肌组织中的作用不同,巨噬细
胞可以加剧心肌I R 损伤,也能改善心肌I R 损伤,不同亚型巨噬细胞如何发挥作用,其具体作用机制尚未明确阐述,故关于巨噬细胞的研究不再仅仅局限于分型,而是深入其内部机制,揭示巨噬细胞如何影响心肌I R 损伤过程㊂
2 巨噬细胞加剧心肌I R 损伤的机制
2.1 加剧心肌损伤后细胞活性氧产生 活性氧过度积累参与了心肌I R 的发病过程,I R 损伤中活性氧主要来源于巨噬细胞,还原型辅酶Ⅱ氧化酶(N O X )
家族蛋白在活性氧的产生中起着关键作用㊂Y u 等[8]
证明,在心肌I R 损伤时巨核细
胞性白血病因子1(MK L 1)
通过与组蛋白乙酰基转移酶MY S T 家族成员之一的MY S T 1(m a l e s a b s e n t o n t h e f i r s t
,MO F
)相互作用,导致巨噬细胞中N O X 基因的反式激活,即巨噬细胞中可能存在MK L 1-MO F -N O X 轴,促进了心肌I R 损伤㊂敲除巨噬细胞MO F 可阻断低氧/复氧诱导的N O X 反式激活和活性氧积聚,减轻心肌氧化应激反应,起到保护心肌㊁改善心功能的作用㊂后续可据MK L 1-MO F -N O X 轴进行研究,以期阻断其中任何一个或多个环节,减少活性氧的产生,发挥心肌保护作用㊂
2.2 促进局部炎性反应 以往研究证实,嗜中性粒细胞在心肌I R 中起重要作用,在心肌缺血后中性粒细胞迅速募集到缺血区域,释放各种炎症和趋化性介质,从而引起细胞损
㊃
055㊃中华老年心脑血管病杂志2021年5月第23卷第5期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s ,M a y 2
021,V o l 23,N o .5
伤[9-10]㊂L i等[11]报道,心肌缺血后濒死的心肌细胞释放核㊁线粒体D N A和组蛋白分子,这些分子通过T L R9/髓样分化因子88(M y D88)信号轴激活组织驻留C C R2阳性单核细胞衍生的巨噬细胞,产生嗜中性粒细胞趋化因子配体(C X C L)2和C X C L5,促进嗜中性粒细胞向坏死区募集,造成局部炎性反应,加剧心肌I R损伤㊂心肌梗死后减少单核细胞的流入,可减轻C C R2阳性巨噬细胞所致的炎性反应,但同时阻断C C R2阴性巨噬细胞的心肌修复作用[12]㊂最近F a n等[13]证实,巨噬细胞中C型凝集素样受体D e c t i n-1的表达,可诱导巨噬细胞向M1转化㊁促进中性粒细胞浸润导致心肌I R损伤,而抑制D e c t i n-1的激活,可减少I R引起的心肌损伤㊂提示巨噬细胞中D e c t i n-1表达增加可加重局部炎性反应㊂然而关于D e c t i n-1在巨噬细胞中具体作用机制,并不清楚㊂未来可在此研究的基础上,探究抑制D e c t i n-1是否能降低MK L1和组织驻留的C C R2阳性巨噬细胞的表达,并通过抑制巨噬细胞还原型辅酶Ⅱ氧化酶的转录,来减少活性氧的积累;D e c t i n-1是否可以通过抑制巨噬细胞影响心肌传导[14]㊂3巨噬细胞减轻心肌I R的机制
3.1减轻局部炎性反应就能量来源而言,M1巨噬细胞主要从糖的有氧酵解中获取能量,M2巨噬细胞主要由脂肪酸氧化提供动力[15]㊂在心肌I R后利用其能量代谢不同的特点,使用丹酚酸B可以抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白复合体1依赖的糖酵解途径,将巨噬细胞由M1转变为M2,减轻心肌I R后炎性反应,并改善心功能[16]㊂C h a n g等[17]报道,脂肪因子C h e m e r i n15可通过G蛋白偶联受体C h e m R23诱导M2巨噬细胞极化,抑制炎性反应,对小鼠心肌I R损伤具有保护作用㊂M a o等[18]研究表明,心肌缺血后给予N e t r i n-1蛋白可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ通路,促进巨噬细胞向M2型转换,减轻炎性反应㊂另外有研究发现,脂肪因子脂质运载蛋白2促进小鼠心肌I R损伤模型中M1巨噬细胞极化,而给予抗脂质运载蛋白2抗体处理可抑制M1,而增加M2标志物的表达,减少中性粒细胞和巨噬细胞的募集,减轻炎性反应和心肌I R损伤[19]㊂综上,无论是哪种机制都可以通过促进巨噬细胞向抗炎M2型转换,减轻心肌炎性反应,改善心肌I R㊂
心肌梗死后,给予间充质干细胞(M S C)治疗,可减少炎性因子产生,触发巨噬细胞向M2转化发挥心脏修复功能[20-21]㊂心肌源性外泌体可通过微小R N A(m i R)-182抑制T L R4的活性,使巨噬细胞由M1向M2表型转换,增强巨噬细胞的修复活性,限制心肌梗死范围[22]㊂证实m i R-182通过靶向T L R4㊁N F-κβ㊁磷脂酰肌醇-3-激酶㊁蛋白激酶B信号通路参与心肌源性外泌体介导的巨噬细胞极化㊂m i R-182是巨噬细胞极化的一个潜在的介质,T L R4是其的下游靶点,抑制T L R4及其下游的M y D88/N F-κβ信号通路已被证明可以通过负极化M1巨噬细胞而减轻炎症[23]㊂L i a o等[24]对于M S C研究发现,心肌梗死后,给予心肌巢蛋白阳性间充质基质细胞(N e s t i n+c M S C)治疗,可显著减少巨噬细胞浸润,诱导巨噬细胞向M2表型转变㊂具体机制为,N e s t i n+ c M S C中高分泌的成骨细胞特异性因子2促进M2极化,促进心脏组织创伤愈合㊂成骨细胞特异性因子是一种分子质量为90000的细胞外基质蛋白,最初称为O S F-2,是成束蛋白家族的成员,是一种二硫键连接的细胞黏附蛋白[25]㊂此外研究发现,心肌球来源的细胞(C D C)诱导了一种独特的保护性巨噬细胞表型,该表型可以减弱氧化应激诱导的心肌细胞凋亡㊂进一步研究发现,C D C分泌的外泌体富含多种m i R(包括m i R-146a㊁m i R-181b和m i R-126),m i R-181b是C D C诱导巨噬细胞极化重要的介质㊂输注C D C可以使m i R-181b转移到巨噬细胞中,降低蛋白激酶Cδ的转录水平,使巨噬细胞向心脏保护表型转变,减轻心肌细胞死亡和促炎细胞因子的表达,发挥心脏保护作用[26-27]㊂巨噬细胞表型并非我们传统认为的M2型,而是存在于M1㊁M2之外的另一种亚型㊂其具体分型尚不完全清楚,待进一步研究㊂3.2抑制心肌细胞凋亡和心肌重构急性心肌梗死后, M2b巨噬细胞通过减少心肌细胞坏死和凋亡而显著减轻心肌I R损伤,其机制为锌指蛋白A20在心肌细胞中过度表达抑制N F-κβ的活性,来抑制炎性反应和细胞凋亡㊂而A20在心肌组织中表达与M2b巨噬细胞移植到再灌注心脏有关㊂因此,在心肌缺血时,通过移植或其他方式激活M2b巨噬细胞,可能是减轻心肌I R损伤的一种新方法[28]㊂有研究表明,M2b是抗纤维化巨噬细胞,心肌I R损伤后,移植M2b 巨噬细胞显示出M2b巨噬细胞对丝裂原活化蛋白激酶信号通路有明显的抑制作用,可减轻心室重构[29]㊂表明巨噬细胞不仅可以改善急性心肌缺血后细胞的凋亡,还有可能在急性心肌梗死后改善心肌重构方面发挥重要作用㊂
4结语
巨噬细胞在心肌组织中占据重要位置,在过去几年中,我们对巨噬细胞个体发育㊁极化和细胞生理学的理解更加深入㊂多项研究表明,靶向巨噬细胞在防止心肌I R损伤㊁心肌梗死后左心室重构方面具有很好的潜力㊂随着对巨噬细胞功能新的认识,未来的研究可以针对其特定的功能,建立巨噬细胞极化和信号模式,洞察巨噬细胞如何协调心脏修复,以帮助我们确定新的干预靶点,为临床治疗提供新的策略㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020-12-28)
(本文编辑:银燕)
㊃255㊃中华老年心脑血管病杂志2021年5月第23卷第5期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s,M a y2021,V o l23,N o.5。