胰岛素治疗的临床应用 PPT课件
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Ser IIe
A21 Asn Cys
Tyr Asn Glu Leu Gin
Tyr Leu Cys Ser
B1 Phe Val Asn Gin His Leu
Glu Gly B20
Cys Val
Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu
His Ser Gly Cys
胰岛素类似物的特性
• 比常规胰岛素吸收更为迅速，代谢快，作用
进餐
进餐
进餐
2型糖尿病患者 （未治疗）
正常人
20
血
浆
15
葡 萄
糖
10
5
(mmol/L) (mg/dl)
0
6
10
14
18
22
时间（h）
2
Polonsky KS ,et al, N Engl J Med. 1988 May 12;318(19):1231-9
0
6
• 方便，依从性好 • 白天口服药→三餐后血糖 • 睡前剂量→晨空腹, 夜间血糖
静脉点滴
R不足
• 餐前半小时注射,不方便 • 餐后血糖控制不满意 • 下一餐前出现低血糖
胰岛素的解离时间
胰岛素类似物 Lispro
常规人胰岛素
皮下组织
峰值时间=40–50 分
峰值时间=80–120 分
毛细血管壁
速效胰岛素类似物
• 作为药物的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和
代谢慢
• 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(脯氨
•GHbA1c小于6.5%
Thank you for your attention!
• 早餐后2小时血糖满意时，11AM左右低血糖 原因：N 作用4小时接近高峰+R延迟作用 解决：10AM左右加餐；避免延迟进餐
• 午餐后血糖难以控制
原因：ＮＰＨ在午餐前后吸收曲线仅有轻 度高峰
不能与进餐后血糖达峰同步
每日2次注射治疗的注意点
• 晚餐前N量大——前半夜低血糖
晚餐前N量小——空腹高血糖
• 平稳吸收，无峰值 • 一天注射一次，24小时有效
20
30
= 观察期终点
重复性好
NPH:
混悬液 “个体间”和“个体 内”变异很大;需要再次 混匀和一定的注射技巧; 血糖变化大
每天血糖变化的80% 与此有关
来得时:
澄明溶液 “个体间”和“个体 内”变异很小；无需再 次混匀 血糖控制稳定；重复 性好
– 锌悬浊液：PZI（动物） – 长效人胰岛素类似物：来得时，Detemir
0 0.25 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Lispro
Regular
NPH
Ultralente
短效-R
无色澄清溶液 中性,可溶性 可用于：皮下注射
解决: 加用口服药 10PM加餐 测夜间血糖
替代治疗的方法----每日4次
注射
• 方法：早餐前 R 午餐前 R 晚餐前 R 睡前
NPH
• 为目前临床上常使用的方案，符合大部分替
代治疗
适用——大多数 1型糖尿病 需要胰岛素强化治疗的 2型糖尿病患
者
胰岛素治疗方案
上午 下午
夜间
R
R
早餐
午餐
R NPH
30 Arg Arg
来得时®的作用机制
来得时®注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时
持续释放的机制1
来得时® （酸性溶液）pH4
微细沉淀
注射部位pH7.4
来得时 缓慢释放
六聚体 二聚体 单体
毛细血管
血液中胰岛素
来得时®澄清溶液（pH 4.0）
在皮下组织（pH 7.4）形成来得时
微细沉淀
胰岛素治疗的临床应用
健康人全天胰岛素生理分泌
模• 式进餐时，胰岛素分泌量增加
• 两餐之间，胰岛素分泌水平较低 • 体育运动及前半夜，胰岛素分泌水平最低
什么样的病人应使用胰岛素
• 1型糖尿病患者 • 一部分2型糖尿病患者
胰岛素长期使用
• 慢性并发症
– 糖尿病肾病 – 糖尿病视网膜病变发展至增殖期 – 糖尿病性神经低血糖反应
胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管对钠、 水的重
自行恢复
吸收。不必治疗，4～6周
眼屈光不正：晶状体和玻璃体内渗透压变 化
太大
注意不要使血糖升降幅度
低血糖症状
自主神经兴奋症状
神经精神症状
手抖/ 震颤 心悸 紧张/ 焦虑 出汗 饥饿感
神志不清 贫乏/ 嗜睡 无力 语言障碍 共济失调
Cryer PE. Diabetes Care 1994;17(7):734-755.
微细沉淀中游离的来得时六聚体 缓慢释放
缓慢作用
.McKeage K, Goa KL. Drugs. 2001;61(11):1599-624
作用24小时、平稳无峰
葡萄糖钳夹试验(24h)
葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
6
来得时 (n=20)
5
4
3
2
1
0 0
10
皮下注射后的时间（小时）
Lepore M, et al. Diabetes, 2000,49:2142-2148
酸)
• 采用基因技术将其替换成其他氨基酸
如 Lispro: B28脯氨酸赖氨酸 B29赖氨酸 脯氨酸 赖脯胰岛素 （优泌乐）
Lispro－Lys/Pro替换
B30
Lys Thr
Gly A1
IIe Val Glu
Gin Cys Cys Thr
Pro Tyr Phe Phe Gly Arg
Thr
B28
替代治疗的方法----
每日2次注射
• 每天两次注射优泌林70/30
• 早餐前：用总量的2/3 • 晚餐前：用总量的1/3
胰岛素治疗方案
上午
下午
夜间
R NPH
早餐
午餐
R NPH
晚餐 睡前（12：00）
• 方便，每日两次
• 早餐前剂量→早餐后，午餐前后
• 晚餐前剂量→晚餐后, 晨空腹, 夜
间血糖
每日2次注射治疗的注意点
澄明溶液
混合型
70/30(30R): 30%R,70%N
18小时
50R
• 50%R • 50%N
胰岛素补充治疗----
口服降糖药为基础，联合胰岛素治疗
白天口服降糖药+睡前中长效胰岛素 ：改善空腹血糖
空腹血糖正常化 –全天血糖控制的基础
400 血 浆 葡 300 萄 糖
200
100
空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”
• 严重肝、肾功能不全，胰腺疾病 • 口服降糖药继发失效 • 显著消瘦的病人
胰岛素短期使用
• 短期使用：
– 初发糖尿病（GHbA1c大于9%） – 手术前后，感染，急性心，脑血管疾病 – 糖尿病在诱发因素下加重 – 糖尿病急性并发症 – 妊娠糖尿病
• 短期使用胰岛素可改善胰岛功能
126例初发2型糖尿病患者采用短期CSII强化治疗血糖2周后， 接近一半的患者出现一年以上的病情缓解期（不用降糖药物， 近通过饮食和运动既能控制血糖
夜间低血糖非常重要，因为：
• 多为无症状性的 • 难以被患者识别 • 可导致更多严重低血糖的发作 • 降低次日的能量水平
血糖控制目标
血浆葡萄糖（mmol/L） 空腹 餐后 2 小时
良好
4.4-6.1 4.4-8.0
一般
6.1-7.0 8.0-10.0
不良
〉7.0 〉10.0
老年人为避免发生低血糖，控制目标可放宽至空腹 血糖<7.8 mmol/L，餐后 2 小时血糖应<11.1 mmol/L
来得时®有效降低空腹血糖， 更少低血糖发生，优于NPH
空腹血糖变化
FBG变化
(mg/dl) 0
来得时®组1
N=1142
NPH组1
N=1162
-10
-20
-30
低血糖发
生30率(%)
20
低血糖发生率
P<0.0001
23.1
16.3
-29%
10
-40
＋16％ -38
-44
-50
P＝0.0233
0
来得时®组1
• 临床用于睡前注射，控制基础血糖，而不易
引起低血糖。
来得时®（甘精胰岛素）的结构
A链
1
B链
1
真正的24小时基础胰岛素类似物
Gly
5
10
15
取代
20 Asn
5
1100
115
19
25
延伸
• A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 • B链的C端加了两个精氨酸 • 因此称为“甘精胰岛素”
1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.
晚餐 睡前（12：00）
存在问题
• 三餐前半小时，不方便 • 下一餐前低血糖 • 夜间低血糖，空腹血糖控制不满意
速效胰岛素类似物的优点
• 更好的降低餐后1小时和2小时的血糖 • 较少发生低血糖 • 更灵活的生活方式 • 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖
的控制 更有效
存在问题
• 三餐前半小时，不方便 √ • 下一餐前低血糖 √ • 夜间低血糖，空腹血糖控制不满意？
胰岛素的种类
动物胰岛素
人胰岛素
合成人胰岛素
• 和人体自身分泌的胰岛素完全相同 • 纯度最高，局部过敏反应最少 • 血糖控制稳定
胰岛素按作用时间分类
• 超短效：Lispro（优泌乐） • 短效胰岛素R-Insulin 优泌林R • 中效胰岛素NPH 优泌林N
预混胰岛素：优泌林70/30, 诺和灵30R,诺和灵50R 长效胰岛素
时间短
• 可以安全有效地应用于胰岛素泵
中效-N
中性鱼精蛋白人胰岛素 只用于皮下注射 白色混悬液
6-8小时 18小时
N不足
• 有高峰, 出现夜间低血糖 • 作用时间不能覆盖24小时
长效胰岛素类似物
• 甘精胰岛素在A链21位和B链C末端修饰，pH
4.0时稳定，在皮下中性环境形成微沉淀，缓 慢释放。 （Aventis LANTUS)
N=1142
NPH组1
N=1162
1。Hershon KS, Blevins TC, Blevins TC ,et al. Endocr Pract. 2004;10(1):10-17
胰岛素治疗方案
上午 下午
夜间
LP
LP
早餐
午餐
LP 优泌乐 来得时
晚餐 睡前（12：00）
早餐
胰岛素治疗的不良反应
A21 Asn Cys
Tyr Asn Glu Leu Gin
Tyr Leu Cys Ser
B1 Phe Val Asn Gin His Leu
Glu Gly B20
Cys Val
Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu
His Ser Gly Cys
胰岛素类似物的特性
• 比常规胰岛素吸收更为迅速，代谢快，作用
进餐
进餐
进餐
2型糖尿病患者 （未治疗）
正常人
20
血
浆
15
葡 萄
糖
10
5
(mmol/L) (mg/dl)
0
6
10
14
18
22
时间（h）
2
Polonsky KS ,et al, N Engl J Med. 1988 May 12;318(19):1231-9
0
6
• 方便，依从性好 • 白天口服药→三餐后血糖 • 睡前剂量→晨空腹, 夜间血糖
静脉点滴
R不足
• 餐前半小时注射,不方便 • 餐后血糖控制不满意 • 下一餐前出现低血糖
胰岛素的解离时间
胰岛素类似物 Lispro
常规人胰岛素
皮下组织
峰值时间=40–50 分
峰值时间=80–120 分
毛细血管壁
速效胰岛素类似物
• 作为药物的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和
代谢慢
• 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(脯氨
•GHbA1c小于6.5%
Thank you for your attention!
• 早餐后2小时血糖满意时，11AM左右低血糖 原因：N 作用4小时接近高峰+R延迟作用 解决：10AM左右加餐；避免延迟进餐
• 午餐后血糖难以控制
原因：ＮＰＨ在午餐前后吸收曲线仅有轻 度高峰
不能与进餐后血糖达峰同步
每日2次注射治疗的注意点
• 晚餐前N量大——前半夜低血糖
晚餐前N量小——空腹高血糖
• 平稳吸收，无峰值 • 一天注射一次，24小时有效
20
30
= 观察期终点
重复性好
NPH:
混悬液 “个体间”和“个体 内”变异很大;需要再次 混匀和一定的注射技巧; 血糖变化大
每天血糖变化的80% 与此有关
来得时:
澄明溶液 “个体间”和“个体 内”变异很小；无需再 次混匀 血糖控制稳定；重复 性好
– 锌悬浊液：PZI（动物） – 长效人胰岛素类似物：来得时，Detemir
0 0.25 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Lispro
Regular
NPH
Ultralente
短效-R
无色澄清溶液 中性,可溶性 可用于：皮下注射
解决: 加用口服药 10PM加餐 测夜间血糖
替代治疗的方法----每日4次
注射
• 方法：早餐前 R 午餐前 R 晚餐前 R 睡前
NPH
• 为目前临床上常使用的方案，符合大部分替
代治疗
适用——大多数 1型糖尿病 需要胰岛素强化治疗的 2型糖尿病患
者
胰岛素治疗方案
上午 下午
夜间
R
R
早餐
午餐
R NPH
30 Arg Arg
来得时®的作用机制
来得时®注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时
持续释放的机制1
来得时® （酸性溶液）pH4
微细沉淀
注射部位pH7.4
来得时 缓慢释放
六聚体 二聚体 单体
毛细血管
血液中胰岛素
来得时®澄清溶液（pH 4.0）
在皮下组织（pH 7.4）形成来得时
微细沉淀
胰岛素治疗的临床应用
健康人全天胰岛素生理分泌
模• 式进餐时，胰岛素分泌量增加
• 两餐之间，胰岛素分泌水平较低 • 体育运动及前半夜，胰岛素分泌水平最低
什么样的病人应使用胰岛素
• 1型糖尿病患者 • 一部分2型糖尿病患者
胰岛素长期使用
• 慢性并发症
– 糖尿病肾病 – 糖尿病视网膜病变发展至增殖期 – 糖尿病性神经低血糖反应
胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管对钠、 水的重
自行恢复
吸收。不必治疗，4～6周
眼屈光不正：晶状体和玻璃体内渗透压变 化
太大
注意不要使血糖升降幅度
低血糖症状
自主神经兴奋症状
神经精神症状
手抖/ 震颤 心悸 紧张/ 焦虑 出汗 饥饿感
神志不清 贫乏/ 嗜睡 无力 语言障碍 共济失调
Cryer PE. Diabetes Care 1994;17(7):734-755.
微细沉淀中游离的来得时六聚体 缓慢释放
缓慢作用
.McKeage K, Goa KL. Drugs. 2001;61(11):1599-624
作用24小时、平稳无峰
葡萄糖钳夹试验(24h)
葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
6
来得时 (n=20)
5
4
3
2
1
0 0
10
皮下注射后的时间（小时）
Lepore M, et al. Diabetes, 2000,49:2142-2148
酸)
• 采用基因技术将其替换成其他氨基酸
如 Lispro: B28脯氨酸赖氨酸 B29赖氨酸 脯氨酸 赖脯胰岛素 （优泌乐）
Lispro－Lys/Pro替换
B30
Lys Thr
Gly A1
IIe Val Glu
Gin Cys Cys Thr
Pro Tyr Phe Phe Gly Arg
Thr
B28
替代治疗的方法----
每日2次注射
• 每天两次注射优泌林70/30
• 早餐前：用总量的2/3 • 晚餐前：用总量的1/3
胰岛素治疗方案
上午
下午
夜间
R NPH
早餐
午餐
R NPH
晚餐 睡前（12：00）
• 方便，每日两次
• 早餐前剂量→早餐后，午餐前后
• 晚餐前剂量→晚餐后, 晨空腹, 夜
间血糖
每日2次注射治疗的注意点
澄明溶液
混合型
70/30(30R): 30%R,70%N
18小时
50R
• 50%R • 50%N
胰岛素补充治疗----
口服降糖药为基础，联合胰岛素治疗
白天口服降糖药+睡前中长效胰岛素 ：改善空腹血糖
空腹血糖正常化 –全天血糖控制的基础
400 血 浆 葡 300 萄 糖
200
100
空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”
• 严重肝、肾功能不全，胰腺疾病 • 口服降糖药继发失效 • 显著消瘦的病人
胰岛素短期使用
• 短期使用：
– 初发糖尿病（GHbA1c大于9%） – 手术前后，感染，急性心，脑血管疾病 – 糖尿病在诱发因素下加重 – 糖尿病急性并发症 – 妊娠糖尿病
• 短期使用胰岛素可改善胰岛功能
126例初发2型糖尿病患者采用短期CSII强化治疗血糖2周后， 接近一半的患者出现一年以上的病情缓解期（不用降糖药物， 近通过饮食和运动既能控制血糖
夜间低血糖非常重要，因为：
• 多为无症状性的 • 难以被患者识别 • 可导致更多严重低血糖的发作 • 降低次日的能量水平
血糖控制目标
血浆葡萄糖（mmol/L） 空腹 餐后 2 小时
良好
4.4-6.1 4.4-8.0
一般
6.1-7.0 8.0-10.0
不良
〉7.0 〉10.0
老年人为避免发生低血糖，控制目标可放宽至空腹 血糖<7.8 mmol/L，餐后 2 小时血糖应<11.1 mmol/L
来得时®有效降低空腹血糖， 更少低血糖发生，优于NPH
空腹血糖变化
FBG变化
(mg/dl) 0
来得时®组1
N=1142
NPH组1
N=1162
-10
-20
-30
低血糖发
生30率(%)
20
低血糖发生率
P<0.0001
23.1
16.3
-29%
10
-40
＋16％ -38
-44
-50
P＝0.0233
0
来得时®组1
• 临床用于睡前注射，控制基础血糖，而不易
引起低血糖。
来得时®（甘精胰岛素）的结构
A链
1
B链
1
真正的24小时基础胰岛素类似物
Gly
5
10
15
取代
20 Asn
5
1100
115
19
25
延伸
• A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代 • B链的C端加了两个精氨酸 • 因此称为“甘精胰岛素”
1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.
晚餐 睡前（12：00）
存在问题
• 三餐前半小时，不方便 • 下一餐前低血糖 • 夜间低血糖，空腹血糖控制不满意
速效胰岛素类似物的优点
• 更好的降低餐后1小时和2小时的血糖 • 较少发生低血糖 • 更灵活的生活方式 • 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖
的控制 更有效
存在问题
• 三餐前半小时，不方便 √ • 下一餐前低血糖 √ • 夜间低血糖，空腹血糖控制不满意？
胰岛素的种类
动物胰岛素
人胰岛素
合成人胰岛素
• 和人体自身分泌的胰岛素完全相同 • 纯度最高，局部过敏反应最少 • 血糖控制稳定
胰岛素按作用时间分类
• 超短效：Lispro（优泌乐） • 短效胰岛素R-Insulin 优泌林R • 中效胰岛素NPH 优泌林N
预混胰岛素：优泌林70/30, 诺和灵30R,诺和灵50R 长效胰岛素
时间短
• 可以安全有效地应用于胰岛素泵
中效-N
中性鱼精蛋白人胰岛素 只用于皮下注射 白色混悬液
6-8小时 18小时
N不足
• 有高峰, 出现夜间低血糖 • 作用时间不能覆盖24小时
长效胰岛素类似物
• 甘精胰岛素在A链21位和B链C末端修饰，pH
4.0时稳定，在皮下中性环境形成微沉淀，缓 慢释放。 （Aventis LANTUS)
N=1142
NPH组1
N=1162
1。Hershon KS, Blevins TC, Blevins TC ,et al. Endocr Pract. 2004;10(1):10-17
胰岛素治疗方案
上午 下午
夜间
LP
LP
早餐
午餐
LP 优泌乐 来得时
晚餐 睡前（12：00）
早餐
胰岛素治疗的不良反应