BAIAP2mRNA_在注意缺陷多动障碍患儿中的表达及临床意义

BAIAP2mRNA 在注意缺陷多动障碍患儿中的
表达及临床意义
章素芬,胡幼芳
摘要 目的:分析脑特异性血管发生抑制剂1相关蛋白2(BAIAP2)mRNA 在注意缺陷多动障碍(ADHD )患儿中的表达及临床意义,并基于动物模型探讨BAIAP2mRNA 调控自发性高血压大鼠(SHR )模型行为的潜在作用机制㊂方法:纳入60例ADHD 患儿和40名健康志愿者,检测所有研究对象血液BAIAP2mRNA 表达水平㊂采用韦氏幼儿智力量表第4版(WISC -Ⅳ)评估研究对象认知水平,使用受试者工作特征(ROC )曲线评估BAIAP2mRNA 预测ADHD 的临床价值㊂基于SHR 模型,分析前额叶中BAIAP2mRNA 表达水平和突触结构变化,并分析BAIAP2mRNA 表达水平和突触结构的相关性㊂结果:ADHD 患儿血液BAIAP2mRNA 表达低于健康志愿者,并与WISC -Ⅳ量表中的各个子指标得分均呈正相关,且BAIAP2mRNA 的ROC 曲线下面积(AUC )为0.8794,灵敏度为77.1%,特异度为80.0%㊂动物实验结果显示:SHR 组大鼠前额叶中BAIAP2mRNA 表达水平降低;盐酸哌甲酯治疗后,BAIAP2mRNA 升高㊂透射电镜结果显示:SHR 模型突触后致密物减少,突触间隙增宽,突触曲面率增高,且BAIAP2mRNA 表达与突触结构相关指标存在相关性㊂结论:临床队列发现ADHD 患儿血液BAIAP2mRNA 降低,具有诊断ADHD 的临床价值;BAIAP2mRNA 介导的突触结构可塑性是参与SHR 行为学症状改变的重要机制㊂
关键词 注意缺陷多动障碍;脑特异性血管发生抑制剂1相关蛋白2;突触结构;自发性高血压大鼠模型
d o i :10.12102/j
.i s s n .1672-1349.2023.04.029 注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder ,ADHD )是以注意缺陷㊁多动及冲动为主的神经发育障碍性疾病,儿童期较常见㊂流行病学资料显示,全球ADHD 发病率为7.2%,我国ADHD 患病率为
5.6%[1-2],这不仅导致儿童注意缺陷㊁认知障碍,影响
儿童早期智力发展,同时约60%的病人ADHD 症状持续至成年期,且ADHD 亦是青春期和成年期社交障碍
和犯罪的重要危险因素[
3]
㊂脑特异性血管发生抑制剂1相关蛋白2(brain -specific angiogenesis inhibitor
1-associated protein 2,BAIAP2)基因位于人类染色体17q25.3,在大脑皮层中高度富集,参与神经元的再生
和成熟[4]
㊂相关研究表明,大脑半球不对称表达的
BAIAP2与ADHD 存在联系,且BAIAP2基因多态性与儿童ADHD 发病相关,提示BAIAP 2可能参与ADHD
基金项目 国家自然科学基金项目(No.82101618);国家卫生健康委医药卫生科技发展项目(No.WA2020HK11);中国疾病预防控制中心妇幼保健中心项目(No.2021FY004);江苏省卫生健康委项目(No.FXK201705);江苏省妇幼健康科研面上重点项目(No.F201804)作者单位 南京医科大学第一附属医院,江苏省人民医院(南京210000)
通讯作者 胡幼芳,E -
mail :131****************引用信息 章素芬,胡幼芳.BAIAP2mRNA 在注意缺陷多动障碍患儿中的表达及临床意义[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(4):728-
734.
的发病过程[
5-6]㊂BAIAP2在ADHD 患儿中的表达及临床意义尚未明确㊂BAIAP2通过调控树突棘形态和
密度参与突触可塑性改变[7]
,然而BAIAP2能否通过
调控突触可塑性参与ADHD 的发生尚未明确㊂本研究旨在分析BAIAP2mRNA 在临床ADHD 患儿中的表达及临床意义,通过构建动物模型探讨BAIAP2mRNA 调控ADHD 症状的潜在作用机制,以期为阐明ADHD 的发病机制及临床诊疗提供依据㊂1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年7月 2021年7月在江
苏省人民医院妇幼保健分院确诊的60例ADHD 儿童作为ADHD 组,其中男36例,女24例,年龄5~13
(8.57ʃ2.20)岁㊂同时纳入同期我院健康体检的健康儿童40名为对照组,其中男24名,女16名,年龄5~13(8.48ʃ1.93)岁㊂ADHD 纳入标准:所有患儿均符合‘中国注意缺陷多动障碍防治指南“第二版[8]
中ADHD
诊断标准;首次就诊且近6个月内未服用任何抗精神药物;经头颅MRI 或CT 检查证实不存在任何脑组织
缺损或缺血;韦氏幼儿智力量表第4版(WISC -Ⅳ)
[9]测试智商>70分;视力及听力正常;所有患儿家属知情同意并签署知情同意书㊂排除标准:既往存在或合并精神疾病史㊁精神疾病药物治疗史;合并慢性感染性㊁代谢性或免疫性疾病;存在家族精神遗传病;无法配合治疗和随访㊂本研究经江苏省人民医院伦理委员
会审查并批准通过㊂
1.2临床研究方法
1.2.1一般资料收集记录研究对象年龄㊁性别㊁身高㊁体重㊁体质指数㊁分娩方式及多胞胎情况等㊂1.2.2WISC-Ⅳ测试采用WISC-Ⅳ评估研究对象的认知水平,分别统计言语理解指数(verbal comprehension index,VCI)㊁知觉推理指数(perceptual reasoning index,PRI)㊁工作记忆指数(working memory index,WMI)和加工速度指数(processing speed index,PSI)4项指标的得分,最终计算获得总智商(full scale IQ,FSIQ)分值㊂
1.2.3血液采集及RNA提取未采接受任何治疗前,由专业医师抽取研究对象静脉血液1mL并加入3mL 红细胞裂解液室温裂解10min,3000r/min离心5min 后收集底部白细胞沉淀,之后加入1mL TRIzol室温裂解5min,12000r/min离心10min后,去上清并加入200μL氯仿,震荡后将上层水相转移至新的Ep管中,加入等体积的异丙醇室温放置20min,之后离心获得RNA沉淀,使用75%的乙醇清洗后加入30μL RNase-free水,检测RNA浓度和纯度㊂
1.2.4实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)将血液中获得的RNA按照试剂盒说明书将合格RNA 反转录为cDNA㊂反应体系为20μL㊂反应条件:50ħ反应2min;95ħ反应2min;95ħ反应15s;60ħ反应32s㊂每个样品重复3次㊂BAIAP2mRNA的相对表达量计算公式:әCt=(均值ʃ靶基因Ct-内参比Ct标准差);әәCt=(被试样本目标基因әCt-参考样本目标基因әCt)均值ʃ标准差;相对表达= (2-әәCt)均值ʃ标准差㊂引物序列:BAIAP2正向引物5'-AGGAGGTGTTTCTGCTCTGG-3',反向引物5'-AATAGCAGTCTGGGGTCTGG-3';U6正向引物5'-GCTTCGGCAGCACATATACTAAAAT-3',反向引物5'-CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT-3'㊂
1.3动物实验方法
1.3.1实验动物及处理有研究表明,4~10周龄的自发性高血压大鼠(spontaneous hypertension rat, SHR)表现出与ADHD症状相似的行为学和中枢系统变化,是目前模拟ADHD实验的理想动物模型,广泛应用于ADHD的症状学㊁机制及治疗的基础研究[10]㊂本研究选择无特定病原体(SPF)级雄性SHR30只,SPF级雄性Wistar大鼠10只,4周龄,体质量180~ 240g,每笼5只,购自北京维通利华公司㊂饲养在SPF级动物实验室,室温(25ʃ2)ħ,光照循环时间为08:00~20:00,湿度为50%~60%㊂
将30只SHR随机分为SHR组㊁生理盐水组(Sal 组)及盐酸哌甲酯组(MH组),各10只㊂其中SHR组不进行任何处理,Sal组大鼠给予生理盐水(1.5mg/kg)灌胃处理2周,MH组大鼠给予盐酸哌甲酯(安杨森制药有限公司生产,规格:每片18mg,批号:7JE540)1.5 mg/kg灌胃处理2周㊂正常Wistar大鼠纳入Con组(10只)不进行任何干预㊂
1.3.2行为学测定
1.3.
2.1旷场实验(open field test,OFT)OFT评定SHR模型自发性活动能力及焦虑样水平㊂首先将旷场(100cmˑ100cm)划分为外周区和中央区(30cmˑ30 cm),观察时将单只大鼠置于光洁旷场中央,采用视频摄像系统Smart
3.0软件记录大鼠5min内运动距离及在中心区的时间㊂
1.3.
2.2Y迷宫实验(Y maze test,YMT)YMT评定SHR模型认知缺陷㊂该装置包括3个闭合臂(50cmˑ10cm,40cm壁),与中心平台之间角度呈120ʎ㊂将每只大鼠轻轻置于中心平台中,面对相同的迷宫,并许其自由探索3条手臂,持续6min㊂由视频摄像系统Smart
3.0记录进入手臂的顺序㊂成功交替的定义:大鼠连续进入第3个手臂,之后进入前2个手臂㊂自发交替次数(%)=(成功交替次数/单项总数-2)ˑ100%㊂
1.3.3透射电镜实验大鼠拉颈处死立即在冰上将前额叶取出,并切割为1mm3,之后置于电镜固定液中固定24h,使用1%锇缓冲液固定2h㊂依次使用丙酮/环氧树脂(2ʒ1)㊁丙酮/环氧树脂(1ʒ1)㊁环氧树脂溶液中浸泡,使用环氧树脂包埋组织㊂将下丘脑样本切成约50nm厚薄片,在醋酸二恶烷铀中浸泡45min,进行电子染色㊂使用H-7650透射电镜采集神经元超微结构图像㊂
1.3.4免疫荧光实验行为学检测结束后将大鼠前额叶分离,甲醛固定并脱水沉糖后采用OCT包埋前额叶并按照冠状位进行切片(20μm)以备后续的免疫荧光染色㊂首先将脑片进行抗原修复,之后采用10%的正常山羊血清室温封闭处理1h,使用BAIAP2抗体
(abcam,ab126057)4ħ孵育过夜,次日将脑片从冰箱取出后进行室温复温30min,采用磷酸缓冲盐溶液(PBS)清洗3次,每次10min,二抗室温下孵育2h,采用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)进行复染细胞核㊂显色后,采用荧光显微镜观察PSD95及SYN蛋白的阳性细胞数量㊂
1.4统计学处理采用SPSS2
2.0软件对数据进行分析,符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示,多组间比较采用单因素方差分析,两组间比较采用最小显著差异法(LSD-t);定性资料以例数㊁百分比(%)表示,采用χ2检验㊂采用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线评价BAIAP2预测ADHD的临床价值,采用Pearson相关性分析两指标的相关性㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1两组临床资料及WISC-Ⅳ评分比较两组临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),详见表1㊂与对照组比较,ADHD组VCI㊁PRI㊁WMI㊁PSI和FSIQ 得分均降低,差异有统计学意义(P<0.05),详见表2㊂
表1两组临床资料比较
项目对照组(n=40)ADHD组(n=60)统计值P 性别(例)男2436χ2=0.8330.361女1624
年龄(岁)8.48ʃ1.938.57ʃ2.20t=-0.2140.831身高(cm)124.15ʃ10.70123.63ʃ11.82t=0.2220.825体重(kg)31.08ʃ4.0230.97ʃ3.34t=0.1460.884体质指数(kg/m2)20.69ʃ5.0620.85ʃ4.76t=-0.1600.874分娩方式(例)顺产1831χ2=0.4270.514剖宫产2229
多胞胎(例)815χ2=0.3390.561
表2两组WISC-Ⅳ评分比较(xʃs)单位:分组别样本量VCI PRI WMI PSI FSIQ 对照组4096.58ʃ4.2094.83ʃ6.4894.95ʃ6.4591.63ʃ6.0591.25ʃ5.16 ADHD组6074.83ʃ4.3874.68ʃ3.8273.65ʃ10.7980.41ʃ6.8078.61ʃ9.67 t值25.13319.53311.2068.4287.561 P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001
2.2两组BAIAP2mRNA表达及临床意义ADHD组
血液BAIAP2mRNA表达低于对照组(t=-8.550,P<
0.05),详见图1㊂BAIAP2mRNA表达量与WISC-Ⅳ
得分的Pearson相关性分析结果显示:血液BAIAP2
mRNA表达与VCI㊁PRI㊁WMI㊁PSI及FSIQ评分均呈
正相关,详见图2㊂以血液BAIAP2mRNA浓度为检验
变量,以ADHD为状态变量,绘制ROC曲线,结果显
示,BAIAP2mRNA的ROC曲线下面积(AUC)为
0.8794,95%CI[0.8105,0.9142],灵敏度为77.1%,
特异度为80.0%,P<0.001,详见图3㊂
两组比较,*P<0.05㊂
图1两组BAIAP2mRNA表达量比较柱状图
图2BAIAP2mRNA与WISC-Ⅳ得分的相关性散点图
(A为VCI与BAIAP2mRNA相关性;B为PRI与BAIAP2mRNA相关性;C为WMI与BAIAP2mRNA相关性;
D为PSI与BAIAP2mRNA相关性;E为FSIQ与BAIAP2mRNA相关性)
图3BAIAP2mRNA的ROC曲线
2.3动物行为检测结果OFT结果显示,与Con组比较,SHR组大鼠旷场中运动距离增加(P<0.05),且旷场中央区滞留时间延长(P<0.05);MH组大鼠运动距离和进入旷场中央区时间较Sal组大鼠减少(P< 0.05)㊂YMT结果显示,与Con组比较,SHR组大鼠自发交替次数正确率降低(P<0.05);与Sal组比较, MH组大鼠自发交替次数正确率升高(P<0.05)㊂详见图4㊂
2.4SHR模型BAIAP2mRNA表达情况与Con组比较,SHR组BAIAP2mRNA表达降低(P<0.05);与Sal组比较,MH组BAIAP2mRNA表达升高(P<0.05)㊂免疫荧光染色进一步提示,SHR组和Sal组大鼠前额叶BAIAP2mRNA阳性细胞数量少于Con组和MH组(P<0.05)㊂详见图5㊂
2.5SHR模型突触结构改变与Con组比较,SHR 组大鼠突触超微结构出现变化,主要表现为突触间隙增宽,突触后致密物减少及突触曲面率降低(P<0.05);与Sal组比较,MH组大鼠突触间隙减小,突触后致密物增多及突触曲面率升高(P<0.05)㊂采用Pearson 相关性分析结果显示:额叶BAIAP2mRNA表达与突触后致密物和突触曲面率呈正相关,与突触间隙呈负相关㊂详见图6㊁图7㊂
SHR组与Con组比较,*P<0.05;MH组与Sal组比较,#P<0.05㊂
图4SHR模型大鼠行为学改变
(A为旷场的行动轨迹;B为大鼠旷场的运动距离柱状图;
C为旷场中央区时间柱状图;D为自发交替次数正确率柱状图) SHR组与Con组比较,*P<0.05;MH组与Sal组比较,#P<0.05㊂
图5SHR模型BAIAP2mRNA表达情况
(A为BAIAP2mRNA相对表达量柱状图;B为BAIAP2阳性细胞数柱状图;
C为前额叶BAIAP2mRNA阳性细胞免疫荧光检测图)
SHR组与Con组比较,*P<0.05;MH组与Sal组比较,#P<0.05㊂
图6SHR模型突触结构改变
(A为SHR模型突触结构改变;B为SHR模型突触结构改变柱状图)
图7SHR模型突触结构与BAIAP2mRNA相关性分析散点图
(A为触曲面率与BAIAP2mRNA相关性;B为突触间隙与BAIAP2mRNA相关性;
C为突触后致密物与BAIAP2mRNA相关性)
3讨论
ADHD是严重影响儿童体智发展的常见神经发育障碍性疾病㊂有研究显示,罹患ADHD的患儿出现注
意力不集中㊁多动和冲动等症状,且伴有不同程度的认
知㊁情感和运动控制障碍,这些症状不仅严重影响患儿
认知功能和智力发展,同时成为诱导青春期和成年期
社交障碍和犯罪的重要危险因素[3]㊂本研究结果显示,ADHD患儿VCI㊁PRI㊁WMI㊁PSI和FSIQ得分均降
低,提示ADHD患儿注意力和执行功能出现严重缺
陷,与房海波等[11]研究结果一致㊂由于ADHD病因较多,涉及复杂的遗传生理学㊁心理学及环境等综合因素,目前关于ADHD的机制及临床标志物的研究尚未明确,需积极研究寻找ADHD的潜在病理机制及生物学标志物,有助于阐明发病机制并协助临床诊断㊂BAIAP2主要富集在大脑皮层中的兴奋性神经元中,BAIAP2表达紊乱参与自闭症㊁多动症和精神分裂症等多种神经系统疾病[12-13]㊂一项研究显示,BAIAP2基因多态性是ADHD易感性的重要危险因素[6]㊂有研究显示,ADHD受试者BAIAP2基因rs7210438和rs8079626位点变异与注意缺陷的严重程度㊁冲动和愤怒等行为有关,且BAIAP2基因多态性与ADHD大脑影像的默认模式网络连通性和不对称性改变有关[5]㊂然而ADHD患儿血液BAIAP2mRNA表达水平及临床意义尚未明确㊂本研究结果显示,ADHD患儿血液BAIAP2mRNA相对表达量与WISC-Ⅳ量表中各子指标得分均呈正相关,表明血液BAIAP2mRNA相对表达量降低程度与注意缺陷程度和认知障碍程度有关㊂本研究结果显示,BAIAP2mRNA的AUC为0.8794,灵敏度为77.1%,特异度为80.0%,95%CI[0.8105,0.9142], P<0.001,表明BAIAP2mRNA诊断ADHD具有较高
的临床价值,因此,临床医师可结合患儿血清BAIAP2
mRNA相对表达量和临床症状,协助ADHD临床诊断㊂突触可塑性是突触结构与功能受到外界刺激后的
适应性改变,突触结构变化是突触功能变化的基础,涉
及ADHD认知及记忆等特征改变[14]㊂有研究显示,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路通过改变神经发育过
程中突触结构可塑性,导致ADHD,因此,突触可塑性
可能是涉及ADHD发生的潜在机制[15]㊂脑区中富含树突棘的区域BAIAP2高度表达,在培养神经元中BAIAP2表达下调,引起树突棘密度和大小减低,导致突触结构改变[16]㊂因此,本研究通过构建SHR模型,基于动物实验探讨BAIAP2介导的突触结构改变是否涉及ADHD样行为的发生和治疗㊂
SHR是模拟ADHD症状的动物模型,盐酸哌甲酯是临床治疗ADHD的一线药物,基础实验研究可改善SHR模型缺陷行为㊂本研究结果显示,与Con组比较,SHR组大鼠旷场中的运动距离增加,在旷场中央区滞留延长;给予盐酸哌甲酯治疗后,SHR大鼠运动距离和进入旷场中央区时间减少,表明SHR大鼠表现为冲动和多动行为,治疗后这种缺陷行为得到改善㊂同时本研究结果显示,与Con组比较,SHR组自发交替次数正确率降低,治疗后自发交替次数正确率升高,表明SHR认知功能减轻,盐酸哌甲酯可逆转SHR大鼠的认知缺陷㊂同时本研究结果显示,与Con组比较,SHR组大鼠前额叶中BAIAP2mRNA表达水平降低;给予盐酸哌甲酯治疗后,BAIAP2mRNA升高,提示BAIAP2有缺陷行为和按治疗的SHR中存在变化㊂透射电镜结果显示:SHR大鼠突触后致密物减少,突触间隙增宽;治疗后突触后致密物增多,突触间隙减小,且BAIAP2mRNA表达量与突触后致密物㊁突触间隙存在相关性,表明BAIAP2mRNA涉及SHR的突触结构变化㊂Sawallisch等[17]研究显示,BAIAP2敲除通过降低突触后密度,导致海马长时程增强和严重学习缺陷㊂生物信息学研究表明,BAIAP2参与突触后致密物的形成,其缺陷导致突触结构功能障碍,并诱导注意功能缺陷[18]㊂提示BAIAP2介导的突触结构可塑性是参与SHR行为学症状改变的重要病理机制㊂综上所述,临床队列发现ADHD患儿血液BAIAP2mRNA相对表达量降低,BAIAP2mRNA相对表达量与WISC-Ⅳ量表得分呈正相关,且BAIAP2 mRNA对诊断ADHD发生具有较高的灵敏度和特异度,有助于临床医师诊断ADHD发生㊂同时SHR发现BAIAP2介导的突触结构可塑性是参与SHR行为学症状改变的重要机制,有助于从突触结构方面解释BAIAP2生物学意义和ADHD的发病机制㊂
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(本文编辑薛妮)。