心脏副交感神经系统与室性心律失常

心脏副交感神经系统与室性心律失常
何勃;江洪
【摘要】心脏副交感神经系统包括内在和外在副交感神经系统.副交感神经系统对心脏功能、心率、房室传导及心室电生理性质的调节主要通过M2受体实现.心脏
副交感神经刺激可显著延长心室有效不应期和提高心室颤动(以下简称室颤)阈值.大量基础研究和临床观察证实副交感神经活性增加具有心脏保护作用和抗心律失常作用.副交感神经活性增加抗室性心律失常的机制包括心率减慢效应、提高室颤阈值、抗肾上腺素能效应、抑制缝隙连接蛋白的下降、抑制线粒体转换孔的开放、减少心肌细胞凋亡、抑制炎性反应、激活血管活性肠肽等多个方面.心脏副交感神经刺激
有望成为新的抗室性心律失常措施.同时,对于某些特定的人群或个体,心脏副交感神经活性增加可能具有致心律失常作用.因而在应用副交感神经刺激控制室性心律失
常时需要提高警惕.
【期刊名称】《医学研究杂志》
【年(卷),期】2016(045)006
【总页数】4页(P12-15)
【关键词】副交感神经系统;室性心律失常;心室电生理性质
【作者】何勃;江洪
【作者单位】430060 武汉大学人民医院心血管内科;430060 武汉大学人民医院心血管内科
【正文语种】中文
【中图分类】R541.7
心脏自主神经系统在室性心律失常的发生、维持及终止中发挥着重要作用。

交感神经活性增加和(或)副交感神经活性降低均增加室性心律失常和猝死的发生风险，副交感神经活性增加和(或)交感神经活性降低则抑制室性心律失常的发生。

临床上，β受体阻滞剂仍是预防猝死的有效措施。

基础研究中，迷走神经刺激亦能显著抑制室性心律失常的发生。

可见，调节心脏自主神经活性已成为潜在的治疗室性心律失常的手段之一。

本文就心脏副交感神经系统与室性心律失常的关系做一概述。

心脏副交感神经系统包括内在副交感神经系统和外在副交感神经系统两个部分。

前者包括位于脑干延髓的疑核、孤束核、运动背核以及经由它们发出的副交感神经节前纤维；后者包括心包内大血管周围和心脏表面的副交感神经纤维和神经节。

位于颈部的迷走交感干既是心脏外在副交感神经系统的一部分，也是连接心脏内在和外在副交感神经系统的桥梁。

所有心脏外在副交感神经纤维最终通过突触连接于心脏表面脂肪垫内的神经节丛(ganglionated plexi，GP)。

尽管GP的具体解剖位置存在变异性，心房和心室均有数个主要的GP。

心房主要的GP位于右心房上部、左心房上部、右心房后部、左心房后中部以及左心房后外侧，其他心房GP可能散在分布于心房其他区域[1，2]。

心室GP主要分布在主动脉根部周围的脂肪垫内以及左、右冠状动脉及其主要分支的起始部位。

副交感传出神经激活后神经末梢释放的乙酰胆碱将激活GP内的N受体，后者反过来激活细胞水平的M受体。

其心血管效应包括通过引起窦房结细胞超极化和抑制交感神经系统降低心率、调节房室结传导功能，通过血管壁的M受体引起血管舒张或乙酰胆碱直接作用于血管平滑肌引起血管收缩。

目前认为，副交感神经系统对心脏功能、心率及房室传导的调节主要通过M2受体实现。

M2受体激活后在一定程度上通过G蛋白偶联的内向整流钾电流显著降低心率、缩短心房APD、抑制起搏电流、激活G蛋白门控性钾通道以及降低心肌收缩力。

尽管心脏组织中还可
能存在M3或M4受体，但它们的生理功能尚不清楚。

M3受体可能影响心率和心脏复极、调控变性肌力效应、保护心肌免受缺血性损伤、调节细胞间信息传递以及可能具有抗心律失常和致心律失常作用。

M4受体则可能对不同的复极电流产生影响。

N受体主要位于副交感神经元，可影响迷走神经活性但不直接刺激或影响器官功能。

它们主要负责神经节之间的信息传递以及终末器官的副交感神经激活。

副交感的传入神经纤维包括传导速度慢的无髓鞘C类纤维和直径较小的A-δ类纤维，传出纤维包括C类纤维、直径较大的A-β类纤维以及通过N受体激活节后神经元的A-δ类纤维。

现有的研究结果显示，副交感神经对心室电生理性质的调节并未一致。

乙酰胆碱被认为是副交感神经激活后调节心室电生理的主要神经递质。

早期研究发现，迷走神经刺激或乙酰胆碱对心室电生理性质并无显著影响。

也有研究者发现，乙酰胆碱缩短心房和心室的动作电位时程(APD)呈浓度依赖性，且以对心房的效应更为明显。

另有研究者发现，乙酰胆碱通过M受体激活抑制性G蛋白(Gi)增加乙酰胆碱敏感性钾电流(IKAch)和内向整流钾电流(IK1)从而缩短人心室肌细胞的APD。

尽管体外研究的结果显示乙酰胆碱主要缩短心肌细胞的APD，但许多在体动物研究表明，迷走神经刺激和胆碱能受体激动剂均显著延长心室的有效不应期(ERP)。

笔者以往的研究亦显示，高强度电刺激心房表面GP可以显著延长正常犬心室ERP 和APD并降低其空间离散度，同时高强度心房GP刺激显著降低APD回复曲线斜率并抑制APD交替[1]。

此外，笔者还发现，长时间低强度GP刺激、颈动脉窦神经刺激或经皮刺激迷走神经耳缘支均能显著延长心室ERP和APD[2～4]。

在患者身上通过颈部抽吸或注射去氧肾上腺素刺激颈动脉压力感受器发现，反射性迷走神经激活亦能显著延长右心室的不应期。

副交感神经激活对心室电生理性质的调节还表现为对室颤易感性的影响。

近来，Ng等[5]的离体灌流心脏的研究表明，迷走神经刺激显著降低APD回复曲线的最
大斜率，延迟电交替的发生，延长心室ERP，提高室颤阈值。

Brack等[6]进一步
研究迷走神经刺激效应的具体机制发现，迷走神经刺激延长心室不应期和APD的效应依赖于M受体的激活，但其对室颤阈值及APD回复性质的影响则不依赖于
M受体的激活。

迷走神经刺激对室颤阈值的影响可能通过副交感神经元(GP)的激
活进而释放神经源性一氧化氮所致[7]。

应用神经节阻滞剂后，迷走神经刺激对心率、不应期及室颤阈值的影响消失。

需要说明的是，Ng等[5]的离体灌流研究排除了交感神经的影响。

有研究发现，迷走神经刺激的这些效应为间接效应，且依赖于交感神经的激活。

可见，迷走神经刺激的在体效应可能更为复杂。

交感神经活性增加促进室性心律失常的发生的观点已得到普遍接受和认同。

心脏副交感神经张力降低同样可能促进室性心律失常的发生。

Osman等[8]报道了一名心房颤动患者在肺静脉隔离过程中出现明显的迷走反应，在随后的心室程序刺激中发生了多形性室速和室颤。

他们推测室颤的发生可能与肺静脉隔离过程中破坏了心房表面GP有关。

笔者的研究亦表明，心房表面GP消融后显著增加急性心肌缺血犬室性心律失常的发生[9]。

而星状神经节消融抑制心房表面GP消融引起的室性心
律失常事件增加，表明心脏内在自主神经系统是一个复杂的、相互联系的神经网络，破坏其中的副交感成分可能导致心脏自主神经调控的失衡，从而促进致命性心律失常的发生。

因而，针对交感神经活性增加和(或)副交感神经活性降低的患者，提高副交感神经活性如通过迷走神经刺激的方式理论上应有助于抑制室性心律失常的发生。

来自动物实验的结果证实了以上的假设。

一项具有标志性的研究显示迷走神经刺激抑制意识清醒的犬急性心肌缺血时室颤的发生。

在该研究中，105只前壁心肌梗死1个
月后存活的犬接受运动负荷试验。

在运动负荷试验结束时用球囊阻断冠状动脉回旋支2min，有59只犬发生室颤。

这59只犬中又随机分为对照组和迷走神经刺激
组进行第2次运动负荷试验。

对照组和迷走神经刺激组室颤的发生率分别为92%
和10%。

Zuanetti等报道了刺激颈部迷走神经降低再灌注性心律失常的发生，治疗组和对照组室颤的发生率分别为7%和62%。

Inagaki等通过血管内刺激心脏副交感神经亦能抑制心肌缺血时室性心律失常的发生。

同样，对意识清醒的心肌梗死后心力衰竭的大鼠的研究亦表明迷走神经刺激显著抑制室性心律失常的发生。

笔者实验室近来的一系列研究亦显示，通过刺激心脏副交感神经系统的不同部位提高心脏副交感神经活性均能有效地发挥抗心律失常作用。

在急性心肌缺血犬，6h
低强度心房GP刺激组与对照组相比，室性期前收缩次数显著减少，室性心动过速的持续时间明显缩短，自发性室颤的发生率明显降低[2]。

同时，低强度心房GP
刺激显著降低缺血再灌注性室性心律失常的发生[10]。

应用相同的实验模型，低强度颈动脉窦神经刺激亦得到了相同的结果，其机制可能与抑制左侧星状神经节活性有关[3]。

在慢性心肌梗死犬中，笔者研究发现经皮无创性低强度迷走神经间断刺
激可显著改善心肌梗死后心肌重塑、神经重构、心肌纤维化以及心功能，同时显著抑制左侧星状神经节的活性，提示经皮迷走神经刺激亦可能在慢性心肌梗死中发挥抗心律失常作用[4]。

此外，迷走神经刺激抗心律失常的效应亦在其他室性心律失常的模型中得到了证实。

Takahashi等发现迷走神经刺激能有效抑制氯化铯引起的早后去极化和室性心律失常。

同时，迷走神经刺激还对交感神经刺激诱发的多形性室性心动过速和儿茶酚胺诱发的心律失常起抑制作用。

副交感神经活性增加抗室性心律失常的机制尚未完全清楚，包括了多个方面的作用。

副交感神经活性增加引起的心率减慢被认为在抑制室性心律失常中发挥重要作用。

研究表明，副交感神经活性增加引起的心率减慢有助于延迟或抑制急性心肌缺血时室性心律失常的发生，其可能与降低心肌缺血时的能量需求和代谢紊乱、降低缺血引起的心肌阻抗增加、提高室颤阈值等有关。

尽管如此，心率减慢并不是唯一的机制。

当以右心室起搏维持稳定的心率时，迷走神经刺激仍然发挥其抗心律失常作用。

如前所述，Brack等[7]的研究亦表明迷走神经刺激对心脏的保护作用可能并不依
赖于M受体的激活，迷走神经和心室之间的联系除了副交感神经元的M受体途径外，还可能存在其他的信号通路，一氧化氮就是其中之一。

迷走神经刺激通过促进一氧化氮的释放并影响APD回复性质进而降低室颤阈值已得到实验研究的证实[7]。

流行病学和临床研究亦表明一氧化氮与心室肌复极有关。

一氧化氮合酶(NOS)-1
的调节蛋白NOS1AP的遗传变异可导致体表心电图QT间期显著延长[11]。

而NOS1AP的遗传变异与长QT综合征患者猝死风险增加有关提示一氧化氮的信号
途径异常参与了室性心律失常的发生[12]。

由于GP中的神经元丰富表达神经元型一氧化氮合酶，故直接GP刺激引起一氧化氮的释放可能较迷走神经刺激更为强烈和有效，进而发挥抗心律失常作用。

Ando等[13]发现，迷走神经刺激抑制心肌缺血引起的缝隙连接蛋白43表达下降从而改善缺血引起的电不稳定性有助于抑制心肌缺血时室性心律失常的发生。

Kakinuma等[14]发现心肌细胞拥有一个受胆碱能刺激正向调节的乙酰胆碱合成系统，这一放大系统可能亦有助于迷走神经刺激发挥心脏保护作用。

此外，迷走神经刺激还可能通过抑制线粒体通透性转换孔的开放减少细胞凋亡、中枢和外周的抗肾上腺素能效应、抑制急性心肌缺血引起的炎性反应、增加肿瘤坏死因子α及其受体2的表达、激活血管活性肠肽等发挥其心脏保护作用，从而有助于抗心律失常[15～17]。

尽管副交感神经活性增加被普遍认为具有抗心律失常作用，但在某些特殊情况下，其还可能具有致室性心律失常作用。

在Ⅲ型长QT综合征(LQT3)患者，致命性心
脏事件和猝死通常发生在睡眠时且与自主神经系统有关。

Flaim等[18]应用数学模型进行研究发现，乙酰胆碱对心外膜心肌细胞的效应可能增大LQT3患者左心室壁原本已经存在的复极差异，进而增加心律失常形成的风险。

Brugada综合征患者副交感神经活性增加也有可能触发室颤的发生。

研究发现，
日常生活中的副交感神经活性增加时，Brugada综合征患者ST段抬高更为明显。

普萘洛尔、依酚氯铵和过度通气均增加ST段的抬高，而异丙肾上腺素、阿托品和运动负荷试验则降低ST段的抬高或使抬高的ST段正常化。

在部分病例可观察到
心室颤动事件发生前出现副交感神经活性的突然增加。

Shalaby等[19]报道了1例缺血性心肌病患者植入迷走神经刺激仪控制药物治疗无效的室性心律失常的情况。

结果发现，植入刺激仪后电风暴的发生明显增加，刺激仪停止后电风暴仍继续。

Kataoka等[20]亦报道了起源于右心室流出道的室性期前收缩触发恶性室性心律失常的血管迷走性晕厥患者。

静脉滴注乙酰胆碱酯酶抑制剂可以诱发室性期前收缩，提示室性心律失常由副交感神经介导。

由此可见，对于某些特定的人群或患者，副交感神经活性增加不仅没有保护作用，而可能导致心律失常。

综上所述，副交感神经活性增加具有心脏保护作用和抗心律失常作用已得到基础研究和临床观察的证实，心脏副交感神经刺激有望成为新的抗室性心律失常措施。

同时，由于在某些特定的人群或个体，副交感神经活性增加可能具有致心律失常作用，因而在应用副交感神经刺激控制室性心律失常时需要提高警惕。