早期乳腺癌的辅助化疗从规范化走向个体化
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2007 St. Gallen对内分泌敏感性的判定
Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.
2007 St. Gallen全球专家团的结论
许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型，高危的内分泌敏感性患者同样可考虑化疗
内分泌治疗高度敏感
0.87
0.06
13%
EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.
Luminal型肿瘤：结论
Luminal B样肿瘤数据支持治疗方案包含蒽环类和紫杉类1-2治疗的绝对获益基于绝对风险，绝对风险低提示绝对获益低2肿瘤负荷低的患者考虑4个化疗周期（TC,AC）；负荷高的患者使用A→T方案3Luminal A样肿瘤与温和的治疗方案如AC和CMF相比，几乎无证据表明强劲的方案存在更多优势2-3
危险度
判别要点
转移淋巴结
其他
低度
阴性
同时具备以下6条：标本中病灶大小(pT)2cm；分级1级a；瘤周脉管未见肿瘤侵犯b；ER和(或)PR表达；Her-2/neu基因没有过度表达或扩增c；年龄35岁
中度
以下6条至少具备1条：标本中病灶大小(pT)>2cm；分级2-3级；有瘤周脉管肿瘤侵犯；ER和PR缺失；Her-2基因过度表达；扩增或年龄<35岁
基于既往循证医学证据 ： 辅助化疗
4*AC＝6*CMF，6周期含蒽环类的三药联用方案更佳 (IA)紫杉类药物的使用可以增强化疗的疗效但同时会增加非心脏毒性 (IA)序贯蒽环类和紫杉类的效果更好 (IB)对某些患者(例如有心脏并发症风险的患者)含紫杉类的非蒽环类药物治疗方案(如四＊TC)可以替代4个周期的含蒽环类化疗 (IA)
内分泌治疗敏感性不确定
内分泌治疗不敏感
HER2阴性
内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)
内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)
化疗
HER2阳性
内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗
内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗
内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.
Luminal型肿瘤
行为模式和预后不同对治疗的敏感程度不同
Luminal亚型(A或B)是否能指导选用何种化疗方案？
EBCTCG 2011荟萃分析
ER+，他莫昔芬+化疗复发风险更低
2011 EBCTCG荟萃分析：紫杉类+蒽环类 vs. 蒽环类
HR+/HER2-亚组，联合紫杉类降低复发风险
年事件发生率
CMF
无化疗
1970
4.2% 获益
蒽环类药物
1980
4.3% 获益
紫杉类药物
2000
5.1% 获益
乳腺癌辅助化疗历史及其生存获益
Her2+ : 化疗＋曲妥珠单抗
6% 获益
2006
辅助化疗的进展不断改善早期乳腺癌患者总生存率
辅助治疗给乳腺癌患者带来的获益
化疗－曲妥珠单抗 vs 化疗 2005 Piccart
主要内容
早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择
1998年 St. Gallen全球专家共识
首次提出激素受体状态是疗效的唯一预测因素
原发肿瘤的激素受体状态是具有明确临床应用价值的预测治疗效果的唯一标记物
Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.
63.2
对于高风险患者，是否应增用化疗？
根据LVI
28.6
66.7
4.8
根据累及1-3个淋巴结
34.9
65.1
0.0
根据累及4个或以上淋巴结
91.1
6.7
2.2
2015 St. Gallen：投票结果－化疗
Luminal B (HER2-)
Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.
投票 (%)
Y
N
A
Luminal-A与B型(HER2-)的差异
来自ER/PR和Ki67？
78.0
22.0
0.0
Ki67的使用需要本地实验室数值的支持
72.3
13.5
13.5
如果使用，判定Luminal B型的Ki67最小数值是？
1-13%
典型 Luminal A vs. Luminal B
肿瘤间的基因表达差异
观察到1,539个基因 (Luminal A肿瘤中 348个上调和1,191个下调)的差异化表达 (阳性发现错误率 <1%)
Prat A, et al. J Clin Oncol 2013; 31:203-209.
2013 St Gallen：乳腺癌分子分型定义的更新
1. Hurt C et al. Breast 2015. 2. EBCTCG. Lancet 2012. 3. Costes AS et al. Ann Oncol 2015.
2015 St. Gallen：投票结果－化疗
Luminal A
Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.
EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.
早期乳腺癌的辅助化疗方案变化
NCCN 2015. v3：早期乳腺癌首先根据
激素受体状态(HR)和HER2状态进行区分
NCCN指南对辅助化疗选择的依据为：ER/PR状态、HER2状态、组织学类型、淋巴结状态、肿瘤大小
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 3.2015.
2013 ESMO：对乳腺癌分子分型的推荐
Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.
2015 St. Gallen全球专家共识
Ki67作为区分Luminal A/B型的指标
56.8%的专家同意区别标准应为：Ki67%≥14%
Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.
投票 (%)
Y
N
A
Luminal A型是否对化疗的反应较弱？
88.1
4.8
7.1
对于高风险患者 (根据肿瘤大小)，是否应增用化疗？
36.4
63.6
0.0
如果回答是肯定的，推荐进行化疗的最小肿瘤大小为：
1 cm
2.6
2-5 cm
10.5
> 5 cm
23.7
弃权 (例如，如果您对前一个问题投了否定票)
2009年 St. Gallen全球专家共识
对ER+/HER2-患者化疗适应证的推荐
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.
相对适合化疗
中立
相对不适合化疗
ER
低水平
高水平
分级
3
2
1
增殖
高
中
低
淋巴结
4
1-3
0
肿瘤大小
>5cm
2.1-5cm
2cm
PVI
有
-
无
多基因测定
高评分
中评分
低评分
“肿瘤<1cm且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的特征(如血管侵犯)的患者可能无需辅助全身治疗”，然而，如果肿瘤为内分泌敏感型，则应考虑内分泌治疗
2011年中国乳腺癌诊疗指南
对乳腺癌危险度判别的推荐
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):418-420.
辅助化疗的适应证三阴性乳腺癌HER2阳性乳腺癌高危Luminal型HER2阴性乳腺癌
Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.
2015 St. Gallen：投票结果－化疗
采用细胞毒性辅助化疗时相对适应症所考虑的因素包括：
投票 (%)
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.
2011 St Gallen 2013 St Gallen：
Luminal A型乳腺癌的治疗化疗推荐更为明确
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.
根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.
亚型
治疗类型
注意
Luminal A
仅内分泌治疗
很少需要化疗 (如淋巴结数量多或存在其他危险因素)
Luminal B(HER2-)
化疗+内分泌治疗
使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿
化疗＋曲妥珠单抗 vs 化疗2005 Romond
乳腺癌是一组高度异质性疾病
Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.
主要内容
早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择
早期乳腺癌的辅助化疗发展史
一项评价123项随机研究100000例早期乳腺癌妇女不同多药化疗方案间疗效长期结果的荟萃分析
20.5
放弃
20.5
2015 St. Gallen全球专家共识
三阴性乳腺癌可进一步分为7个亚型
Masuda H, et al. Clin Cancer Res 2013; 19:5533-5540.
主要内容
早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择
2.3
14-19%
13.6
20-29%
36.4
>=30%
6.8
不应使用Ki67进行区分
1-3个阳性
未见Her-2过度表达和扩增且ER和(或)PR表达
高度
Her-2过度表达或扩增或ER和PR缺失
4个阳性
a: 组织学分级/核分级b: 瘤周脉管侵犯存在争议，它பைடு நூலகம்影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性者的分级c: Her-2 的测定必须是经由严格质量把关的免疫组化或FISH法、CISH法。
Y
N
A
组织学3级肿瘤
97.4
2.6
0.0
任何阳性淋巴结
38.7
61.3
0.0
4个或以上阳性淋巴结
95.1
4.9
0.0
Ki-67值较高
75.0
8.3
16.7
年龄 < 35岁
41.7
58.3
0.0
广泛淋巴血管侵犯
67.6
32.4
0.0
激素受体染色较低
81.1
18.9
0.0
Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.
紫杉类
非紫杉类
OR
SE
风险
乳腺癌死亡率
5.9%(273/4613)
6.4%(296/4656)
0.92
0.08
8%
早期复发(1-5年)
3.0%(510/16780)
3.4%(579/16890)
0.88
0.06
12%
所有复发
3.0%(558/18751)
3.4%(635/18806)
投票 (%)
Y
N
A
在ICH Luminal B型肿瘤中应推荐化疗用于：
所有患者
22.0
78.0
0.0
仅对于有其他风险增加指征的患者
87.5
Luminal B (HER2+)
化疗+抗HER2内分泌治疗
没有数据支持在该组患者中不使用化疗
HER2过表达(非luminal)
化疗+抗HER2
极低危患者可不接受治疗，而只需观察
三阴性 (导管)
化疗
“特殊组织学类型”内分泌敏感型内分泌不敏感型
内分泌治疗化疗
髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗(如淋巴结阴性)
乳腺癌：不同分子亚型组成
乳腺癌的分子学内生亚型
Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.
内生亚型分类可以预测乳腺癌患者预后
Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2010; 16:5222-5232.
2011年 St. Gallen全球专家共识
Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.
2007 St. Gallen全球专家团的结论
许多患者属于不确定是否应接受化疗的类型，高危的内分泌敏感性患者同样可考虑化疗
内分泌治疗高度敏感
0.87
0.06
13%
EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.
Luminal型肿瘤：结论
Luminal B样肿瘤数据支持治疗方案包含蒽环类和紫杉类1-2治疗的绝对获益基于绝对风险，绝对风险低提示绝对获益低2肿瘤负荷低的患者考虑4个化疗周期（TC,AC）；负荷高的患者使用A→T方案3Luminal A样肿瘤与温和的治疗方案如AC和CMF相比，几乎无证据表明强劲的方案存在更多优势2-3
危险度
判别要点
转移淋巴结
其他
低度
阴性
同时具备以下6条：标本中病灶大小(pT)2cm；分级1级a；瘤周脉管未见肿瘤侵犯b；ER和(或)PR表达；Her-2/neu基因没有过度表达或扩增c；年龄35岁
中度
以下6条至少具备1条：标本中病灶大小(pT)>2cm；分级2-3级；有瘤周脉管肿瘤侵犯；ER和PR缺失；Her-2基因过度表达；扩增或年龄<35岁
基于既往循证医学证据 ： 辅助化疗
4*AC＝6*CMF，6周期含蒽环类的三药联用方案更佳 (IA)紫杉类药物的使用可以增强化疗的疗效但同时会增加非心脏毒性 (IA)序贯蒽环类和紫杉类的效果更好 (IB)对某些患者(例如有心脏并发症风险的患者)含紫杉类的非蒽环类药物治疗方案(如四＊TC)可以替代4个周期的含蒽环类化疗 (IA)
内分泌治疗敏感性不确定
内分泌治疗不敏感
HER2阴性
内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)
内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)
化疗
HER2阳性
内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗
内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗
内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.
Luminal型肿瘤
行为模式和预后不同对治疗的敏感程度不同
Luminal亚型(A或B)是否能指导选用何种化疗方案？
EBCTCG 2011荟萃分析
ER+，他莫昔芬+化疗复发风险更低
2011 EBCTCG荟萃分析：紫杉类+蒽环类 vs. 蒽环类
HR+/HER2-亚组，联合紫杉类降低复发风险
年事件发生率
CMF
无化疗
1970
4.2% 获益
蒽环类药物
1980
4.3% 获益
紫杉类药物
2000
5.1% 获益
乳腺癌辅助化疗历史及其生存获益
Her2+ : 化疗＋曲妥珠单抗
6% 获益
2006
辅助化疗的进展不断改善早期乳腺癌患者总生存率
辅助治疗给乳腺癌患者带来的获益
化疗－曲妥珠单抗 vs 化疗 2005 Piccart
主要内容
早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择
1998年 St. Gallen全球专家共识
首次提出激素受体状态是疗效的唯一预测因素
原发肿瘤的激素受体状态是具有明确临床应用价值的预测治疗效果的唯一标记物
Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.
63.2
对于高风险患者，是否应增用化疗？
根据LVI
28.6
66.7
4.8
根据累及1-3个淋巴结
34.9
65.1
0.0
根据累及4个或以上淋巴结
91.1
6.7
2.2
2015 St. Gallen：投票结果－化疗
Luminal B (HER2-)
Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.
投票 (%)
Y
N
A
Luminal-A与B型(HER2-)的差异
来自ER/PR和Ki67？
78.0
22.0
0.0
Ki67的使用需要本地实验室数值的支持
72.3
13.5
13.5
如果使用，判定Luminal B型的Ki67最小数值是？
1-13%
典型 Luminal A vs. Luminal B
肿瘤间的基因表达差异
观察到1,539个基因 (Luminal A肿瘤中 348个上调和1,191个下调)的差异化表达 (阳性发现错误率 <1%)
Prat A, et al. J Clin Oncol 2013; 31:203-209.
2013 St Gallen：乳腺癌分子分型定义的更新
1. Hurt C et al. Breast 2015. 2. EBCTCG. Lancet 2012. 3. Costes AS et al. Ann Oncol 2015.
2015 St. Gallen：投票结果－化疗
Luminal A
Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.
EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.
早期乳腺癌的辅助化疗方案变化
NCCN 2015. v3：早期乳腺癌首先根据
激素受体状态(HR)和HER2状态进行区分
NCCN指南对辅助化疗选择的依据为：ER/PR状态、HER2状态、组织学类型、淋巴结状态、肿瘤大小
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 3.2015.
2013 ESMO：对乳腺癌分子分型的推荐
Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.
2015 St. Gallen全球专家共识
Ki67作为区分Luminal A/B型的指标
56.8%的专家同意区别标准应为：Ki67%≥14%
Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.
投票 (%)
Y
N
A
Luminal A型是否对化疗的反应较弱？
88.1
4.8
7.1
对于高风险患者 (根据肿瘤大小)，是否应增用化疗？
36.4
63.6
0.0
如果回答是肯定的，推荐进行化疗的最小肿瘤大小为：
1 cm
2.6
2-5 cm
10.5
> 5 cm
23.7
弃权 (例如，如果您对前一个问题投了否定票)
2009年 St. Gallen全球专家共识
对ER+/HER2-患者化疗适应证的推荐
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.
相对适合化疗
中立
相对不适合化疗
ER
低水平
高水平
分级
3
2
1
增殖
高
中
低
淋巴结
4
1-3
0
肿瘤大小
>5cm
2.1-5cm
2cm
PVI
有
-
无
多基因测定
高评分
中评分
低评分
“肿瘤<1cm且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的特征(如血管侵犯)的患者可能无需辅助全身治疗”，然而，如果肿瘤为内分泌敏感型，则应考虑内分泌治疗
2011年中国乳腺癌诊疗指南
对乳腺癌危险度判别的推荐
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):418-420.
辅助化疗的适应证三阴性乳腺癌HER2阳性乳腺癌高危Luminal型HER2阴性乳腺癌
Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.
2015 St. Gallen：投票结果－化疗
采用细胞毒性辅助化疗时相对适应症所考虑的因素包括：
投票 (%)
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.
2011 St Gallen 2013 St Gallen：
Luminal A型乳腺癌的治疗化疗推荐更为明确
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.
根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.
亚型
治疗类型
注意
Luminal A
仅内分泌治疗
很少需要化疗 (如淋巴结数量多或存在其他危险因素)
Luminal B(HER2-)
化疗+内分泌治疗
使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿
化疗＋曲妥珠单抗 vs 化疗2005 Romond
乳腺癌是一组高度异质性疾病
Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.
主要内容
早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择
早期乳腺癌的辅助化疗发展史
一项评价123项随机研究100000例早期乳腺癌妇女不同多药化疗方案间疗效长期结果的荟萃分析
20.5
放弃
20.5
2015 St. Gallen全球专家共识
三阴性乳腺癌可进一步分为7个亚型
Masuda H, et al. Clin Cancer Res 2013; 19:5533-5540.
主要内容
早期乳腺癌辅助化疗的演变与指南推荐回顾规范化辅助化疗，从分子分型开始辅助化疗方案的选择
2.3
14-19%
13.6
20-29%
36.4
>=30%
6.8
不应使用Ki67进行区分
1-3个阳性
未见Her-2过度表达和扩增且ER和(或)PR表达
高度
Her-2过度表达或扩增或ER和PR缺失
4个阳性
a: 组织学分级/核分级b: 瘤周脉管侵犯存在争议，它பைடு நூலகம்影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性者的分级c: Her-2 的测定必须是经由严格质量把关的免疫组化或FISH法、CISH法。
Y
N
A
组织学3级肿瘤
97.4
2.6
0.0
任何阳性淋巴结
38.7
61.3
0.0
4个或以上阳性淋巴结
95.1
4.9
0.0
Ki-67值较高
75.0
8.3
16.7
年龄 < 35岁
41.7
58.3
0.0
广泛淋巴血管侵犯
67.6
32.4
0.0
激素受体染色较低
81.1
18.9
0.0
Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.
紫杉类
非紫杉类
OR
SE
风险
乳腺癌死亡率
5.9%(273/4613)
6.4%(296/4656)
0.92
0.08
8%
早期复发(1-5年)
3.0%(510/16780)
3.4%(579/16890)
0.88
0.06
12%
所有复发
3.0%(558/18751)
3.4%(635/18806)
投票 (%)
Y
N
A
在ICH Luminal B型肿瘤中应推荐化疗用于：
所有患者
22.0
78.0
0.0
仅对于有其他风险增加指征的患者
87.5
Luminal B (HER2+)
化疗+抗HER2内分泌治疗
没有数据支持在该组患者中不使用化疗
HER2过表达(非luminal)
化疗+抗HER2
极低危患者可不接受治疗，而只需观察
三阴性 (导管)
化疗
“特殊组织学类型”内分泌敏感型内分泌不敏感型
内分泌治疗化疗
髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗(如淋巴结阴性)
乳腺癌：不同分子亚型组成
乳腺癌的分子学内生亚型
Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.
内生亚型分类可以预测乳腺癌患者预后
Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2010; 16:5222-5232.
2011年 St. Gallen全球专家共识