亚低温治疗脑卒中及颅脑损伤研究进展

亚低温治疗脑卒中及颅脑损伤研究进展
薄雪峰;刘庆凯;曹海勇;张昆亚;刘志成
【摘要】亚低温治疗作为一种脑保护方法已应用在脑卒中和颅脑损伤的治疗中.本文综述了亚低温治疗可能的脑保护机制、亚低温治疗的技术以及在今后的研究与临床应用中需关注的几个关键问题.亚低温治疗的脑保护作用已获得肯定,对亚低温的并发症、实施治疗的时间窗和温度窗、维持低温的时间及复温速率等方面,仍需更进一步的研究和探讨.%Mild hypothermia therapy has been used as a method for protection of brain in the treatment of stroke and craniocerebral injury.This paper focused on the likely mechanism of brain protection,the technology of mild hypothermia and certain key problems in the research and application of mild hypothermia therapy.The brain-protecting effect of mild hypothermia therapy has been confirmed.The syndrome,the time window and temperature window,the dwell time and the rewarming rate of mild hypothermia therapy are still needed to discuss.【期刊名称】《北京生物医学工程》
【年(卷),期】2013(032)004
【总页数】5页(P428-431,438)
【关键词】亚低温治疗;脑卒中;颅脑损伤;脑保护
【作者】薄雪峰;刘庆凯;曹海勇;张昆亚;刘志成
【作者单位】首都医科大学生物医学工程学院,北京100069;首都医科大学生物医学工程学院,北京100069;首都医科大学生物医学工程学院,北京100069;首都医科
大学生物医学工程学院,北京100069;首都医科大学生物医学工程学院,北京100069
【正文语种】中文
【中图分类】R318.03
脑血管疾病是由多种原因引起的脑组织供血障碍的一组疾病总称，其急性发作即称为脑卒中，具有高发率、高复发率、高致残率及高致死率的特点。

临床上将脑卒中分为出血性和缺血性两大类，而缺血性占总发生率的80%以上。

出血性卒中包括
脑出血和蛛网膜下腔出血两种，缺血性卒中包括短暂性脑缺血发作和脑梗死，脑梗死依据发病机制的不同分为脑血栓形成、脑栓塞等主要类型。

其中脑血栓形成是脑梗死最常见的类型，是脑动脉主干或皮质支动脉粥样硬化导致血管增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，脑组织缺血缺氧导致软化坏死，出现局灶性神经系统症状体征。

脑栓塞和脑血栓的症状相似，但病因不同，在发病年龄、患者既有病史、发病前先兆、发病时的状态以及发病后的临床表现等方面都有区别。

当大脑里的血管突然发生破裂出血或因血管堵塞造成大脑缺血、缺氧时，常会导致局部神经功能缺失，故临床上对脑卒中患者的治疗策略主要包括溶栓治疗和神经保护治疗。

此外，颅脑损伤在全身创伤中占有很大的比重，其致残率和致死率也居各类创伤之首。

颅脑创伤后会出现不同程度的中枢神经损伤，原发性脑损伤后，继而出现的脑水肿、炎症反应、缺血缺氧、毒性神经递质的释放等反应导致脑损伤的持续发生。

除外科手术和钻孔引流外，临床上希望通过控制颅内压、维持氧供、降低脑组织氧代谢率、减轻炎症反应等继发性损伤来减轻脑细胞的损伤程度[1]。

1987年，Busto根据大鼠脑缺血的实验研究结果首次提出全身低温(30～35℃)方法具有脑保护作用。

20世纪90年代，以上海交通大学附属仁济医院的江基尧教
授为代表亚低温(28～35℃)治疗被国内外逐渐应用于临床。

近年来的动物局部脑缺血模型试验[2]和临床试验[3]陆续证实了亚低温在脑卒中治疗中具有神经保护的效果。

在局部脑缺血动物模型研究的众多文献分析中，共包括3353个动物模型试验数据，证明低温能使梗死体积减小44%。

在34℃或更低的低温下，梗死体积减小大于40%；当温度为35℃时，梗死体积减小约30%[4]。

静脉溶栓加低温紧急治疗缺血性卒中试验[3]是一个随机、多中心的研究低温和溶栓联合治疗急性缺血性卒中的可行性和安全性的临床Ⅱ期试验。

该研究的结果显示，静脉溶栓与血管内低温联合治疗中风的方法是可行的，且初步证明是安全的。

同时，国内外通过大量实验研究发现[5-6]，30～35℃亚低温能显著降低创伤性颅脑损伤动物的残死率和创伤性颅脑损伤患者的残死率，保护血脑屏障，防治继发性神经元损害。

尽管亚低温治疗可使急性脑缺血、急性脑损伤等多类危重症患者获益，但是目前，国内外的应用情况仍不容乐观。

美国最近问卷调查发现[7]，有30.9% 的急诊医师不采用亚低温治疗方法。

在国内，对亚低温治疗的了解才刚刚开始，且国内医疗资源分布不平衡，缺乏相应硬件设备，相关宣教和普及工作也有待加强。

国内仅北京、上海、广州等地若干家大医院亚低温治疗工作开展相对较好：在脑卒中方面，首都医科大学附属天坛医院王拥军、刘丽萍教授等做了长期的基础及临床科研工作，并成功应用于部分病例。

在颅脑损伤方面，上海交通大学医学院附属仁济医院的江基尧教授多年致力于低温对于脑保护的研究，并且建立颅脑创伤监护中心，开展规范化低温治疗[8]。

虽然针对亚低温治疗已经进行了诸多研究，但这些研究只是初步性的，还需要进一步探索，以确定亚低温治疗的神经保护作用，并解决亚低温介入治疗的深度、持续时间、冷却方法、去除寒战等并发症的策略等事项。

国际上一般按体温高低将低温治疗分为四类：超深低温(4～16℃)、深度低温(17～27℃)、中度低温(28～32℃)、轻度低温(33～35℃)，后二者统称为亚低温(28～
35℃)。

亚低温的脑保护机制是复杂的，目前仍未完全阐明，可能包括以下几个方面。

(1) 降低脑代谢率，减少氧气和葡萄糖的消耗，减少脑组织乳酸堆积，研究表明，体温每下降1℃，脑组织代谢率降低6%～7%，氧代谢率下降6%～9%[9]。

(2) 降低颅内压，提高脑灌压，调节脑血流量，改善脑血流循环，研究认为体温每下降1℃，颅内压降低5%[10]。

(3) 保护血脑屏障，减轻脑水肿[11]。

(4) 抑制内源性有害物质，如白三烯、兴奋性氨基酸、自由基、一氧化氮、多巴胺、去甲肾上腺素等的释放，抑制脂质过氧化反应物的堆积，抑制脑组织的炎症反应，减少对脑细胞的损害[12]。

(5) 减少钙离子内流，阻断钙对神经元的毒性作用，减轻细胞内钙超载。

(6) 改变脑缺血区DNA与转录因子的结合活性，改变遗传信息的传递，诱发多种
基因表达的改变，促进蛋白质合成的恢复，抑制核DNA裂解，减少脑细胞结构蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能的修复[13]。

(7) 降低神经元凋亡数量，降低促凋亡基因的表达，同时增加抗凋亡基因的表达[14]。

(8) 上调细胞生存途径，如激活通路和增加营养因子的表达[15]。

(9) 减轻弥漫性轴索损伤。

亚低温治疗技术根据其诱导与维持所采用的方法分为血管内亚低温与血管外亚低温治疗两类，或有创性和无创性两类，根据体温改变的范围将其分为全身亚低温与局部亚低温。

全身体表降温方式包括冰袋、冰毯、冰帽、酒精擦浴、循环冷空气处理等。

传统冰袋降温，其特点是起始温度过低，影响皮肤循环，且不舒适。

随着冰块的溶解，吸热功能下降，患者体温会随之升高，波动较大。

采用冰毯、冰帽、酒精擦浴、循环
冷空气处理等方式进行体表降温，直接通过体外传导等物理方法达到亚低温的目的，速度较慢。

总结诸上体表降温的方法，优点是手段多、应用广泛、简单易行、安全性好，缺点是对靶目标温度的控制效果不稳定。

体外循环降温属有创、全身降温方式，其工作原理是将血液引到体外进行降温、复温，降温迅速，能很好地控制和维持脑深部温度。

体外循环降温法可以避免体表降温带来的外周组织灌注不足、降温效率不理想等问题。

但体外循环的应用由于价格昂贵，技术要求高及血管通道建立相对费时而受到限制。

为了更好达到亚低温的效果并尽快发挥其作用，有学者采用血管内亚低温技术来诱导或维持低温，包括血管内灌注降温和血管内热交换降温两种方式。

前者是通过快速输注大量冷却液体或自身血液来达到降低核心体温的目的，其特点是降温方法快速有效，但灌注速度必须快，缓慢输入则达不到降温效果，对患者的心、肺和肾功能可能构成巨大挑战，加之温度的调节过程维持较为繁琐复杂，因此其临床应用受到很大限制[16]。

后者是近年来发展起来的一种新型降温方法，已在欧美诸多医疗机构得到推广应用，完成全身降温需要包括具有降温冷却作用的体外机、把冷却液灌注到导管的泵以及能插入患者下腔静脉的具有热交换作用的导管等构成的系统。

该降温方法可以快速降低体内温度并维持在相对稳定的温度，目前的研究已证实它是一种安全、有效、可行的方法，可以用于急性心、脑血管病以及其他脑部疾病的辅助治疗。

但由于费用及技术的原因，仅局限于一些较大的医学中心开展。

研究发现，全身亚低温治疗可能会出现一系列并发症，而局部亚低温则少有并发症出现且降温的靶向性更强。

近年来头部局部降温再次受到关注，尤其是便携式前端喷出式冷却脑部的设备，如RhinoChill鼻内冷却装置[17]，通过鼻咽喷射诱导低温，使得流向大脑的血液冷却，在90 min内降低大脑及核心温度，且安全有效。

研究表明，亚低温能够明显减轻脑缺血后的病理性损害程度，促进脑缺血后神经功能的恢复[4-6]。

亚低温治疗作为一种脑保护方法还将继续应用在脑卒中和颅脑损
伤的治疗中，因此以下几个关键问题需继续探索研究。

4.1 治疗时机-时间窗
脑细胞代谢特点是持续不间断的高氧耗、没有糖储备，因此脑功能正常维持有赖于持续不间断的新鲜血液供应，一旦脑血流低于16～20 mL/(100 g·m)，短时间内就会发生脑损害，产生严重的临床后果。

正常脑组织在缺血3 h后就可能出现不可逆变化，脑水肿首先发生在细胞内，血管间隙水肿一般发生在4～6 h以后，6 h 后则缺血脑细胞出现坏死。

实践证明在发病后3 h内的超早期实施溶栓治疗，能够较为有效地挽救患者缺血半暗带神经细胞[18]。

因此，在选择亚低温治疗的时机上，很多学者认为亚低温治疗应该越早越好[19-20]，在发病8 h以内实施亚低温治疗具有显著疗效。

超过8 h后，其低温脑保护作用将明显减弱。

在院前急救过程中，即可采用便携式亚低温治疗装置进行降温治疗，院前治疗与入院后治疗相结合，可以有效避免再灌注损害，提高亚低温的脑保护作用，阻断脑缺血再灌注后的炎症级联反应，减轻缺血后脑梗死灶和脑水肿，促进神经功能恢复。

4.2 治疗温度-温度窗
大量实践研究表明，患者温度下降2～3℃就可以较明显地减轻脑缺血以及脑外伤对脑功能造成的损害，同时可以解决低于32℃而导致的显著增加并发症的问题[21]。

目前，临床上多建议选择33～35℃的轻度低温进行亚低温治疗。

4.3 维持低温时间
关于亚低温治疗的维持低温时间，目前尚有争议[22]。

时间过短，脑内急性期病理变化仍处于发展阶段，脑水肿仍处于高峰期，患者病情尚未稳定复温后容易反跳；时间过长，机体的免疫及凝血功能则可能受影响，同时长时间亚低温治疗的患者容易出现肺部感染。

脑损伤特别是创伤性脑损伤后脑组织肿胀、颅内压增高常持续3～5 d甚至更久，
根据脑组织病理生理特点，有学者认为，不应刻板地规定亚低温维持时间在24 h
或者48 h等，而应该个体化定义，根据临床指标、动态脑电图监测、颅内压测定等来判断复温的时机[8]。

4.4 复温速率
患者状况改善后，进入复温阶段。

可采用自然复温法或主动复温法，后者更易于控制复温的速率。

有学者提出可供参考的复温速率是每4小时升高1℃，保持复温速率缓慢而平稳，12～20 h以后将体温逐渐恢复到36.5～37.5℃[23]。

4.5 减少并发症
亚低温诱导期随着体温降低，肾小管功能失调，下丘脑释放的抗利尿激素减少，导致低温性多尿，易造成血容量不足及心率减慢、血压下降及各种心律失常的发生。

促肾上腺皮质激素、肾上腺素和皮质激素的分泌均受到抑制，胰酶活性增加及血小板降低，出现血黏度增加和凝血功能障碍等。

且降温过程中，会激活人体的自我平衡机制，引起血管收缩、寒战，以抵抗机体温度降低。

诱导期后即进入低温维持期，患者在此阶段机体相对较稳定，血流动力学、血容量较诱导期平稳，寒战的发生率也有所下降，但由于低温可导致机体抵抗力降低，呼吸道分泌物黏稠，咳嗽、吞咽反射减弱，胃肠蠕动减慢，钾离子、镁离子等细胞内移等病生理改变，易引起电解质紊乱，发生低钾血症、低镁血症，免疫功能受抑制，继发肺部感染和泌尿系统感染，以及皮肤压疮等并发症[24]。

复温期间需要选择合适的复温速率[25]，复温过快会引起血氧浓度降低，心肺耗氧增加，反跳性高热，颅内压增高，血管短时间舒张引起休克等严重并发症。

因此，亚低温治疗期间要监测血常规、生化指标、意识瞳孔、脑温、体温、血压、心率、颅内压、电解质、丙二醛含量和超氧化物歧化酶活性等指标以及神经元特异性烯醇化酶等神经损伤指标。

进一步改进和完善应用方法，尽量减少并发症的发生。

4.6 其他器官的保护作用
除脑保护外，亚低温对于心脏及肾脏本身的保护作用也越来越受到重视和关注，相关研究人员正在逐渐积累临床及基础研究实验数据以期获得令人满意的结果[26]，使得这两个重要脏器成为亚低温治疗的新靶点。

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