药品生产过程中微生物控制-2008[1].12
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药品生产过程中微生物的控制
案例分析 微生物的污染途径 药品生产过程中微生物控制 无菌制剂的微生物控制要点
案例分析：
“齐二药”假药案 06年5月
齐齐哈尔第二制药有限公司用工业原料二甘醇冒充药用丙二醇生
产亮菌甲素注射液，致使11人死亡。
克林霉素磷酸酯（欣弗） 2019年8月
安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，由5 层增至7层，灭菌温度由105℃30分钟降至100℃5分钟、 99.5℃4分钟、104℃4分钟或1分钟不等，致使产品无菌检查和 热源检查均不合格。涉及16个省市93例严重反应和11例死亡的 药品不良事件。
现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸 阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱 污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐 瞒了违规生产的事实。注销这家药厂相关品种的药品批准文 号， 吊销生产许可证，3人被拘留，每例索赔30～60万元，索赔总 计大约2亿元人民币。
药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物； 数量少而分布不均匀； 多数处于受损伤
状态； 生存环境的多样性及复杂性。
在我们日常生产过程中会有吗?
污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因
尘埃污染 空气
原材料？
微生物污染 水
内包装材料？
残留物污染 表面
设备与容器？
人员
生产环境？
操作人员?
生产过程?
澄明度 -- 不得有肉眼可见的浑浊或异物
安全性 --不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂， 必须经过必要的动物实验，以确保安全
渗透压 --与血浆的渗透压相等或接近
pH -- 要求与血液相等或接近（血液pH7.4）4～9，
降压物质 --有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全
存在的微生物
来源
类型
金黄色葡萄球菌 皮肤
八叠球菌
头发
类白喉菌
不动杆菌 产碱菌 亲脂的酵母菌
耳道 分泌 物
真菌类的表皮癣菌、
小芽孢癣菌、发癣 不良
菌
操作
浮生细菌（耳道） 习惯
影响因素 监测方法 措施与手段
接触药物 的机率
卫生操作 习惯培训
个人卫生措 施（洗涤、 接触皿法 更衣、消毒）
防护衣
污染的来源与控制:物料
机构与人员 设备
卫生管理 生产管理
生产过程中微生物污染控制 的基本原则
生产过程的风险分析与评估 环境的洁净度和卫生管理 原材料的质量
--过程设计 --处方设计 --工艺审计 质量控制与记录 包装、储存和运输
污染源的控制
人员
-- 在洁净区（室）内身体要全部遮盖，在一般区要部分遮盖； -- 合适的人员流向及限制进入洁净室（区）的通道； -- 适当的设备位置，防止过量处理物料，减少人员移动； -- 严格限制在洁净室（区）工作的人员数； -- 合适的人员操作规程。
含量、色泽、装量等
几个概念
无菌：是指产品中不存在任何活性微生物。它是一个绝对的概 念，无法通过实验加以证明。
无菌工艺：是药品达到无菌要求的另外一种方式，指对药品的 各个组成部分，如原料、包装材料分别经过灭菌处理，而后再 极高洁净环境下进行灌装和密封。产品在最终容器中不做最终 灭菌处理。
灭菌：使之达到无菌状态的方法，通常是指杀灭或除去全部活 的微生物（包括繁殖体和芽孢）
污染的来源与控制:空气、压缩空气
存在的微生物 来源 类型
影响因素 监测方法
产芽孢的细菌： 尘埃
杆菌属、梭菌属 人的皮肤
的菌种
人的体液
不产芽孢的细菌： 衣服
葡萄球菌属、链 水滴 球菌属
霉菌：青霉属、 曲霉属的菌种
酵母菌：红酵母 菌属的菌种
附着的微粒 大小
空气的湿度 决定的沉降 系数
浮游菌监测 沉降菌监测
案例分析：
甲氨蝶呤 2019年6月
5月7日以来，对急性白血病和干细胞移植者应用华联制药厂 甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现 下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪,目 前在北京、广东、上海、河北的人民、中日友好、道培医院等 出现2９3例患者，已证实生产线污染了长春新碱，怀疑为生产 线未彻底冲洗？
存在的微生物 类型
动物源性致病菌 如：大肠杆菌、 沙门菌
来源
未经处理 的物料
影响因素 物料处理 的效率
植物源性致病菌 物料操作 如：欧文菌、假 中的污 单胞菌、乳酸菌、染，如取 芽孢杆菌、链球 样、操作 菌、黑霉菌、链 等 格菌、镰刀霉菌、 无菌丝酵母菌等 等
储存条件 物料未保 护，导致 污染
监测方法 微生物限度
措施与手段
热处理 过滤 辐射 环氧乙烷 从灭菌溶剂 在结晶
卫生操作
污染的来源与控制:建筑、设备
存在的微生物 来源 类型
霉菌：分枝孢子 霉菌、曲霉菌
墙壁 天花板
地板
排水
门窗
设备
管道
影响因素 材料选型 施工 维护 洁净设计
监测方法 接触皿法
清洁验证
措施与手段
卫生设计 卫生材料 清洁（sop、 清洁剂、消毒 剂） 灭菌 清洗室设计 清洁工具
近10年来药源性事件
引起公众、新闻媒体极大关注: 2019年西沙必利(普瑞博思)事件-扭转型心律失常 2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中风 2019年西伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解和死亡
2019年马兜铃酸(关木通等)事件-肾毒性 2019年罗非昔布(万络)事件-心血管事件 2019年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤 2019年加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病
2019年亮菌甲素注射液事件-助剂中毒死亡 2019年鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏反应 2019年克林霉素磷酸酯注射液 (欣弗)事件-染菌 2019年盐酸曲马多事件-药品依赖性
近10年来药源性事件
2019年甲氨蝶呤召回事件－马尾神经以下瘫痪 2019年培高利特(协良行)召回事件－心脏瓣膜病 2019年替加色罗(泽马可)召回事件—心血管不良事件(中风) 2019年含钆造影剂(马格维显)问题—肾源性纤维化皮肤病(NFD) 2019年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市—死亡事件 2019年硫酸普罗宁(凯西莱)事件—过敏 2019年胸腺肽注射液事件—过敏 2019年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件—过敏性休克和死亡 2019年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡 2019年海南刺五加注射液事件—3例死亡
生产工艺
-- 合适的清洁和消毒规程以及设备； -- 将危险源大和危险源小的操作隔离开来的屏障和隔离； -- 保护性层流设备； -- 适用于严格控制的洁净室（区)操作的工艺设备； -- 合适的操作规程，确保机械、设备得到完善的处理、清洁和灭菌。 -- 合适的设备和建筑材料选用标准； -- 制造环境要合适； -- 合适的清洁工具，控制粉尘和污染物的产生。
空气
�-- 合适的空气净化系统； -- 合适的检查空气洁净度的方法； -- 合适的空气净化系统的验证规程； -- 合适的空气净化系统的维修规程。
污染源的控制
工艺用水
-- 合适的工艺用水系统，使之合理设计、适当安装、定期验证和 有效监控 -- 合适的水系统的消毒灭菌措施及验证规程 -- 合适的高于法定标准的内控标准及检验方法 -- 合适的工艺用水系统的维修规程
案例分析：
刺五加注射剂 2019年10月
2019年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药 品监督管理局报告，云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省 完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2019122721、 2019121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3 例死亡。
无菌制剂微生物控制要点
注射剂： 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬
液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。
分类： 溶液型如水针、油性注射剂 混悬型如只供肌注 乳浊型如静脉营养乳剂 固体粉末型
注射剂的一般质量要求
无菌 -- 成品中不得含有任何活的微生物
无热原 -- 特别是供静脉及脊椎注射的制剂
表面（厂房、设备等）
� -- 合适的材质控制与选用； -- 合适的消毒灭菌规程； -- 合适的验证方法； -- 合适的维修规程。
污染源的控制
物料
�-- 对主要供应商质量体系评估；
� -- 合适的高于法定标准的内控标准； � --合适的消毒灭菌和过滤规程； � --合适的物料处理规程与设备； � -- 有效的控制和测试方法，确保清洁水平和灭菌
措施与手段
过滤 层流技术 化学消毒 紫外线（UV)
污染的来源与控制:水
存在的微生 来源 物类型
影响因素 监测方法 措施与手段
革兰阴性菌 （98％） 微球菌属 酵母菌 真菌 放线菌
原水 软化水 去离子水 蒸馏水 反渗透水 分配系统
原水质量 膜过滤法 化学法
过滤法
水的处理 与分配
光处理法
污染的来源与控制:人的皮肤和呼吸道
合格的产品是设计 和生产出来的，不是 检验出来的。
微生物的污染途径
� 污染: 当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯
净或不适用时，即受污染。 自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。 接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。 空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸入而污染。 其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。
最终灭菌工艺的优点
-- 赋予产品更高的无菌保证水平 -- 生产中可变素少，出现偏差的概率低 -- 几乎能杀灭产品中的所有微生物
两类无菌保证工艺
2019版药典和美国药典、欧洲药典一样，都将最终灭菌产品的无 菌保证要求规定为微生物污染概率不超过百万分之一。而采用无 菌制造工艺，即非最终灭菌的产品，其无菌保证水平则为微生物 污染概率不超过千分之一，要比前者相差3个数量级。
刺五加注射液不良事件，不是药品的不良反应，而是一起由药品 污染导致的严重不良事件。
完达山药业公司全面停产，收回药品GMP证书，对该企业违法 违规行为依法处罚，直至吊销《药品生产许可证》；由黑龙江省 食品药品监管局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药 品生产、经营活动。建议该企业主管部门追究企业管理者的管理 责任。对涉嫌的完达山药业公司销售人员张某等多人刑拘。
灭菌工艺：指通过适当的物理或化学手段，将一定数量的活性 微生物完全杀灭，并且使其生命活动不可逆转的过程。是药品 达到无菌要求的方式之一。
无菌保证工艺
注射剂达到无菌的两种方式 --除菌工艺：最终灭菌注射剂 --无菌操作：非最终灭菌注射剂
两种方式的比较
无菌生产工艺的局限
-- 通常的无菌保证水平 (10-3至10-6) -- 影响因素多
对供应商审计不严格，物料的来源渠道不规范。有的购进渠道不 合法，不具备相应资质，有的采取以药换货的方式，原料质量没 有保证。
物料储存条件不符合要求，有特殊储存要求的物料、中间产品、 成品不能按规定条件储存。
批生产记录不完整，缺乏可追踪性。有的批生产记录格式设计的 不合理，不能追综各阶段所使用的物料、中间产品的批号：有的 批生产记录与实际情况不符，记录的数据不准确，错误时随意更 改。
不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随意性很大，改 变生产工艺不进行有效的验证，变更工艺规程不经过审批。
药品生产企业技术人员比例偏低，素质不高，不能适应药品生 产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变动，影响了实 施GMP的稳定性和连续性。
厂房设施不能有效维护。关键生产设施变动不按规定备案，已 淘汰的设备搬到洁净区重新使用。
企业不重视质量管理工作，质量管理部门在物料采购、不合格品 处理、成品放行等质量控制的关键环节不能充分行使权力，不按 规定对物料和产品进行检验，产品质量得不到保证。
不按期开展再验证工作，到期的空气净化系统、水系统、灭菌等 主要设备以及设备改进、工艺变更不能及时开展再验证工作，验 证工作水平有待于提高。
GMP与微生物控制
厂房与设施 物料 验证
质量管理
空气净化技术 原料卫生 清洁验证 工艺卫生监测
生产环境卫生 辅料卫生 灭菌验证 环境卫生监测
公用工程卫生 包装材料卫生 设备验证 个人卫生监测
微 生
物
生产人员卫生 工艺用水卫生 体检管理
清洁规程 防止污染与 混淆的措施
控 制
卫生培训
设备清洁 卫生管理制度
从以上案例可以看出，我国正处于药品安全风险高发期和 矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。
一些药品生产企业一味追求降低成本，购买、使用质量低劣、 无法定资质的原料、包装材料等，导致药品质量先天不足，药 品质量问题频频发生。
部分企业法律意识淡薄，质量意识、诚信意识较差，存在违法 生产药品的问题。
原辅料不按规定检验，成品不按法定标准进行全项检验，未到 检验周期就出厂销售。
药品生产过程中微生物的控制
案例分析 微生物的污染途径 药品生产过程中微生物控制 无菌制剂的微生物控制要点
案例分析：
“齐二药”假药案 06年5月
齐齐哈尔第二制药有限公司用工业原料二甘醇冒充药用丙二醇生
产亮菌甲素注射液，致使11人死亡。
克林霉素磷酸酯（欣弗） 2019年8月
安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，由5 层增至7层，灭菌温度由105℃30分钟降至100℃5分钟、 99.5℃4分钟、104℃4分钟或1分钟不等，致使产品无菌检查和 热源检查均不合格。涉及16个省市93例严重反应和11例死亡的 药品不良事件。
现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸 阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱 污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐 瞒了违规生产的事实。注销这家药厂相关品种的药品批准文 号， 吊销生产许可证，3人被拘留，每例索赔30～60万元，索赔总 计大约2亿元人民币。
药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物； 数量少而分布不均匀； 多数处于受损伤
状态； 生存环境的多样性及复杂性。
在我们日常生产过程中会有吗?
污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因
尘埃污染 空气
原材料？
微生物污染 水
内包装材料？
残留物污染 表面
设备与容器？
人员
生产环境？
操作人员?
生产过程?
澄明度 -- 不得有肉眼可见的浑浊或异物
安全性 --不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂， 必须经过必要的动物实验，以确保安全
渗透压 --与血浆的渗透压相等或接近
pH -- 要求与血液相等或接近（血液pH7.4）4～9，
降压物质 --有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全
存在的微生物
来源
类型
金黄色葡萄球菌 皮肤
八叠球菌
头发
类白喉菌
不动杆菌 产碱菌 亲脂的酵母菌
耳道 分泌 物
真菌类的表皮癣菌、
小芽孢癣菌、发癣 不良
菌
操作
浮生细菌（耳道） 习惯
影响因素 监测方法 措施与手段
接触药物 的机率
卫生操作 习惯培训
个人卫生措 施（洗涤、 接触皿法 更衣、消毒）
防护衣
污染的来源与控制:物料
机构与人员 设备
卫生管理 生产管理
生产过程中微生物污染控制 的基本原则
生产过程的风险分析与评估 环境的洁净度和卫生管理 原材料的质量
--过程设计 --处方设计 --工艺审计 质量控制与记录 包装、储存和运输
污染源的控制
人员
-- 在洁净区（室）内身体要全部遮盖，在一般区要部分遮盖； -- 合适的人员流向及限制进入洁净室（区）的通道； -- 适当的设备位置，防止过量处理物料，减少人员移动； -- 严格限制在洁净室（区）工作的人员数； -- 合适的人员操作规程。
含量、色泽、装量等
几个概念
无菌：是指产品中不存在任何活性微生物。它是一个绝对的概 念，无法通过实验加以证明。
无菌工艺：是药品达到无菌要求的另外一种方式，指对药品的 各个组成部分，如原料、包装材料分别经过灭菌处理，而后再 极高洁净环境下进行灌装和密封。产品在最终容器中不做最终 灭菌处理。
灭菌：使之达到无菌状态的方法，通常是指杀灭或除去全部活 的微生物（包括繁殖体和芽孢）
污染的来源与控制:空气、压缩空气
存在的微生物 来源 类型
影响因素 监测方法
产芽孢的细菌： 尘埃
杆菌属、梭菌属 人的皮肤
的菌种
人的体液
不产芽孢的细菌： 衣服
葡萄球菌属、链 水滴 球菌属
霉菌：青霉属、 曲霉属的菌种
酵母菌：红酵母 菌属的菌种
附着的微粒 大小
空气的湿度 决定的沉降 系数
浮游菌监测 沉降菌监测
案例分析：
甲氨蝶呤 2019年6月
5月7日以来，对急性白血病和干细胞移植者应用华联制药厂 甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现 下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪,目 前在北京、广东、上海、河北的人民、中日友好、道培医院等 出现2９3例患者，已证实生产线污染了长春新碱，怀疑为生产 线未彻底冲洗？
存在的微生物 类型
动物源性致病菌 如：大肠杆菌、 沙门菌
来源
未经处理 的物料
影响因素 物料处理 的效率
植物源性致病菌 物料操作 如：欧文菌、假 中的污 单胞菌、乳酸菌、染，如取 芽孢杆菌、链球 样、操作 菌、黑霉菌、链 等 格菌、镰刀霉菌、 无菌丝酵母菌等 等
储存条件 物料未保 护，导致 污染
监测方法 微生物限度
措施与手段
热处理 过滤 辐射 环氧乙烷 从灭菌溶剂 在结晶
卫生操作
污染的来源与控制:建筑、设备
存在的微生物 来源 类型
霉菌：分枝孢子 霉菌、曲霉菌
墙壁 天花板
地板
排水
门窗
设备
管道
影响因素 材料选型 施工 维护 洁净设计
监测方法 接触皿法
清洁验证
措施与手段
卫生设计 卫生材料 清洁（sop、 清洁剂、消毒 剂） 灭菌 清洗室设计 清洁工具
近10年来药源性事件
引起公众、新闻媒体极大关注: 2019年西沙必利(普瑞博思)事件-扭转型心律失常 2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中风 2019年西伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解和死亡
2019年马兜铃酸(关木通等)事件-肾毒性 2019年罗非昔布(万络)事件-心血管事件 2019年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤 2019年加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病
2019年亮菌甲素注射液事件-助剂中毒死亡 2019年鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏反应 2019年克林霉素磷酸酯注射液 (欣弗)事件-染菌 2019年盐酸曲马多事件-药品依赖性
近10年来药源性事件
2019年甲氨蝶呤召回事件－马尾神经以下瘫痪 2019年培高利特(协良行)召回事件－心脏瓣膜病 2019年替加色罗(泽马可)召回事件—心血管不良事件(中风) 2019年含钆造影剂(马格维显)问题—肾源性纤维化皮肤病(NFD) 2019年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市—死亡事件 2019年硫酸普罗宁(凯西莱)事件—过敏 2019年胸腺肽注射液事件—过敏 2019年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件—过敏性休克和死亡 2019年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡 2019年海南刺五加注射液事件—3例死亡
生产工艺
-- 合适的清洁和消毒规程以及设备； -- 将危险源大和危险源小的操作隔离开来的屏障和隔离； -- 保护性层流设备； -- 适用于严格控制的洁净室（区)操作的工艺设备； -- 合适的操作规程，确保机械、设备得到完善的处理、清洁和灭菌。 -- 合适的设备和建筑材料选用标准； -- 制造环境要合适； -- 合适的清洁工具，控制粉尘和污染物的产生。
空气
�-- 合适的空气净化系统； -- 合适的检查空气洁净度的方法； -- 合适的空气净化系统的验证规程； -- 合适的空气净化系统的维修规程。
污染源的控制
工艺用水
-- 合适的工艺用水系统，使之合理设计、适当安装、定期验证和 有效监控 -- 合适的水系统的消毒灭菌措施及验证规程 -- 合适的高于法定标准的内控标准及检验方法 -- 合适的工艺用水系统的维修规程
案例分析：
刺五加注射剂 2019年10月
2019年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药 品监督管理局报告，云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省 完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2019122721、 2019121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3 例死亡。
无菌制剂微生物控制要点
注射剂： 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬
液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。
分类： 溶液型如水针、油性注射剂 混悬型如只供肌注 乳浊型如静脉营养乳剂 固体粉末型
注射剂的一般质量要求
无菌 -- 成品中不得含有任何活的微生物
无热原 -- 特别是供静脉及脊椎注射的制剂
表面（厂房、设备等）
� -- 合适的材质控制与选用； -- 合适的消毒灭菌规程； -- 合适的验证方法； -- 合适的维修规程。
污染源的控制
物料
�-- 对主要供应商质量体系评估；
� -- 合适的高于法定标准的内控标准； � --合适的消毒灭菌和过滤规程； � --合适的物料处理规程与设备； � -- 有效的控制和测试方法，确保清洁水平和灭菌
措施与手段
过滤 层流技术 化学消毒 紫外线（UV)
污染的来源与控制:水
存在的微生 来源 物类型
影响因素 监测方法 措施与手段
革兰阴性菌 （98％） 微球菌属 酵母菌 真菌 放线菌
原水 软化水 去离子水 蒸馏水 反渗透水 分配系统
原水质量 膜过滤法 化学法
过滤法
水的处理 与分配
光处理法
污染的来源与控制:人的皮肤和呼吸道
合格的产品是设计 和生产出来的，不是 检验出来的。
微生物的污染途径
� 污染: 当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯
净或不适用时，即受污染。 自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。 接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。 空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸入而污染。 其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。
最终灭菌工艺的优点
-- 赋予产品更高的无菌保证水平 -- 生产中可变素少，出现偏差的概率低 -- 几乎能杀灭产品中的所有微生物
两类无菌保证工艺
2019版药典和美国药典、欧洲药典一样，都将最终灭菌产品的无 菌保证要求规定为微生物污染概率不超过百万分之一。而采用无 菌制造工艺，即非最终灭菌的产品，其无菌保证水平则为微生物 污染概率不超过千分之一，要比前者相差3个数量级。
刺五加注射液不良事件，不是药品的不良反应，而是一起由药品 污染导致的严重不良事件。
完达山药业公司全面停产，收回药品GMP证书，对该企业违法 违规行为依法处罚，直至吊销《药品生产许可证》；由黑龙江省 食品药品监管局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药 品生产、经营活动。建议该企业主管部门追究企业管理者的管理 责任。对涉嫌的完达山药业公司销售人员张某等多人刑拘。
灭菌工艺：指通过适当的物理或化学手段，将一定数量的活性 微生物完全杀灭，并且使其生命活动不可逆转的过程。是药品 达到无菌要求的方式之一。
无菌保证工艺
注射剂达到无菌的两种方式 --除菌工艺：最终灭菌注射剂 --无菌操作：非最终灭菌注射剂
两种方式的比较
无菌生产工艺的局限
-- 通常的无菌保证水平 (10-3至10-6) -- 影响因素多
对供应商审计不严格，物料的来源渠道不规范。有的购进渠道不 合法，不具备相应资质，有的采取以药换货的方式，原料质量没 有保证。
物料储存条件不符合要求，有特殊储存要求的物料、中间产品、 成品不能按规定条件储存。
批生产记录不完整，缺乏可追踪性。有的批生产记录格式设计的 不合理，不能追综各阶段所使用的物料、中间产品的批号：有的 批生产记录与实际情况不符，记录的数据不准确，错误时随意更 改。
不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随意性很大，改 变生产工艺不进行有效的验证，变更工艺规程不经过审批。
药品生产企业技术人员比例偏低，素质不高，不能适应药品生 产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变动，影响了实 施GMP的稳定性和连续性。
厂房设施不能有效维护。关键生产设施变动不按规定备案，已 淘汰的设备搬到洁净区重新使用。
企业不重视质量管理工作，质量管理部门在物料采购、不合格品 处理、成品放行等质量控制的关键环节不能充分行使权力，不按 规定对物料和产品进行检验，产品质量得不到保证。
不按期开展再验证工作，到期的空气净化系统、水系统、灭菌等 主要设备以及设备改进、工艺变更不能及时开展再验证工作，验 证工作水平有待于提高。
GMP与微生物控制
厂房与设施 物料 验证
质量管理
空气净化技术 原料卫生 清洁验证 工艺卫生监测
生产环境卫生 辅料卫生 灭菌验证 环境卫生监测
公用工程卫生 包装材料卫生 设备验证 个人卫生监测
微 生
物
生产人员卫生 工艺用水卫生 体检管理
清洁规程 防止污染与 混淆的措施
控 制
卫生培训
设备清洁 卫生管理制度
从以上案例可以看出，我国正处于药品安全风险高发期和 矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。
一些药品生产企业一味追求降低成本，购买、使用质量低劣、 无法定资质的原料、包装材料等，导致药品质量先天不足，药 品质量问题频频发生。
部分企业法律意识淡薄，质量意识、诚信意识较差，存在违法 生产药品的问题。
原辅料不按规定检验，成品不按法定标准进行全项检验，未到 检验周期就出厂销售。