系统生物学的原理及应用

系统生物学的技术平台
组学（Omics），基因组学、转录组学、 蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学、 表型组学和计算机生物学等

基因组学
转录组学
蛋白质组学
代谢组学
生化反应
Citrate Cycle
产品
系统生物学——整合性的研究方法
模型
模拟
预测
数据
实验
建立/修改模型
比
较
生物系统
生物学知识
系统生物催化的研究模式
系统生物催化的原理及应用
欧阳平凯
南京工业大学 2005.08.13
现代化学工业面临重大的挑战

以石油等化石资源为源头的化学工业所面 临的挑战在于化石资源日益枯竭 化石资源的市场价格上涨迅速，现代化学 工业的原料成本猛增

现代化学工业面临的机遇
光合作用产生的 生物质循环 目前世界 化石资源消耗 950亿吨 C／年
系统生物学与分子生物学
整合性 的大科学
系统生物学
分子水平， 系统生物 学的基础
21世纪的生物学
分子生物学
近几十年来发展最为 迅速的生物科学
分子生物学wk.baidu.com
还原主义 将生物学还原到分子水平 研究对象是 生物系统的组成部分 （个别基因、个别蛋白质）
与
系统生物学
整体主义 从系统层次上理解生物系统
研究对象是 组成部分的相互作用或部分之间 关系——本质上就是信息
矛盾 品种繁多的大量 的酶，催化体系
自发、分散、Case-by-case 的研究模式（周期平均20年） ，效率低、周期长 传统模式
？
工业化需要
问题分析
？
一些重要而急需的人工 转化体系还没有合适的 菌种和酶。(酶活太低）
!
构建快速高效 的生物催化剂 的改造方法
可提高酶活 数倍～数万 倍
难点与周期太长
实际应用举例
天冬氨酸转氨酶热稳定性改造
酶与热稳定性有关功能区的确定
利用生物信息学平台进行蛋白质合理设计
序列分析软件Clustal W 分析酶的一维结构
结构分析软件Rasmol 分析酶的三维结构
应用DeepView（蛋白质结构预测软件） 确立天冬氨酸转氨酶的热稳定性有关的功能区域
系统生物学的中心法则？
基因组学
系统整合 生物系统学行为 或生物催化系统 的功能
转录组学 蛋白质组学 代谢组学
的法则
环境调控 分子生物学理论分析与实验筛选的综合法则
Leroy Hood，人类基因组计划的发起人之一
系统生物学将是21世纪医学和生物学 的核心驱动力。
世界上第一个系统生物学研究所
Institute for Systems Biology
分子生物学
与
系统生物学
侧重从实验中获取数据
实验数据的挖掘 （data mining）
实验的深层次成果往往被忽视
获得深层次成果，理论创新
系统生物学——大科学工程

系统生物学，是把孤立的在基因水平、 蛋白水平的各种相互作用、各种代谢途 径、调控途径等融合起来，用以说明 生物整体，高通量的组学实验平台构成 了系统生物学的大科学工程。
生物医药 转基因植物 20世纪 90年代 生物催化 21世纪
生物技术的 三次浪潮
20世纪 80年代
新的生物催化剂是21世纪可持续发展的化学加工业 的必需工具。2020年，通过生物催化技术，使化学加工
业的原料、水资源、能量的消耗各降低30％，污染物的
排放和扩散也减少30％。
存在的问题
传统研究方式与工业化需要的矛盾
生 物 催 化 剂 快 速 定 向 进 化 示 意 图
特定基因
反转录酶/易错PCR技术
循 环
丰富的变种DNA文库 （生物质谱）高通量筛选技术 正向突变基因 高效生物催化剂
理性分子设计和定向进化的结合 高效人工进化酶的构效关系
定向进化与理性分子 设计的结合策略



底 物



辅 酶

稳定性 活性 有机溶液中的活性 不同的底物的利用 酸碱度 蛋白质的表达 亲和性 专一性
21世纪的系统生物学
分子生物学、基因组 测序以及高通量测量 技术的进展，使生物 信息系统（BIS）的 建立成为可能 人类基因组计划 和各种组学技术 把生物学带入系 统科学的时代
稳态或 拟稳态
20世纪60年代生物化学系统理论（BST）
理论、模型 的数据不充分
20世纪70年代谢控制理论（MCT）
1948年，控制论之父Norbert Wiener提出生物 系统和控制系统可以用同样的科学方法进行研究
founded by Leroy Hood in 1999
系统生物学——全球发展热点

美国能源部2002年启动了21世纪系统生物学技术平台

麻省理工学院和哈佛大学成立了系统生物学研究机构
中国科学院生命科学研究所与上海交大于2003年联合 成立了上海系统生物学研究所 德国、日本、韩国、新加坡、菲律宾等国成立了系统 生物学研究机构
65 亿吨 C／年
仅需使用小于 10% 生物质循环， 即可替代化石资源
随着生物技术的发展，生物质资源的生产不断 提高
例如

乙烯的生产 石化路线：以1吨原油加工0.6吨乙烯计算 6430元原料＝1吨乙烯＋副产品
生物路线：以5吨玉米加工1吨乙烯计算 6000元原料＝1吨乙烯＋副产品
生物催化与转化已成为 发达国家的重要科技与产业发展战略
生物催化体系
网络系统 实验数据群
•
• •
结构
功能 系统调控
•
•
全局
量化
系统生物催化研究内容之一： 一种新的生物催化剂的改造方法
生 物 催 化 剂 理 性 分 子 设 计 示 意 图
特定基因序列
因特网生物信息数据库
结构与催化功能信息
分 子 设 计 定点突变 循 环 表达纯化 结构和活性表征 稳定性、适应性信息 yes 所需要的生物催化剂
应用系统生物学原理 研究生物催化反应体系
微生物-来源 生物催化剂 分子设计-改造
Yes 高效生物 转化过程
生物反 应系统 适应性
No
环境
介质工程
系统生物学方法
系统生物学 ——面向系统的生物学研究

系统生物学从系统水平来理解生物学系统， 利用一系列的原理与方法学来研究分子行为与 系统特性与功能的关系，通过计算生物学来 定量阐明和预测生物的功能、表型和行为。
提高酶活5～30％ ，十分困难
新 来 源 基 因 与 酶
生物催化剂 改造的方法学 基础理论问题
问题分析
必须从生物催化体系的全局进行研究
？
微生物与酶不适应工业环境 产品浓度低，分离成本高
建立高效率的高浓度 生物催化反应体系
!
应用的成本问题
生物催化剂 生物系统催化 适应性原理 的理论和方法
系统生物催化的基础理论问题