chap2药物的杂质检查

第三章 药物的杂质检查
Contents
1
概述
2 一般杂质检查方法
3 特殊杂质检查方法
4
展望
第一节 概述
❖ 中国药典（2010年版）二部凡例中规定：检查 项下包括安全性(safety)、有效性(efficacy)、 均一性(homogenization)、纯度(purity)四 个方面。
第一节 概述
一、药物纯度的概念与要求
1.纯度（Purity）药物的纯净程度。
2.杂质 (Impurities) 药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定
性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。ChP 将任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
❖2010版药典，二部，附录XIX F药品杂质分析 指导原则(Guidelines for the Analysis of Impurities in Drugs)
❖ 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
Any substance that affects the purity of a drug is considered as an impurity )
❖ 药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关 药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和 规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原 辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。
❖硫酸钡（BaSO4) 药典规定检查可溶性钡盐。
二、杂质的来源与种类
合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、
副产物在精制中未除尽
生产
杂 质
过程
的
制剂过程 试剂、溶剂、还原剂残留 异构体、多晶体
来
使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质
源
储藏 在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或
过程 因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、
❖BP(1980) 提出了有关物质(related substances)的概念。
限度控制
❖BP(1988) “与已知杂质相比, 对药品中的未知 (潜在)杂质的控制更为重要”。
❖BP(1998) 在附录中首次增加了有关物质和残留 溶剂检查通则, 增加了杂质控制指导原则; 同时在 各论中对化学药品的已知杂质给出了具体的名称、 分子式和结构式, 并通过“已知杂质”、“任意 单个杂质”和“总杂质”实现对化学药品中杂质 的控制。
三、杂质的限量(Limit Test)
药物中所含杂质的最大允许量。
通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )
杂
对照法
质 限
限量检查
灵敏度法
量
比较法
控
制 定量测定杂质含量
注意平行原则
杂质限 (% 量 )杂供 质试 最品 大量 允 1许 0％ 0量
标准溶液的 标浓 准度 溶液的 10％ 体 0 积 供试品量
❖特殊杂质（special impurities）
▪ 指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂 质，这类杂质随药物的不同而不同。
异烟肼(isoniazid)的合成路线
CH3
COOH
2 N
V2O5 H2O
+ 3 O2
2
N
O
NHNH2
+ 2 H2 O
NH2NH2H2O 120～130℃
N
❖ 4-甲基吡啶蒸气、水蒸气在钒触媒存在下与空气中 的氧气作用，氧化为异烟酸；再与水合肼反应，即 得。若最后一步反应不完全，产品中可混有游离肼。
①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考 虑,只有合格品和不合格品. ②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响 以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质 对生物体的生理作用及毒副作用。
化学试剂一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯 （GR）或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检 测级)、分析纯（AR）和化学纯（CR）〕
❖ 不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新 的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。
杂质控制的理念
❖ 纯度控制 ❖ 限度控制 ❖杂质谱控制（impurity profiles）
纯度控制
❖ 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光 度法等经典的化学分析方法, 对杂质的控制主要 是通过对药品的纯度控制间接实现的。
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类
毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
分类
溶剂
❖一般杂质（general impurities)
▪ 指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生 产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、 水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。
❖ 标志着对药品中杂质的“限度控制”理念已经成 熟。
❖ Ch.P.2010年版
杂质谱(impurity profiles)控制
❖ 药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱 ❖ 理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质,
依据其生理活性逐一制定其质控限度。
3.药物纯度与试剂纯度
化学试剂不能 共同点——均规定所含代杂替质药的品种！类和限量. 不同点
置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀， 在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μg Cl-/ml)1.5 ml制 成的对照液比较，求氯化物的限量。
C=10 μg/ml
V=1.5 ml
S=?
答案：L（%）=0.04%
示例二 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的 百分吸收系数为435，求酮体的限量。
L(%) CV10% 0 S
注意单位统一！
示例一 茶苯海明中氯化物检查
取本品0.30g 置200 ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和
10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液 25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷， 加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml
C=A/E=0.05/435=1.15×10-4 g/100ml
V=100 ml
S=0.ห้องสมุดไป่ตู้ g
答案：L（%）=0.0575%
示例三 磷酸可待因中吗啡的检查
取本品0.10 g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠
试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液