化学药物质量控制分析方法验证指导原则
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强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化破坏 含量测定：在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干 扰，并与未加的供试品比较结果；
采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水 解及氧化） ，得到含有杂质或降解产物的试样
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三、方法验证的具体内容
线性
涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含 量测定均需验证。应在设计的测定范围内测定线性关系。 至少制备5个浓度。（头孢呋辛酯颗粒发补）
准确度：用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有 时也称真实度。
精密度：在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列 检测所得结果之间的接近程度。
检测限：试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。
定量限：试样中的被分析物能够被定量测定的最低量
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二、方法验证的主要方面
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三、方法验证的具体内容
范围
范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方 法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。
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三、方法验证的具体内容
准确度
在规定范围内，制备 3 个不同浓度的试样，各测定 3次，报告已知 加入量的回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。
精密度
❖ 对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证， 以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求。
❖ 根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过 设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目 的要求。
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一、方法验证的概念
一般原则
每个检测项目采用的分析方法，均
1
需要进行方法验证
1、需要验证的检测项目
鉴别，专属性最重 要
杂质检查：包括限度 试验和定量试验
定量测定：包括专 含量测定、溶出度、 释放度等
其他特定检测项目
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二、方法验证的主要方面
2、分析方法 为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括
分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、 供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的 报告等。 测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各 有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可 不相同。
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三、方法验证的具体内容
以下检测项目需要做哪些验证内容？
专属性 线性 范围 准确度 精密度 检测限 定量限 耐用性
鉴别 √
√
杂质测定
杂质限度 杂质定量
√
√
√
√
√
√ √
√
√
√
定量测定 √ √ √ √ √
√
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四、审评关注点
关于鉴别
由于一种分析方法基于被分析物的某一特定基团或某一特定 结构,因此通常采用 2种或以上分析方法,而且采用不同原理的分 析方法作为鉴别项, 以加强鉴别项目的整体专属性。
已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工 艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性， 需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。
再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。
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几个问题
❖ 为什么要进行方法学验证？ ❖ 方法验证主要包括那几个方面？ ❖ 需要进行验证的检测项目主要有哪些？ ❖ 一般有哪些验证内容？
直观 法
含有已知浓度被测物的试样进行分析， 在准确度和精密度都符合要求时确定
信噪比 法
信噪比为10：1时相应浓度确定
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三、方法验证的具体内容
耐用性
指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。经试 验，应说明小的变动（如流速、PH）能否符合系统适用性试验要求， 以确保方法有效。
系统适用性
•鉴别方法设置不全面
•忽视仿制药鉴别项分析方法的专属性验证
如不考察由于辅料不同可能对主药鉴别带来的负面 影响 ,不提供空白辅料的干扰试验资料 ,无法判断鉴 别方法的专属性。
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四、审评关注点
关于杂质检查
存在的问题: ①未能对原料药合成工艺中涉及到的起始原料、 中间体、 聚合 物、 副产物等全面地进行与主药的分离度试验 ,往往仅是做了一 部分可获得的杂质与主药之间的分离度实验。 ②忽视提供起始原料、 中间体、 聚合物、 副产物等可获得杂质 的最低检测限 ,无法判断在现有的检测条件和方法下能否检出主 药中的杂质。 ③破坏性试验不规范：体现在试验条件的确定,降解产物的检测、 分离度的确定等方面。 ④用原料药的破坏性试验结果作为制剂的破坏性试验资料 ,忽视 了辅料在剧烈条件下降解可能带来的干扰和影响。 ⑤未提供空白辅料的实验图谱和结果 ,无法判断辅料是否干扰。 当辅料对实验结果存在干扰时 ,未能采取有效方法排除其干扰。 ⑥色谱图中主峰出现明显的其他杂质峰,未优化实验条件。
3、验证内容 验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密
度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性
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三、方法验证的具体内容
专属性
鉴别：证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含 被分析物的供试品呈正反应（如，阿卡波糖显色反应，钠盐焰色反应） 杂质检查：向供试品中加入一定量的杂质
对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子 仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。 所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的 组成部分。
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三、方法验证的具体内容
方法再验证
原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发 生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证， 以保证分析方法可靠。
技术指导原则之
化学药物质量控制分析方法验证
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几个问题
❖ 为什么要进行方法学验证？ ❖ 方法验证主要包括那几个方面？ ❖ 需要进行验证的检测项目主要有哪些？ ❖ 一般有哪些验证内容？
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主要内容
1
方法验证的概念
2
方法验证的主要方面
3
方法的具体内容
4
审评关注点
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一、方法验证的概念
用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少 6次。 精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。 重复性测定可在规定范围内，至少用 9 次测定结果进行评价
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三、方法验证的具体内容
检测限 定量限
直观 法
信噪 比法
以能准确、可靠检测被测物的最小量或 最低浓度来建立。
信噪比为3：1 时相应的浓度确定检测限
方法验证的内容应根据检测项目的
2
要求，结合所采用分析方法的特点
确定
同一分析方法用于不同的检测项目
3
会有不同的验证要求。
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鉴别
专属性
杂质定量
专属性 准确度 定量限
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一、方法验证的概念
名词定义
专属性：指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）能存在下，采用的分 析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。 线性：在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量） 直接呈线性关系的程度
采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水 解及氧化） ，得到含有杂质或降解产物的试样
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三、方法验证的具体内容
线性
涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含 量测定均需验证。应在设计的测定范围内测定线性关系。 至少制备5个浓度。（头孢呋辛酯颗粒发补）
准确度：用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有 时也称真实度。
精密度：在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列 检测所得结果之间的接近程度。
检测限：试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。
定量限：试样中的被分析物能够被定量测定的最低量
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二、方法验证的主要方面
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三、方法验证的具体内容
范围
范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方 法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。
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三、方法验证的具体内容
准确度
在规定范围内，制备 3 个不同浓度的试样，各测定 3次，报告已知 加入量的回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。
精密度
❖ 对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证， 以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求。
❖ 根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过 设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目 的要求。
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一、方法验证的概念
一般原则
每个检测项目采用的分析方法，均
1
需要进行方法验证
1、需要验证的检测项目
鉴别，专属性最重 要
杂质检查：包括限度 试验和定量试验
定量测定：包括专 含量测定、溶出度、 释放度等
其他特定检测项目
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二、方法验证的主要方面
2、分析方法 为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括
分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、 供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的 报告等。 测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各 有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可 不相同。
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三、方法验证的具体内容
以下检测项目需要做哪些验证内容？
专属性 线性 范围 准确度 精密度 检测限 定量限 耐用性
鉴别 √
√
杂质测定
杂质限度 杂质定量
√
√
√
√
√
√ √
√
√
√
定量测定 √ √ √ √ √
√
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四、审评关注点
关于鉴别
由于一种分析方法基于被分析物的某一特定基团或某一特定 结构,因此通常采用 2种或以上分析方法,而且采用不同原理的分 析方法作为鉴别项, 以加强鉴别项目的整体专属性。
已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工 艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性， 需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。
再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。
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几个问题
❖ 为什么要进行方法学验证？ ❖ 方法验证主要包括那几个方面？ ❖ 需要进行验证的检测项目主要有哪些？ ❖ 一般有哪些验证内容？
直观 法
含有已知浓度被测物的试样进行分析， 在准确度和精密度都符合要求时确定
信噪比 法
信噪比为10：1时相应浓度确定
精பைடு நூலகம்PPT
三、方法验证的具体内容
耐用性
指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。经试 验，应说明小的变动（如流速、PH）能否符合系统适用性试验要求， 以确保方法有效。
系统适用性
•鉴别方法设置不全面
•忽视仿制药鉴别项分析方法的专属性验证
如不考察由于辅料不同可能对主药鉴别带来的负面 影响 ,不提供空白辅料的干扰试验资料 ,无法判断鉴 别方法的专属性。
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四、审评关注点
关于杂质检查
存在的问题: ①未能对原料药合成工艺中涉及到的起始原料、 中间体、 聚合 物、 副产物等全面地进行与主药的分离度试验 ,往往仅是做了一 部分可获得的杂质与主药之间的分离度实验。 ②忽视提供起始原料、 中间体、 聚合物、 副产物等可获得杂质 的最低检测限 ,无法判断在现有的检测条件和方法下能否检出主 药中的杂质。 ③破坏性试验不规范：体现在试验条件的确定,降解产物的检测、 分离度的确定等方面。 ④用原料药的破坏性试验结果作为制剂的破坏性试验资料 ,忽视 了辅料在剧烈条件下降解可能带来的干扰和影响。 ⑤未提供空白辅料的实验图谱和结果 ,无法判断辅料是否干扰。 当辅料对实验结果存在干扰时 ,未能采取有效方法排除其干扰。 ⑥色谱图中主峰出现明显的其他杂质峰,未优化实验条件。
3、验证内容 验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密
度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性
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三、方法验证的具体内容
专属性
鉴别：证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含 被分析物的供试品呈正反应（如，阿卡波糖显色反应，钠盐焰色反应） 杂质检查：向供试品中加入一定量的杂质
对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子 仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。 所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的 组成部分。
精品PPT
三、方法验证的具体内容
方法再验证
原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发 生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证， 以保证分析方法可靠。
技术指导原则之
化学药物质量控制分析方法验证
精品PPT
几个问题
❖ 为什么要进行方法学验证？ ❖ 方法验证主要包括那几个方面？ ❖ 需要进行验证的检测项目主要有哪些？ ❖ 一般有哪些验证内容？
精品PPT
主要内容
1
方法验证的概念
2
方法验证的主要方面
3
方法的具体内容
4
审评关注点
精品PPT
一、方法验证的概念
用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少 6次。 精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。 重复性测定可在规定范围内，至少用 9 次测定结果进行评价
精品PPT
三、方法验证的具体内容
检测限 定量限
直观 法
信噪 比法
以能准确、可靠检测被测物的最小量或 最低浓度来建立。
信噪比为3：1 时相应的浓度确定检测限
方法验证的内容应根据检测项目的
2
要求，结合所采用分析方法的特点
确定
同一分析方法用于不同的检测项目
3
会有不同的验证要求。
精品PPT
鉴别
专属性
杂质定量
专属性 准确度 定量限
精品PPT
一、方法验证的概念
名词定义
专属性：指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）能存在下，采用的分 析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。 线性：在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量） 直接呈线性关系的程度