(整理)药物合成重点

改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到 90%以上。

CH 3CNH

O OH

Cl

Cl

NO 2

OH

NO 2OH

NH 2

HNO 3/H 2SO 4

NaOH HCl

还原Fe/HCl

OH

OH

NO

NaNO 2/H 2SO 4

Na 2S

OH

NO 2

NaNO 3/H 2SO 4

0~50C 75%~80%

还原Fe/HCl

HO

N

N

OH

PhN 2Cl ，NaOH

Pd/C ，1.5~3.0kgf/cm 2

CH 3OH

NO 2

NHOH 还原苯胲

乙酰化

重排

扑热息痛合成路线图示 扑热息痛合成路线图示

以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布扑热息痛合成路线图示洛芬。原料较贵，工业化价值不大。

是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。

Darzens 反应反应机理

3.2 2-(4-异丁苯基)丙醛的合成

第一步反应为Darzenes缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基)丙醛。

压抑

反合成分析: 磺胺甲噁唑的合成可以有两种途径

2.1 磺胺钠盐法(切断法b)

3-氯-5-甲基异噁唑的制备

2.2 苯磺酰氯法(切断法a)

二、塞来克西（8-1）的合成 （一）乙醇为环合溶剂 1. 中性条件下环合

N N

CF 3

H 3C

S

O O H 2N +

N H

S H 2N

O O

NH 2HCl

(8-4)(8-1)

CH 3

O H 3C

(8-5)

H 3C

O CF 3

O O

H 3C

CF 3

O (8-3)

CH 3OH, Na

EtOH, reflux, 24h

yield=48.3%

2. 酸性条件下环合

（MTBE甲基叔丁基醚）重点

（二）乙酰氯为酰化剂制备对甲基苯乙酮

1. 工艺原理

二、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制备

1. 工艺原理

对甲基苯乙酮（8-5）在甲醇钠作用生成α-碳负离子，后者对三氟乙酸乙酯（8-6）的酯基进行亲核加成－消除，得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3）。Claisen(克莱森)缩合反应

1)

C

CH 3

O H 3

C

+

OCH 3

C

CH 2O H 3C

+

CH 3OH

2)C

F 3C

O

OC 2H 5

C

CH 2

O H 3C

+C

C H 2

O H 3C

C O

OC 2H 5CF 3

3)

C

C H 2

O H 3C

C O

OC 2H 5CF 3

C

C H 2

O H 3C

C

CF 3

O +

OCH 3

4)

C

C H 2

O H 3C

C

CF 3

O +

OCH

3

C

C H O H 3C

C

CF 3

O +

CH 3OH

H

C

C H 2

O H 3C

C

CF 3

O (8-3)

甲氧苄氨嘧啶TMP 的合成工艺 TMP 合成路线及其选择

甲氧苄氨嘧啶从结构可以分成两部分：

CH 2

N N NH 2

NH 2

OCH 3

OCH 3

CH 3O

12

3

45

6

1'

2'3'

4'5'

6'A

B

其中A 是合成甲氧苄氨

嘧啶的重要中间体，其与嘧啶环形成碳－碳键，因此该中间体必须具有活性羰基或卤苄基结构。

B 部分应是2,4-二氨基嘧啶衍生物III ；若先合成2,4-二氨基嘧啶，再与A 部分缩合形成

C －C 键，嘧啶环上的氨基必须先加以保护，工艺路线较长，在5－位引入基团也比较困难。

3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——没食子酸路线

OCH 3

OCH 3

CH 3O

COOH OCH 3

OCH 3CH 3O

COOCH 3

OCH 3

OCH 3CH 3O

CONHNH 2

OCH 3

OCH 3CH 3O

CONH 2

OCH 3

OCH 3

CH 3O

CN

OCH 3

OCH 3CH 3O

CH 2OH OCH 3

OCH 3

CH 3O

COCl

CH 3OH/H +

NH 2NH 2.H 2O

OCH 3

OCH 3

CH 3O

CHO

K 3Fe(CN)6

NaHSO 3/NH 4OH

N

POCl 3, 84%

Raney Ni, H 2, 78%~82%

CuO 92%

B 2H 6 THF 95%

PCl 5

81%

Pd/C

64%~83%

（1）（2）

（3）（4）3,4,5-三甲氧基苯甲醛

3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——香兰醛路线

香兰醛，即3－甲氧基-4-羟基苯甲醛。 两条途径获得香兰醛：

其一:从木浆造纸废液中回收木质素磺酸钠，然后经过氧化得到香兰醛（天然来源）； 其二:以邻氨基苯甲醚为原料经过愈创木酚，再引入醛基得到香兰醛。 香兰醛再木质素磺酸钠中约含15％，资源丰富，值得利用。

获得香兰醛后，经溴化、水解得到5-羟基香兰醛，再甲基化即可得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。