2020儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识(儿童系统性红斑狼疮)

2020儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识（儿童系统性红斑狼疮）
关键词
系统性红斑狼疮；巨噬细胞活化综合征；风湿病；儿童；共识；中国
儿童系统性红斑狼疮（juvenile-onset systemic lupus erythematosus，JSLE）是一组具有不同表现的综合征，具有多元性发病机制，为自身免疫疾病的原型，临床表现为多脏器受累，血清学特点为存在多种自身抗体和补体下降。

巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）作为儿童风湿免疫病的一种严重并发症，可见于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）、幼年型皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）、川崎病（Kawasaki disease，KD）和JSLE等，近年来JSLE相关性MAS （JSLE-MAS）日益受到关注。

由于JSLE-MAS的临床表现与JSLE原发病活动以及并发感染等症状相似，使得JSLE-MAS早期识别困难，目前也缺乏公认的JSLE-MAS诊断标准和治疗方案。

针对这些问题，结合国内外文献和专家的经验，制定本共识，以促进我国JSLE-MAS 的规范诊治。

1 流行病学
SLE相关性MAS可见于成人和儿童［1-2］。

据报道JSLE-MAS发病率为0.9%～4.6%［3］。

然而，实际上目前JSLE-MAS的发病率可能比以往还要高［4］。

近期有回顾性研究发现，近10% JSLE病人合并MAS，这个比例接近于SJIA［5］。

但目前尚缺乏大宗的研究报道；无性别发病率比较的数据；也无世界范围内JSLE-MAS病死率报告的确切数据。

2 病因与发病机制
JSLE疾病活动、各种感染和遗传因素可能是MAS发病的主要原因［6］。

有相关易感基因的JSLE患儿，在疾病活动或感染时，触发T 淋巴细胞和巨噬细胞过度活化和增殖，产生炎性细胞因子风暴，导致MAS发生。

3 临床表现
JSLE-MAS主要临床表现为发热（90%以上），多数为持续不缓解的高热或者反复发热；皮肤黏膜出血；肝、脾和淋巴结进行性肿大；嗜睡、易激惹和头痛等神经系统症状；也可出现急性胰腺炎、心功能和肾脏功能衰竭等。

JSLE-MAS常模拟JSLE疾病活动样表现，应特别提高警惕，注意鉴别。

4 辅助检查
4.1 血常规常为两系以上的血细胞进行性减少，与红细胞和白细胞减低相比，血小板减少常发生在JSLE-MAS疾病早期。

4.2 C-反应蛋白（CRP）尽管有研究表明CRP升高在JSLE-MAS 患者中的意义［7］，但JSLE病人出现CRP升高时必须排除感染。

4.3 红细胞沉降率（ESR）JSLE-MAS时ESR不升高或者迅速减低［8］，多＜50 mm/h，仅少数病例明显升高。

4.4 血清铁蛋白（SF）活动期JSLE患儿SF可正常或升高，无显著的动态上升，JSLE-MAS患者SF则短期内明显升高，病情控制后SF迅速下降，SF升高为JSLE-MAS的特征性改变［7］。

动态监测SF对JSLE-MAS诊断非常有帮助。

4.5 凝血功能可有凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白原降解产物（FDP）增加，D-二聚体（D-Dimer）升高；纤维蛋白原（Fib）减低。

4.6 肝酶和血脂可有天冬氨酸转氨酶（AST）升高，乳酸脱氢酶（LDH）升高，甘油三酯（TG）升高。

LDH和AST短期内迅速升高有利于JSLE-MAS早期诊断。

4.7 免疫学检查患者外周血的NK细胞数量显著下降，sCD25和sCD163升高。

4.8 骨髓细胞形态学检查可有噬血现象而无恶变证据。

5 诊断与鉴别诊断
5.1 诊断JSLE-MAS可发生于疾病活动期，也可见于疾病静止期，因此，JSLE一经诊断，须时刻警惕发生MAS的可能［9］。

由于JSLE-MAS缺乏特异性临床症状和有确诊价值的实验室指标，JSLE-MAS的临床表现与JSLE原发病活动以及并发感染有相似性，
因此，JSLE-MAS的诊断较为困难。

虽然JSLE-MAS临床表现与SJIA-MAS相似，但2016年SJIA-MAS分类标准［10］的某些实验室指标阈值并不适用于所有的JSLE-MAS患者，对JSLE-MAS早期诊断价值非常有限［11］。

本共识参考噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）-2004诊断指南［12］、2009年欧洲小儿风湿病协会狼疮工作组制定的初步指南［13］以及2016年SJIA-MAS分类标准［10］，对于JSLE患儿，若出现难以用原发病活动解释的发热、出血、肝脾肿大、淋巴结肿大和神经系统功能障碍等临床特征，需关注血常规、ESR、肝功能和SF等变化，当上述临床和实验室指标进行性改变，特别是SF、AST、LDH持续升高，ESR下降时，可诊断JSLE-MAS。

5.2 鉴别诊断JSLE为多系统受累性疾病，疾病本身可有发热、血液系统和肝功能异常等表现，在诊断JSLE-MAS时需与之鉴别。

5.2.1 与JSLE发热鉴别发热是JSLE患者常见症状，多数为不规则中等程度发热，与JSLE-MAS不同的是很少持续或反复高热，不伴SF的短期上升。

5.2.2 与JSLE血液系统异常鉴别JSLE患儿可有贫血和（或）白细胞减少和（或）血小板减少。

短期内出现贫血加重常是自身免疫性溶血所致，多数有网织红细胞升高和Coombs试验阳性。

血小板减少与血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。

JSLE本身可出现白细胞减少，治疗JSLE的免疫抑制剂也常引起白细胞减少。

JSLE原发病导致血液系统异常的患儿通常不伴有发热，SF正常。

5.2.3 与JSLE合并血栓性微血管病鉴别血栓性微血管病（TMA）是累及多系统的微血管病。

临床特征是血小板减少、微血管病性溶血性贫血和血管内皮严重受损导致的脏器缺血性损害。

外周血涂片可见裂红细胞，血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性明显降低（＜5％～10％），有助于与JSLE-MAS鉴别。

5.2.4 与JSLE合并肝功能异常鉴别JSLE常见肝酶升高，通常以丙氨酸转氨酶（ALT）升高为主，很少出现AST或ALT进行性升高，也不伴持续性发热和SF持续升高；短期出现LDH和AST的迅速进行性升高是JSLE-MAS的重要特征。

5.2.5 与JSLE合并感染的鉴别所有JSLE患者疑诊MAS时均需进行感染筛查［14］。

SF是帮助鉴别感染发热和JSLE-MAS发热的有力实验室指标，MAS患者SF急剧升高，而感染患儿SF仅中度升高［15］。

6 治疗
去除诱发因素，尽快启动有效的免疫抑制治疗是成功救治JSLE-MAS 患儿的关键。

目前尚无统一治疗方案。

大剂量糖皮质激素（glucocorticoid，GC）仍然是JSLE-MAS公认的一线治疗药物。

疑有MAS患者，早期改变JSLE原发病治疗方案，如加大GC剂量常可奏效。

其他治疗药物包括环孢素A（cyclosporine A，CsA），静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）等，也可采用血浆置换治疗［16］。

6.1 糖皮质激素大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗是JSLE-MAS的首选方法。

建议静脉注射大剂量甲基泼尼松龙15～30 mg/（kg·d）（总剂量＜1 g/d），连用3～5 d，根据治疗效果间隔3～5 d后重复使用，冲击结束后以相当于泼尼松1.5～2 mg/（kg·d）（总剂量＜60 mg/d）的GC维持，并根据病情逐步减量。

治疗过程中需监测血糖、血压、眼压以及结核、真菌和机会性感染。

6.2 CsA CsA通过抑制巨噬细胞和T淋巴细胞治疗JSLE-MAS。

临床研究证实CsA在MAS治疗中疗效确切，已成为治疗MAS的一线药物。

初始剂量推荐4～6 mg/（kg·d）静脉滴注或口服，分2次应用。

MAS临床症状改善，足量CsA治疗3～6个月后，可改为2～3 mg/（kg·d）维持治疗，突然停药可能导致MAS复发。

应用过程中注意监测肾功能，根据血药浓度调整CsA剂量，谷浓度维持在100～150 μg/L，避免出现肝、肾功能损害和神经系统改变。

6.3 依托泊苷（etoposide，VP16）不推荐作为一线治疗药物，仅GC或CsA抵抗的病例、重症或者难治性病例推荐应用VP16，可使疾病获得快速缓解［7，17］。

推荐剂量50～100 mg/m2，每周1次。

该药主要通过肾脏代谢，需要监测血肌酐水平，如果肌酐水平升高需根据内生肌酐清除率调整药物剂量。

主要副反应为骨髓抑制。

6.4 CYC CYC是公认的治疗重症狼疮的首选药物，也可以用于预防MAS，但CYC起效慢，不作为治疗MAS的首选药物［18］，仅在GC、CsA耐药病例应用。

6.5 他克莫司（FK-506）有在GC、IVIG基础上加用FK-506治疗成人SLE-MAS有效的报道［19］，无儿童用药经验。

6.6 IVIG 单一的IVIG治疗JSLE-MAS很少能够成功，常需联合其他药物治疗［20］，剂量为1 g/（kg·d），连续2 d，肾功能不全患儿慎用。

6.7 血浆置换血浆置换治疗JSLE-MAS有一定疗效，适用于危重病例，可降低病死率［17］。

推荐隔日1次，至少治疗3次以上。

6.8 造血干细胞移植有自体干细胞移植治疗JSLE-MAS的报道［20］，其疗效还需进一步观察，故目前不推荐应用。

7 结语
JSLE-MAS是一种严重的、威胁生命的临床并发症。

当JSLE患者出现持续发热、严重肝损伤、SF进行性升高等表现时，应根据临床和血清学相关指标尽早进行MAS发生的综合评估。

诊断的关键是从原发病活动和并发感染中识别JSLE-MAS。

未来需要世界范围内的大样本、多中心的研究，以促进临床更及时的诊断和分类，早期治疗。