2中枢神经系统药物-精选文档-PPT文档

海索巴比妥比苯巴比妥持续时间短
OH N O N
OH
苯巴比妥（长时）
O
N
O
N OH
海索巴比妥（超短时）
苯巴比妥的5位取代基为饱和直链烷烃和苯环，不易被 氧化代谢，因而作用时间较长；而海索巴比妥的5位取 代基为不饱和烃基，易被氧化代谢，因而作用时间短。
问：为什么硫喷妥钠比异戊巴比 妥起效快？
OH N O N
5
N OH
5-乙基和异戊基取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）
理化性质
1、弱酸性
OH N
OH 互变异构N
Na2CO3 或
O
NaOH
N
O
OH
ONa
N OH
N O
N O
内酰胺
内酰亚胺醇
理化性质
2、水解性
O N
N O
ONa
水解 失活 4
OO
3 2
1N H
NH2
2-异戊基丁酰脲 故异戊巴比妥钠注射液须制成粉末，密封于安瓿，临用时配制
O
N
OH
OH
R!
N
R2
OH N
O
2+ NN
Cu
OH
R1
N O
R2
N
N
O
Cu O
R2
N
N
O
R1
N
OH
OH
R1
N O- + H+
R2
N
O
蓝紫色 络合物
问：如何用化学方法区别异戊 巴比妥与硫喷妥钠？
OH N O N
OH
OH N
S
N OH
含硫巴比妥（硫喷妥钠） 其它巴比妥
绿色 区别
蓝紫色
OH N
S
N OH
重点药物的学习内容
2.理化性质 4.体内代谢
1.结构 与特征
3.构效关系 5.作用机制
中枢神经系统药物：对中枢神经活动起抑制 或兴奋作用，用于治疗相关疾病的药物。包 括镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗 抑郁药、 镇痛药 和中枢 兴奋药。
第一节 镇静催眠药
镇静催眠药：小剂量可使服用者处于安 静或思睡状态，较大剂量可引起类似正 常的睡眠，大剂量则产生麻醉、抗惊厥 作用的药物。
分类（了解）
➢巴比妥类：异戊巴比妥 ➢苯二氮卓类：地西泮 ➢唑吡坦类：酒石酸唑吡坦 ➢酰胺类
OH N O N
OH
O N
Cl
N
巴比妥类催眠镇静药为具有 5,5-二取代环 丙二酰脲（巴比妥酸）结构的镇静催眠药
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
巴比妥类药物的结构通式
异戊巴比妥（掌握）
O
内酰胺
H
N
O
1
O
N H
3
故5位碳上双取代基的总碳数以4-8为最好
作用持续时间与药物体 内代谢的难易程度有关
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
➢5位取代基为饱和直链烷烃或苯环，不易氧化 代谢，作用持续时间长，如苯巴比妥（长效）
➢5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基，易氧化 代谢，作用持续时间短，如海索巴比妥(短效)
N
O
NH2
9,10-二羟基 卡马西平
N O NH2
OH N O NH2
葡萄糖醛酸结合物无活性
葡萄糖醛酸结合物
N H
葡萄糖醛酸结合物
N O
HN
HO O
HO
O
OH ห้องสมุดไป่ตู้H
卤加比（普罗加比）
OH O
N
γ-氨基丁酰胺
F
N H 2 （活性部分）
二苯甲叉基 （载体）
Cl
亚胺基在酸、碱性下均易水解 γ-氨基丁酰胺的前药
理化性质
3、鉴别 反应之一 ——丙二
R1 R2
O NH
N O
ONa AgNO3 R1 过量 R 2
O
NH OAg
N
O
酰脲结构
N a2C O 3
OAg
ONa
R1
N
AgNO3 R1
N
OAg
OAg
R2
N
R2
N
O
O
白色二银盐沉淀
理化性质
3、鉴别反应之二——吡啶-硫酸铜试液
OH
R1 R2
N
H2O - Pyr
OH
OH N
S
N OH
硫喷妥钠C2上为S原子，代替了O原子， 脂溶性增加，起效快
合成
CH3
CH3
COOCH2CH3 H2C
CH3CHCH2CH2Br CH3CHCH2CH2 C COOCH2CH3
CH3CH2Br
COOCH2CH3 CH3CH2ONa
H COOCH2CH3 CH3CH2ONa
CH3
OH N O N
OH
O
N
O
N OH
问：为什么海索巴比妥比苯巴比 妥起效快，但持续时间短？
OH N O N
OH
O
N
O
N OH
苯巴比妥（长时） 海索巴比妥（超短时）
海索巴比妥比苯巴比妥起效快
OH N O N
OH
苯巴比妥
O
N
O
N OH
海索巴比妥
海索巴比妥比苯巴比妥难解离，且海索巴比妥在酰亚胺的 氮原子上引入了甲基，可增加其脂溶性，因此海索巴比妥 易被吸收和进入大脑中枢发挥作用，比苯巴比妥起效快。
氟哌啶醇
Cl
O N OH
F
丁酰苯基
Cl
理化性质
O N
OH F
1、弱碱性——哌啶N
2、稳定性
光照，颜色变深
105℃，哌啶环脱水降解
与处方中乳糖杂质5-羟甲基-2-糠醛加成
体内代谢
N-氧化脱烷基 酮基还原
Cl O
N OH
F
氯氮平
N
N
N
Cl
N H 二苯并氮卓环
体内代谢
N-氧化 N-去甲基
C l
N N
90.91
故5位碳上应有两个取代烃基
O R1 5
H
O
H N
1
O
N H
3
OH N O N
OH
O N O N
OH
脂水分配系数P
化合物在互不相溶的非水相和水相中分配 平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的 浓度Cw的比值。
脂水分配系数P
亲水性 在体液中转运 亲脂性 透过细胞膜
O
R1 5 R2
O
H N
七元亚胺内酰胺环 为活性必需结构
4,5双键被饱和或并入 四氢噁唑环，活性增强 （唑仑）
引入吸电子取代基，减少1,2-水解开环，活性显著增强
酒石酸唑吡坦
N
N N
HO
1/2
HO
COOH COOH
O
咪唑并吡啶结构 选择性与苯二氮卓受体亚型结合，作用强，副作用小 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药
第二节 抗癫痫药
[RCOOH] lg[RCOO] pKapH
未解离的分子形式 才可通过细胞膜
解离常数pKa
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 丙烯巴比妥 异戊巴比妥 戊巴比妥
海索巴比妥
pKa
4.12 3.75 7.40 7.70 7.90 8.00
8.40
未解离% 0.05 0.02 50.00 66.61 75.97 79.92
HO OH
OH
Na H3SO
HO
OO
OH
理化性质
S
Cl
N
. HCl
N
3、鉴别反应——吩噻嗪的共有反应 遇硝酸被氧化形成自由基或醌式结构显红色
H N
H N
+
S
O HO
S
O
O
体 HO
S
内
N
Cl
H
代 谢
O S
N
Cl
H
OO S
N
硫原子氧化
O
O
S
HO
S
N
N
Cl
S
N
Cl
侧链氧化
O OH
H O 3SO
S
HO
S
ON
ONa
N
CO2
H
ON
O
N H
+ NaCO3
理化性质
2、水解
O NH
O
N
NaO H
H
O O H
H N NH2
O
O O H
NH2 +NH3
二苯基脲基乙酸 二苯基氨基乙酸
问：如何用化学方法区别苯妥 英钠与苯巴比妥？
O
N
ONa
N H
OH N O N
OH
3、鉴别——汞盐反应
OH N
N O HgCl2 H
苯琥胺 R1 = -H R2 = -C6H5 R3 = -CH3
苯妥英钠（熟悉）
O
N
N H
OH N O N
OH
ONa
环乙酰脲
理化性质
1、酸性（水溶液显碱性反应）
O N
ON
O互变异构
OH NaOH
N
N H
CO2
ON ONa
N
环酰脲
亚胺醇式
苯妥英（不溶于水）
酸性
苯妥英钠
碱性
水溶液露置于空气中，因吸收CO2游离 出苯妥因而呈现混浊 ，故应密闭保存。
第三节 抗精神病药
抗精神病药：可在不影响意识清醒的条件 下，控制兴奋、 躁动、幻觉及 妄想等症状的 药物。
分类
S
Cl
N
. HCl
1、吩噻嗪类：如盐酸氯丙嗪 2、噻吨类（硫杂蒽类）
N
三环类
3、二苯氮卓类：如氯氮平
4、丁酰苯类(二苯丁基哌啶类)：如氟哌啶醇
5、苯甲酰胺类
盐酸氯丙嗪（了解）
S
Cl
N
抗癫痫药：可 抑制大脑神经 兴奋性，用于 防止和控制癫 痫发作的药物。
分类
巴比妥类：苯巴比妥
O
N
ONa
N H
苯并氮卓类：地西泮
环内酰脲类：苯妥英钠
二苯并氮杂卓类：卡马西平
氨基丁酸类：卤加比
环内酰脲类
OH
R1 R2
N O
N
OH
巴比妥类
失2位氧
失6位羰基
失3、4位酰胺基 加3位氧
失3、4位酰胺基 加3位亚甲基
. HCl
N 吩噻嗪母环（两个苯环并噻嗪环)
理化性质
1、弱碱性（水溶液显酸性）
S
Cl
N
. HCl
N
脂肪族叔胺N
理化性质
S
Cl
N
. HCl
N
2、还原性：吩噻嗪母环，光照易氧化变色
H O
S
O
S
O
N
N
R
R
故注射液中加入抗氧剂，如对氢醌、连二亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠、维生素C等，可防止变色
OH
N2 aS2O4
CH3CHCH2CH2 COOCH2CH3 C
CH3CH2 COOCH2CH3
NH2CONH2 CH3CH2ONa
CH3
OH
CH3CHCH2CH2
N
CH3CH2
O N
OH
异戊巴比妥
巴比妥类药物的合成通法——丙二酸二乙酯合成法
苯二氮卓类催眠镇静药为具有一个
苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合
的苯二氮卓类母 核的镇静催眠药。
OH
R1
N
R2
N
OH
氢化嘧啶二酮类
H
N
R1 R2
O N
乙内酰脲类
O O
R1 R2
R3 N
O
R3 O
噁唑酮类
O
R1 R2
N R3 O
丁二酰亚胺类
扑米酮 R1 = -C2H5 R2 = -C6H5
苯妥因 R1 = -C6H5 R2 = -C6H5 R3 = -H
三甲双酮 R1 = -CH3 R2 = -CH3 R3 = -CH3
Cl
N
HO N
Cl
N
去甲地西泮
HO N
OH
Cl
N
O N
OH
Cl
N
奥 沙 西 泮 有活性 被开发成药物
替马西泮 有活性 被开发成药物
葡萄糖醛酸结合物
葡萄糖醛酸结合物
构效关系
N1以长链烃基 取代，作用延长
7 Cl
（唑仑）
1,2并入五元含N杂环，如咪唑或三 唑环，增加 1,2-稳定性，减少水解
1
O
N
2
5 N4 2’
O
HgCl N
O 氨试液
N
不溶
H
苯妥英钠
巴 苯巴比比妥 妥 类
OH N O N
OH
HgCl2
白色沉淀 白色沉淀
区别 氨试液
溶解
体内代谢
ON ONa
N H
HO
O NH O
N H
葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物
5-（4-羟基苯基）-5-苯乙内酰脲 无活性
卡马西平
N
O
NH2
• 两个苯环与氮杂卓环并合 • 大共轭体系——两个苯环与烯键
N
Cl
N
S
O
NH2
侧链去
N
N-甲基
H
OH N
N-氧化
S
N
Cl
N
Cl
N
Cl
苯环羟基化
构效关系
如奋乃静、氟奋乃静
10 5N
. HCl N
（二苯氮卓类）
S Cl
N
构效关系
X-线衍射，氯丙嗪的某构象和DA能部分重叠
氯丙嗪
多巴胺DA
重叠的构象
故氯丙嗪的侧链倾斜于含Cl的苯环是其抗精 神病作用的重要结构特征（优势构象）
谢难易程度有关
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
O R1 5
作用强弱和起效时间快慢与解离 R 2 常数 pKa 和脂水分配系数P有关 O
H N
1
O
N H
3
➢巴比妥酸 5 位次甲基上的两个氢原子必须 全被取代才有疗效，因为全取代后不易解 离，以分子形式存在，易被吸收和透过血 脑屏障，进入大脑中枢发挥作用
N H
N
N
N-去甲基
C l
N
N N
N-氧化 C l
N H
N H
N H
N O
作用机制
多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用
HO
NH2
HO
非经典的抗精神病药：作用机制与经典的抗精神病药拮抗DA 受体不同，锥体外系副反应也较少
第四节 抗抑郁药
分类
去甲肾上腺素重摄取抑制剂（TCA, 三环类） 如盐酸丙咪嗪 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） 如盐酸氟西汀 5-羟色胺和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂（SNRI）
理化性质
1、紫外吸收：λmax=235、285nm 2、多晶性
N
O
NH2
理化性质
3、稳定性 —— 故避光保存
O NH2 N
N O NH2
二聚体
10,11-双键不稳定
O
光照
光照
变色
N O NH2
变色
N O NH2
10,11- 环氧化物
体内代谢
O
N
O
NH2
10,11-环氧 卡马西平
（有活性）
HO
OH
盐酸丙咪嗪
N
HCl
N
二苯氮卓环（三环）
理化性质
N NH N N
+
N N
稳定性
N N
HO
N N
N N
H 3C
O
N
N
Cl
地西泮（熟悉）
H 3C N
O 内酰胺
N 亚胺
Cl
• 又名安定
• 苯二氮卓母核（苯环和
七元亚胺环骈合）
理化性质——水解性
NH O
内酰胺
O
Cl
N
1,2
Cl
N
开
环
OH N
Cl
NH O + H2N
O OH(Na)
4,5
亚胺
Cl
O N
NH2 O
甘氨酸 2-甲氧基-5-氯-二苯甲酮
代谢
O N
O R1 R2
O O R1 R2 O
H N
S N
H N
S N
N Cu
N
体内代谢
5位取代基的氧化（主要途径）
丙二酰脲环的水解
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
巴比妥类药物的构效关系 P17图2-1
➢巴比妥类药物作用强弱和起效时间快慢与
药物解离常数pKa和脂水分配系数P有关
➢巴比妥类药物作用持续时间与药物体内代
➢巴比妥酸 5 位两个取代基的碳原子总数为
4~8时，镇静催眠作用最好
O R1 5
作用强弱和起效时间快慢与解离 R 2 常数 pKa 和脂水分配系数P有关 O
H N
1
O
N H
3
➢其中一个酰亚胺的N原子上引入甲基， 脂溶性增加，起效快
➢C2上的O原子以S代替，如硫喷妥钠， 脂溶性增加，起效快
解离常数pKa