不对称双羟化反应合成

不对称双羟化反应合成（2S ）-普萘洛尔
盐酸普萘洛尔是白色或乳白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，熔点 96℃，。

熔点 163~164o C ，干燥失重≤0.5%。

在有机溶剂中溶解能力有较大差异，以甲醇中溶解量最大。

水溶液pH 值为5.0~6.0，遇光着色。

它是一种具有稳定细胞膜作用、无内源性拟交感活性的β受体阻滞剂，临床上用于治疗高血压、心绞痛和快速性心律失常等病症的药物，疗效良好。

通过查阅文献发现，第一篇有关普萘洛尔的文献发表于1965年，在这之后，合成盐酸普萘洛尔的文献陆续见诸报道，其中基本都是英文文献，国内关于合成的报道很少，并且很大一部分为专利，最早的发明专利始见于 1976年。

对其合成方法的研究一直是化学工作者们的科研热点。

文献报道的合成方法主要有两类: 一类是先合成外消旋体，然后拆分；另一类是直接合成(S)- 异构体。

1997年，赵军等人[1] 以(R)-1,2-丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、1-萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等5步反应，合成(S)-普萘洛尔(图
1)，总收率仅41%，且步骤烦杂，工业化生产比较困难。

2003，朱长生[2]报道了以1-萘酚为原料与环氧氯丙烷反应得1-萘基环氧丙基醚，再与异丙胺作用得外消旋普萘洛尔，最后经L -(＋)-酒石酸拆分得(S )-和(R )-普萘洛尔。

该工艺路线中的拆分剂L -(＋)-酒石酸比较昂贵, 故生产成本较高。

2007年，王燕等人[3]报道了一种新的普萘洛尔异构体的不对称合成方法, 先以手性Salen-CoIII 即[(R,R)-N,N'-双-(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己二胺(2-)]乙酸钴催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇。

以(S)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1,2-
丙二
图1以(R )-1,2-丙酮缩甘油为原料合成(S )-普萘洛尔
醇, 其与1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1,2-二醇, 再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯, 最后和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔（图2），总收率80.9%，光学纯度大于99%，该方法合成步骤繁琐，但反应副产物少, 收率高，且光学纯度高。

2007年，Brahmam Pujala S 等[4]采用Zn(ClO 4)2·6H 2O 作催化剂合成普萘洛尔效率最高，中间反应的催化效率可以达到100%（图3），通过NRM 测得产率可以达到90%～100%，并且所需要反应时间较短。

2008年，罗成礼[5]报道了用以双金鸡纳生物碱衍生物1,4-双(9-O-奎尼定
)-2,3-
图2 不对称合成(S)-普萘洛尔
图3 采用Zn(ClO 4)2·6H 2O 作催化剂合成普萘洛尔
二氮杂萘为手性配体催化萘基烯丙基醚的不对称二羟化反应，得到(2S)-3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇，其光学纯度90%e.e.。

然后一锅法将2转化为(2S)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷；3经异丙胺亲核开环和氯化氢成盐得(S)-盐酸普萘洛尔（图4），总产率45%，该方法原料较贵。

章思规等[6]用萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、80o C条件下反应，控制温度100±5o C，保温数小时，用稀盐酸调节PH至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加二乙基异丙胺，反应8h，冷却结晶过滤得到普萘洛尔。

该方法收率53.1%。

后用活性炭脱色，然后过滤，干燥后回收，收率88%，该反应制备比较容易，且产率比较高。

图5 以萘酚和环氧氯丙烷合成普萘洛尔
综合上述方法，如果我做实验，我会选择使用罗成礼报道的方法，但是我会使用α-萘酚为起始原料，合成(S)-普萘洛尔。

如果做上述实验，需要的仪器有：封管、搅拌子、油浴、铁架台、磁力搅拌
器、分液漏斗、布氏漏斗、旋转蒸发仪、硅胶板、层析柱、烧杯、茄形瓶、镊子、层析缸、LC—MS、核磁、红外、核磁管、液质瓶、滴管。

需要的试剂：丙烯、NBS、K3Fe(CN)6、t-BuOH-H2O、K2CO3、MeC(OMe)3、AcBr、K2CO3、MeOH、i-PrNH2、H2O、EA、PE、硅胶、无水硫酸镁。

总结：
综观文献，(S)-普萘洛尔的合成方法较多，各种路线反应条件、反应时间、价格及反应的收率等各不相同，因此各条路线各有优劣，而且见诸文献的合成路线不是原料成本较高，就是反应条件苛刻，反应步骤繁琐，或者全程收率低等，在工业化生产中存在一定弊端。

在综合各类方法的基础上，依据原有工业化普遍采用的生产路线，改善反应过程，设计出一条反应条件要求低、总体收率高、成本便宜、反应过程容易控制、副反应少、光学纯度高的路线，对于工业化大生产具有重要的意义。

参考文献：
1.赵军,王亚东.(S)-普萘洛尔的立体选择性合成[J]. 浙江工业大学学报, 1997,
25(3): 252-255.
2.朱长生. 普萘洛尔的合成与拆分研究[J]. 湖南工业职业技术学院学报, 2003,
3(3): 18-19.
3.王燕,沈大冬,朱锦桃. (S)-和(R)-普萘洛尔的不对称合成[J]. 有机化学, 2007,
27(5): 678-681.
4.Brahmam PujalaS, Chakraborti A K.Zinc (II) Perchlorate HexahydrateCatalyzed
Opening of Epoxide Ring by Amines:Applicationsto Synthesis
of(RS)/(R)-Propranololsand(RS)/(R)/(S).Chem.2007,72(10):37 13-3722.
5.罗成礼,匡永清,王莹,姜茹. 不对称二羟化反应合成(S)-盐酸普萘洛尔[J]. 合
成化学, 2008, 16(3): 351-353.
6.章思规. 实用精细化学品手册有机卷(下)[M].北京:化学工业出版社.。