腺苷受体与支气管哮喘治疗研究新进展
一磷酸腺苷支气管激发试验研究现状
腺 苷 是 人 体组 织 产 生 的一 种 内 源性 嘌 呤衍 化
物 ， 要 由一 磷 酸 腺 苷 （ 主 ＡＭＰ 在 细 胞 膜 ５ 一核 苷 ） ’ 酸 酶催 化 作 用 下 脱 磷 酸 生 成 ； Ｓ一腺 苷 高 半 胱 氨
酸 在 其 水 解 酶 催 化 作 用 下 亦 可生 成 腺 苷 。腺 苷 在 腺 苷 酸 激 酶 作 用 下 磷 酸 化 合 成 Ａ Ｐ， 在 腺 苷 脱 Ｍ 或
同疾 病 的气 道 反 应 性 及 其 程 度 对 临 床 医师 十 分 重
要 。腺 苷 作 为 哮 喘 的 重 要 炎 症 介 质 之 一 ， 要 通 主
过作用 于肥大细胞 （ ＭＣ） 嗜 酸 性 粒 细 胞 （ ＯＳ） 、 Ｅ 等 炎 症 细胞 引 起 炎 性 介 质 释 放 和 ／ 或通 过 神经 途 径 ，
Ａ ｂ Ａ 腺 苷 受 体 （ ＡＲ、 ２Ａ Ａ２Ａ Ａ３ Ｒ） ２、 ３ Ａ１ Ａ ａ Ｒ、 ｂ Ｒ、 Ａ 。
Ａ１ Ｒ 广 泛 分 布 于 大 鼠 中枢 神 经 系 统 及 心 脏 、 Ａ 肝 脏 、 脏 、 脏 等 周 围 组 织 。 Ａ２ Ｒ 包 括 Ａ２Ｒ 肾 肺 Ａ Ａ 及 Ａ２Ａ 两 种 亚 型 ， 大 鼠 ， ２Ｒ 广 泛 分 布 于 中枢 ｂＲ 在 ＡＡ除 神 经 系 统 以外 ， 分 布 在 心 脏 、 网膜 和血 细胞 等 亦 视 外周 部 位 ； ｂ Ｒ 主 要 分 布 于 盲 肠 、 肠 及 膀 胱 ， Ａ２Ａ 大 而 中 枢 神 经 系 统 及 肺 组 织 分 布 则 较 少 。Ａ３ Ｒ 的 Ａ
１ 腺 苷 及 腺 苷 受体
１ １ 腺 苷 的 来 源 ．
主要 表达 在 周 围组 织 ， 较 少 表 达 在 睾 丸 组 织 及 却
重症支气管哮喘治疗体会
重症支气管哮喘的治疗体会【摘要】目的探讨重症支气管哮喘的治疗方法,以提高该病的治疗效果。
方法收集我院2004年—2009年35例重症支气管哮喘患者的临床资料及救治方法，并进行回顾性的分析。
结果 35例患者经治疗12h后缓解30例,不缓解者5例,该5例患者经过人工机械通气治疗均全部缓解,无1例出现严重低血压、气胸等并发症。
无死亡患者。
结论规范的糖皮质激素治疗及扩张支气管药物的应用是治疗重症支气管哮喘成功的关键 ;必要时采用机械通气纠正低氧血症 ,能有效提高该病的治愈率。
【关键词】重症支气管哮喘；糖皮质激素；机械通气；治疗支气管哮喘是一种由多种细胞、细胞因子和炎症介质引起的、以呼吸道高反应性为特征的变态反应性炎症性疾病，为内科常见病症，近几年来该病的患病率及病死率有上升趋势，严重威胁公众的健康。
支气管哮喘急性发作时大部分患者经解痉、平喘、吸氧、补液及抗炎等常规治疗，病情可迅速得到缓解，但仍有部分患者经上述治疗后病情仍继续恶化，即可发展成为危重症支气管哮喘，出现严晕的低氧血症、呼吸性酸中毒、呼吸肌疲劳、肺性脑病等症状，是哮喘患者死亡的主要原因。
本文对2004—2009年我院收治的35例重症支气管哮喘的治疗进行分析，探讨其最佳的治疗方法，现报道如下。
1 资料和方法1.1 一般资料 35例患者中，男16例，女19例，年龄28—65岁。
病程5年—18年，既往有过敏史（湿疹、荨麻疹、过敏性鼻炎）18例，有家族哮喘史3例，发作诱因为上呼吸道感染者10例，过敏诱发16例，气候变化诱因者5例，共同诱发4例。
所有患者诊断符合下列条件：①重症支气管哮喘诊断标准［1］。
②血气分析示ph50mmhg或pao2<60mmhg③肺功能fev1≤预计值60%④常规检查排除心源性肺水肿、上呼吸道阻塞、严重气胸、大量胸腔积液，双肺严重肺部感染等。
1.2 临床表现 35例患者均有呼吸急促（呼吸频率27-50次/min）、心率120-160次/min、双肺满布哮鸣音或呼吸音明显减弱，出现不同程度的呼吸困难，spo2≤90%、大汗、端坐位、烦躁不安及说话费力等症状，血气分析均提示不同程度低氧血症，呼吸性酸中毒或呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒。
支气管哮喘治疗新进展
３ ｐ 受体 激 动 剂 Ｂ 激 动剂 可 舒 张 气 道 平 滑 肌 ， 加 黏 液 纤 毛 清 除 功 能 ， 增 降
速尿是临床常用的袢利尿剂 ， 速尿 ４ ｇ ０ｍ ＋生理盐水 ２ ｌ ０ｍ 雾化 吸入治疗哮喘 ， 总有效率为 ７ ％～ ２３ 但 口服或其他 途 ４ ９＿ ％， 径给药无效 。其抗哮喘机制为松弛支气管平滑肌 ； 抑制气道内 肥大细胞 释放递质 ；减少气道内感觉神经末稍冲动的传人 ； 使 气道上皮 释放具有扩张支气管作用的前列腺素 ； 改善气道上皮 细胞 的水转移 ， 而防止黏膜水肿等。 从
用 的抗胆碱药为非选择性 ＭＲ拮抗剂。如溴化异丙托品或溴化
托 品 ， 与 Ｂ： 可 激动剂联合 吸入 治疗 ， 使支 气管舒张作 用增强 并持久 ， 适用 于夜 间哮 喘及痰多 的哮喘患者。溴化异丙托 品雾 化吸入后 ， 黏膜 吸收较少 ， 也不通 过血脑屏 障 ， 因此 ， 支气管 内
激素是治疗哮喘首选药物 ， 主要有 全身和吸入两种途径 。全身
除能 有效 阻断 Ｈ 受 体从 而减轻气 道微 血管渗 漏 和黏 膜水肿 外， 还具有显著抑制嗜酸粒细胞浸润到气道黏膜及其周围组织
的作用 。 长期应用西替利嗪显著上调 Ｈ 受体数量 ， 加重组胺受 体失衡 ， 皮质激素可显 著下调 Ｈ 受体数量 ， 糖 上调 Ｈ 受体 数 量， 从而可纠正组胺受体失衡 。因此 ， 应用西替利嗪防治哮喘时
２ 茶 碱
酮替芬具有很强 的 Ｈ 受体拮抗作用 ，也能抑制支气管黏 膜下肥大细胞 释放 炎性 递质 ， 制细胞 内 Ｃ ２释放 ， 抑 ａ 并可逆转 因反复使用 ｐ受体激 动剂而下降的 ｐ受体敏感性 。 ７ 大环 内酯类抗生素 对哮喘有一定治疗作用 ， 用药后可使症状 、 体征改善。 其作 用机制与抑制外周血多形核 白细胞 （ＭＮ ）产生超氧负离子 Ｐ Ｓ （ — ） Ｐ Ｓ的趋化性 、 ０ ２ 和 ＭＮ 抑制淋 巴细胞产生细胞 因子 、 抑制 巨
支气管哮喘的药物治疗研究进展ppt课件
结果——3h后， TDG病人有64%FEV1改善(2.1 ± 0.6 L)，
显著的优于(A/F)组(1.7 ± 0.6 l, p = 0.002)，和(A/IB) 组(1.8 ± 0.6 L, p = 0.04)。 TDG还有减少住院率的趋 势（(3组住院率分别为11%, 20%,和25%)。
结果显示——联合大剂量使用上述3种药物对急性哮喘的治 疗有益，尤其是对于FEV1低于30%预计值的病人；也提示上
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抗胆碱药
胆碱能神经递质乙酰胆碱释放—→刺激毒蕈碱受体 M1、M2和M3 —→支气管收缩和粘液分泌。
M1或M3活性↑、 M2功能↓ —→支气管收缩反应放 大。
阿托品和异丙托溴铵（IP）等抗胆碱药物的作用是 有限的。
异丙托溴铵平喘作用起始缓慢（60～90分钟达高
峰），效力中等（PEFR增加大约在15%——定位为二
支气管哮喘的药物治疗 研究进展
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概述
▲支气管哮喘特征—— 可逆性气流受限和支气管高反应性。 ▲哮喘定义——一种慢性气道炎症疾病(GINA) 。 改变了认识，转变了治疗的策略。
▲虽然哮喘发作是阵发性的，但气道炎症是长期 存在的——需要长期的药物治疗。
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（R）－左旋沙丁胺醇(Levalbuterol) △ 沙丁胺醇消旋体的纯异构体（即单一构体药物） ，一种新的治疗哮喘药物。 △除去了其中的S-沙丁胺醇，因此支气管扩张作用 不受S-沙丁胺醇影响。 △在体内的吸收率高，与沙丁胺醇相比，疗效更好 、副作用更小、所需剂量更小。
△有较少的骨胳肌震颤副作用，对于老年人尤为重 要。
支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展
支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展张俊关键词:抗哮喘药;哮喘/病因学中图分类号:Ｒ562 250 25;Ｒ971 93;Ｒ974 3文献标识码:Ｂ支气管哮喘是最常见的以气道高反应性为特征的慢性呼吸道疾病,近20年来,其发病率和死亡率有所上升,尤其是小儿哮喘呈明显上升趋势。
据世界卫生组织(ＷＨＯ)估计,全球大约有3亿哮喘患者。
防治哮喘已成为全球公共卫生问题。
1哮喘的定义哮喘是由于遗传和环境因素共同作用,由多种细胞:如中性粒细胞、上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞、Ｔ淋巴细胞和细胞组分参与气道慢性炎症性疾病[1]。
导致气道高反应性,可逆性气流受限并反复。
发生喘息、咳嗽和带有哮鸣音的呼气性呼吸困难以及咳嗽的间断性发作。
2相关因素支气管哮喘的诱因、相关因素很多,呼吸道感染、季节和天气变化、食物、家族史及过敏史均有关,其中以上呼吸道感染为最多见。
3哮喘的发病机制可逆性气道梗阻是哮喘的特征之一。
因为支气管痉挛、黏膜水肿、黏液分泌物充满气道而产生。
20世纪60年代认为,哮喘发由Ⅰ型过敏反应和气道高反应性两大原因引起。
当过敏原与特异性ＩｇＥ结合,肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒,释放白三烯Ｃ、Ｄ、Ｅ介质,使平滑肌收缩、黏膜水肿、分泌物增加,导致哮喘发作。
20世纪80年代,哮喘是气道慢性、非特异性炎症已是共识。
目前,人们更倾向于哮喘是许多细胞如:上皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞(ＭＣ)、Ｔ淋巴细胞(ＴＬＣ)参收稿日期:2004 03 06与的慢性气道炎症。
多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。
其中,嗜酸粒细胞和中性粒细胞起了重要作用[2,3]。
3 1炎性反应机制目前已知多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。
3 1 1嗜酸性细胞(ＥＯＳ)研究发现,哮喘患儿血ＩＬ 13升高,它是一种主要由ＣＤ4+Ｔｈ2细胞分泌的多效性细胞因子。
支气管哮喘治疗的新进展
支气管哮喘治疗的新进展近年来，支气管哮喘发病率不断提高，已逐渐成为许多国家和地区的主要呼吸系统疾病，影响着成千上万患者的生活质量。
通过对哮喘发病机制的不断深入研究，哮喘的治疗也有了很大的进展和突破，国内外新的治疗手段和技术不断涌出，极大地促进了支气管哮喘的临床治疗。
标签：支气管哮喘；治疗；新进展支气管哮喘（bronchial asthma，简称哮喘），是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。
国外支气管哮喘患病率，死亡率逐渐上升，全世界支气管哮喘者约1亿人，成为严重威胁人们健康的主要慢性疾病。
我国的哮喘发病率为1%，儿童达3%。
临床治疗进展现综述如下：1 支气管舒张药β2肾上腺素受体激动剂：支气管平滑肌及肥大细胞只有β2受体，β2受体激动剂通过激动呼吸道β2受体激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离的钙离子减少，使支气管平滑肌松弛；肾上腺素、麻黄素、异丙肾上腺素由于心血管副作用多，已被高选择性的β2受体激动剂所替代；目前常用的短效β2受体激动剂有沙丁胺醇、特布他林及非诺特罗，长效的β2受体激动剂有丙卡特罗、沙美特罗及班部特罗；给药途径有口服、雾化吸入、静脉滴注；长期应用导致β2受体功能下调和支气管反应性增高，故不主张长期应用。
2 茶碱类药物茶碱类药物通过抑制磷酸二酯酶提高平滑肌细胞内cAMP的浓度，同时具有腺苷受体拮抗作用；通过刺激肾上腺分泌肾上腺素增强呼吸肌的收缩；增强支气管纤毛清除功能和抗炎作用；副作用为胃肠道（恶心、呕吐）反应，心血管症状（心动过速、心律失常、血压下降），有时可兴奋呼吸中枢，重者可引起抽搐甚至导致死亡；西米替丁（甲氰米胍）、喹诺酮类、大环内酯类影响茶碱代谢，合用时应减量；高热、妊娠、小儿和老年及患有肝、心、肾功能障碍及甲状腺功能亢进患者须慎用；二丙羟茶碱（喘定）作用与茶碱相同，但副作用较轻；给药途径有口服、肌肉注射、静脉滴注。
哮喘的研究进展与新治疗方法介绍
02
CATALOGUE
哮喘发病机制研究进展
气道炎症与免疫反应
气道炎症
哮喘患者的气道内存在慢性炎症，涉及多种炎症细胞和介质 ，如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等。这些炎症细胞 和介质导致气道壁肿胀、黏液分泌增多和气道高反应性。
免疫反应
哮喘被认为是一种免疫性疾病，与异常的免疫反应密切相关 。过敏原或其他刺激物可引发免疫系统的过度反应，导致IgE 抗体的大量产生和释放，进而引发一系列炎症反应。
社会心理支持
02
关注哮喘患者的心理健康问题，提供心理干预和社会支持，减轻患来自的心理负担。倡导与政策推动
03
积极倡导社会各界关注哮喘问题，推动政府制定相关政策措施
，提高哮喘防治水平。
THANKS
感谢观看
包括单克隆抗体、重组蛋白等，针对哮喘发病 机制的特定环节进行干预。
靶点选择
针对炎症介质、免疫细胞等靶点，降低气道炎 症和重塑。
临床试验
多项临床试验证实生物制剂在哮喘治疗中的有效性和安全性。
免疫调节治疗
免疫调节剂种类
包括免疫抑制剂、免疫增强剂等 ，通过调节免疫系统功能达到治 疗目的。
作用机制
通过抑制过度激活的免疫反应或 增强免疫系统的功能，减少气道 炎症和重塑。
求。
心理治疗
02 针对患者的心理问题，采用认知行为疗法、放松训练
等心理治疗方法，缓解焦虑、抑郁等情绪问题。
社会支持
03
鼓励患者参加哮喘患者互助小组、社区活动等，获取
社会支持和帮助，提高生活质量。
06
CATALOGUE
未来展望与挑战
个性化治疗方案设计需求迫切
哮喘表型多样性
哮喘患者的临床表现、病理生理机制和疾病 进程存在多样性，需要针对不同表型设计个 性化治疗方案。
腺苷对呼吸系统作用的研究进展
腺苷对呼吸系统作用的研究进展
苏欣;张万育
【期刊名称】《国外医学：呼吸系统分册》
【年(卷),期】1991(011)004
【摘要】ATP代谢产物腺苷是缺氧时局部产生的一种调节性物质，通过腺苷Ⅰ型、Ⅱ型受体和cAMP而发挥,作用缺氧时，腺苷对呼吸调节起重要的媒介作用，它除可直接作用于呼吸系统各器官外，还参与呼吸中枢及外周化学感受器对呼吸活动的调节，腺苷对呼吸的影响具有年龄依赖性。
【总页数】4页(P169-172)
【作者】苏欣;张万育
【作者单位】河北医学院;河北医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R974
【相关文献】
1.HDAC6在呼吸系统疾病中的作用研究进展 [J], 曾考娟;关日辉;赖天文;孙杰
2.内源性硫化氢在慢性呼吸系统疾病中的作用及机制研究进展 [J], 贾国华;陈亚红
3.Periostin在呼吸系统疾病中的作用及其临床应用价值研究进展 [J], 姚梦雅;陈慧敏
4.细胞焦亡在呼吸系统疾病中作用的研究进展 [J], 石伊宁;金永梅;杨进;陆友金
5.瞬时受体电位通道在呼吸系统疾病中的作用研究进展 [J], 杨维杰;骆媛;王永安
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支气管哮喘发病机制的研究新进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(4), 6623-6630 Published Online April 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.134927支气管哮喘发病机制的研究新进展吴志豪1，曹海霞2*1青海大学临床医学院，青海 西宁2青海大学附属医院儿科，青海 西宁收稿日期：2023年3月24日；录用日期：2023年4月20日；发布日期：2023年4月27日摘要 支气管哮喘(简称哮喘)是由多种因素综合影响所致的以气道重塑、气道高反应性和气道慢性炎症为特征的一种异质性疾病，严重影响了患者的身心健康以及生活质量。
近年来，国内外关于支气管哮喘发病机制的研究取得了重大进展，本文重点从外源性发病因素(包括生物因素、生态环境因素、营养因素、社会–心理因素)以及内源性发病因素(包括免疫因素、遗传因素)总结支气管哮喘发病机制的新发现，以期为哮喘的进一步研究及潜在问题提供帮助。
关键词支气管哮喘，发病机制，研究进展New Advances in the Study of the Pathogenesis of Bronchial AsthmaZhihao Wu 1, Haixia Cao 2*1School of Clinical Medicine, Qinghai University, Xining Qinghai 2Department of Pediatrics, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai Received: Mar. 24th , 2023; accepted: Apr. 20th , 2023; published: Apr. 27th , 2023AbstractBronchial asthma (asthma) is a heterogeneous disease characterized by airway remodeling, air-way hyperresponsiveness and chronic airway inflammation caused by a combination of factors, which seriously affects the physical and mental health as well as the quality of life of patients. In *通讯作者。
支气管哮喘治疗现状及进展
支气管哮喘治疗现状及进展吴迪【摘要】Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of airways involved with various cells and inflammatory mediators. The typical symptoms of asthma consist of recurrent wheezing,difficulty in breathing, chest tightness,or cough, as well as increased responsiveness of airways to multiple stimuli. It is a common disease severely impairing human health,with complex pathogenesis. At present, inhaled corticosteroid( ICS ) plus long-acting beta 2-agonist( LABA ) is the first-line treatment of bronchial asthma, but a considerable a-mount of refractory patients are not sensitive to the treatment. With the ongoing research of asthma pathophys-iology and asthma inflammation genotyping,a various inflammatory mediators and bronchial thermoplasty have become the new hotspots of asthma treatment.%支气管哮喘是一种由多种细胞及细胞组分参与的慢性呼吸道炎性疾病,可引起反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状,还伴有呼吸道对多种刺激因子的反应性增高,是严重危害人类健康的常见疾病,发病机制复杂.吸入型糖皮质激素(ICS)+长效β2受体激动剂是目前治疗支气管哮喘的一线药物.但有相当一部分难治性哮喘患者,对于此治疗不敏感.随着对哮喘病理生理学及哮喘炎症分型的不断研究,几种新型炎性介质拮抗剂及呼吸道热成形术成为哮喘治疗的研究新热点.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)004【总页数】4页(P664-667)【关键词】支气管哮喘;呼吸道炎性反应;抗炎治疗;奥马珠;IgE;呼吸道热成形术【作者】吴迪【作者单位】吉林大学第二医院呼吸内科,长春,130041【正文语种】中文【中图分类】R562.25支气管哮喘(简称哮喘)是世界范围内威胁公共健康最主要的慢性肺部疾病。
我院用药咨询情况分析(1)
第２３卷第２期２００７年４月广东药学院学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＧＵＡＮＧＤＯＮＧＣＯＬＬＥＧＥ０ＦＰＨＡＲＭＡＣＹＶ０１．２３Ｎｏ．２Ａｐｒ．２００７我院用药咨询情况分析韩敏，刘日升，符永锐（海南医学院附属医院药剂科，海南海口５７０１０２）摘要：目的评价我院门诊开展用药咨询情况，以提高药学服务水平，提高患者用药的依从性。
方法对我院２００４～２００５年５３８例次门诊用药咨询的情况进行回顾性分析。
结果药品用法用量咨询占３０．１１％，药品作用疗效咨询占２２．８６％，药品不良反应咨询占１９．３３％。
结论加强药学服务，针对不同人群、不同用药情况提供优质药学服务，使患者按科学合理的用药方案正确用药。
关键词：用药咨询；药学服务；合理用药中图分类号：Ｒ９７文献标识码：Ａ文章编号：１００６—８７８３（２００７）０２—０１８６—０２随着人民物质文化生活水平的提高，医院的药学工作从单纯的“以药品供应为中心”向“以病人为中心，为病人提供药学服务”转变。
用药咨询是医院药学的一部分，面向患者，开展用药咨询服务，确保患者安全、合理、有效地使用药品，也是医院药学发展的必然。
现将我院２００４—２００５年开展用药咨询情况有记录的资料进行比较分析。
１资料与方法收集２００４年３月至２００５年２月５３８例次门诊患者用药咨询记录，对５３８例咨询按咨询者身份、咨询内容、药品类别进行统计分析。
２结果在咨询的５３８例次中，医护人员咨询１９１人次，患者咨询３４７人次，详见表１；咨询药品用法用量１６２人次，咨询药品作用疗效１２３人次，咨询药品不良反应１０４人次，详见表２；咨询心血管类药品１８２人次，咨询抗感染类药品１２７人次，详见表３。
表ｌ咨询者身份构成比Ｔ曲．１ＤｉｓｔｄｂｌｌｔｉｏｎｏｆｃｏｎｓＩｌｌｔａｎｔｓ作者简介：韩敏，女，大学本科，主管药师，主要从事临床药学工作，Ｅ＿ｍａｉｌ：ａｂｃ６６７９３４３９＠１２６．ｃｏｍ。
１８６表２咨询内容构成比Ｔａｂ．２肼ｓｔ曲ｕｔｉ佃ｏｆｃ帅ｓＩＩｌｔｉｎｇ表３咨询药品类别构成比Ｉ铀。
药学毕业论文支气管哮喘的药物治疗新进展
支气管哮喘的药物治疗新进展【摘要】综述治疗支气管哮喘药物近年来的应用。
对治疗支气管哮喘药物的临床应用进行分析。
新型抗哮喘药物的临床使用具有疗效好,不良反应少的特点。
随着对哮喘发病机制的不断深入、新型药物的不断开发,哮喘治疗已取得了很大进展,显示了良好的前景。
【关键词】哮喘;治疗;进展支气管哮喘是常见的呼吸系统疾病,近10年来许多国家的患病率都有上升趋势[1],是严重威胁公众健康的主要慢性疾病之一。
因此治疗哮喘显得尤为重要,本文对临床治疗哮喘的药物综述如下。
目前抗哮喘药物分为三大类及其他类:即消除非特异性炎症药物、抑制过敏介质释放药物、支气管舒张剂及其他类[2]。
1 消除非特异性炎症药糖皮质激素是最有效的消除气道非特异性炎症药物,仍是目前最有效的抗炎药,作用机制是:阻止炎症细胞特别是嗜酸细胞的趋化和激活;抑制细胞因子的生成;干扰碳四烯酸的代谢;抑制白三烯和前列腺素炎症介质的合成与释放;减少微血管渗漏;增加气管平滑肌对β2激动剂的反应性[2-3]。
其给药途径包括吸入、口服和静脉。
应用激素的不良反应大,故全身用药主要用于急性或重症哮喘的发作。
吸入型糖皮质激素是慢性持续性哮喘治疗的首选药物。
许多研究证实它们对改善肺功能减轻气道高反应性、减少发作频率、减低症状的严重程度及提高生活质量均有效。
常用的吸入药物有:布地奈德(BUD)、丙酸倍氯米松(BDP)、丙酸氟替卡松(FP)、曲安奈德、糠酸莫米松(MF)等。
目前吸入糖皮质激素的发展方向:一个是改变分子结构,提高与糖皮质激素受体的亲和力,另一个是用气雾剂方式将更多药物运送到发生炎症的大小气道,或可以吸入在局部就可以代谢的软激素(如环索奈德)。
环索奈德(ciclesonide)是新一代糖皮质激素吸入剂,它本身是以无活性的药物前体形式存在,到达肺部经肺内酯酶分解激活才具有抗炎活性。
该药的非活性部分能与血浆蛋白结合并被肝脏有效清除,故毒副作用极低。
与布地奈德相比,环索奈德每晚给药1次能够改善哮喘症状和病人早上肺功能[4]。
论文腺苷的药理活性及其研究进展
腺苷作为一种内源性活性物质，在心血管疾病治疗中具有广泛的应用前景。研究表明，腺苷能够通过抑制心肌肥 厚、降低血压和抗心律失常等作用，对心血管疾病的治疗产生积极影响。目前，腺苷类似物已被用于临床试验， 以期开发出更有效的治疗心血管疾病的药物。
腺苷与神经系统
03
腺苷对神经元的保护作用
总结词
腺苷对神经元具有保护作用，能够减轻神经元损伤和促进神经再生。
腺苷的合成与代谢
04
腺苷的合成途径
通过ATP脱去两个磷酸基团合成
01
腺苷是由ATP脱去两个磷酸基团而合成，反应过程中需要酶的催
化。
在细胞内合成
02
腺苷主要在细胞内合成，通过细胞内的酶系完成。
合成过程中需要核苷酸的参与
03
腺苷的合成需要其他的核苷酸参与，如腺嘌呤、鸟嘌呤等。
腺苷的代谢途径
腺苷的磷酸化
善心肌重构。
调节免疫功能
腺苷能够调节免疫细胞 的活性和功能，增强机
体的免疫力。
抑制肿瘤生长
腺苷能够抑制肿瘤细胞 的增殖和转移，并诱导
肿瘤细胞的凋亡。
腺苷的药理作用机制
抑制炎症介质的释放
腺苷通过抑制炎症介质的释放，如组胺、白三烯 和前列腺素等，发挥抗炎作用。
抑制心肌肥厚和改善心肌重构
腺苷通过抑制心肌肥厚和改善心肌重构，降低血 压并改善心肌功能。
腺苷的药代动力学参数
半衰期
腺苷的半衰期较短，约为数分钟至数小时， 取决于给药方式和个体差异。
表观分布容积
腺苷的表观分布容积较小，表明其在体内的 分布范围有限。
清除率
腺苷的清除率较高，主要通过肾脏排泄。
最大血药浓度和达峰时间
口服给药后，腺苷的最大血药浓度和达峰时 间取决于药物的吸收速率和程度。
支气管哮喘的药物治疗新进展
２０ ０ ８年 ３月 第 １ 第 ６期 ７卷
Ｃ ｉ ｃｌｏｒａ ｌ ｉａＪｕｎｌ ｎ
・
经 验 交流 ・
阴道排 液量 、阴道流血时间及创面愈合时间 。
２ 结 果 ２１糜 烂 面观 察 ．
阴道流液及 阴道流血 是治疗中不足之处。 而保妇康栓配合激光
２３ 药物 的 副反 应 、
［］李宗悦 ，宋玉 占，刘玉芳．０激光治疗宫颈糜烂 ８６例分 １ ｃ， ０
３ ０例 患者 有 １例 出现 局 部 刺 激 症 状 ，灼 痛 感 ，停 药 后 自 然 消失 。
３讨论
析 ［． Ｊ 中国激光 医学杂志，１９ ，３ １ ：５ ． ］ ９ ４ （） ４
５ ． ３ ２ ３ 天 ， 显 著长 于 治 疗 组 ２ ．４ ．８天 ，Ｐ Ｏ ０ ， ５１± ． １ ８ ３ ±３ １ ＜． １
响受孕及分娩 。保妇康栓配合激光治疗重度宫颈糜烂疗效好 ，
疗程短，减少并发症 ，副反应少，值得推广。
参 考 文 献
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
差 异具 有 非 常 显 著 性 意义 。
性 坏 死 脱 落 ，由新 生 的 复层 鳞 状 上 皮 覆盖 ， 治 疗 后 的 长 时 间 但
支气管哮喘的药物治疗新进展
吴 盼 飞
（ 江省 义 鸟 市 义 亭 中心 卫 生院 内科 浙 关 键 词 ：支 气 管 哮喘 药物治疗 进 展 文 献标 示码 ：Ｂ
３２０ ２０ ５）
中 图 分 类号 ：Ｒ ６ ． ５ ５ ２ ２
［］黄涛． ２ 各型宫颈糜烂适 宜治疗方法的探讨 ［］ 中国实用妇 Ｊ． 科 与产科 杂志， ０１ （７ ：１ ８ ２ ０ ，３１ ） ５． ［］ 贾爱莲 ．０ 激 光治疗宫颈糜烂疗效观察 ［］ 中国激光医 ３ ｃ， Ｊ． 学杂志， ０ ０ （） ８ ２ ０ ，９ １ ：５ ．
支气管哮喘治疗新进展
清晨PEF
不良反应危险比
-20 0 20 40
茶碱 沙美特罗
0 0.5 1.0 1.5 1.67
沙美特罗 茶碱
Davies, Respir Med, 1998
吸入激素 + 沙美特罗 或 扎鲁司特
清晨PEF(L/min)较基线值的改变
40
沙美特罗50 µg bd + ICS
扎鲁司特 20 mg bd + ICS
动物实验也证实了这一结果。
但临床研究尚未证明抗IL-5抗体治疗哮喘有效。
5、其他
ADAM33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复 上皮损伤，可能通过上皮－间充质细胞的信息交流引起该基因产物 过表达以及修复机制的异常，导致了气道重塑的形成及哮喘的发生 发展。它已成为治疗气道重塑特异性靶位的一个热点。
另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状， 影响了患者的依从性。因此，提出以吸入激素为基础的 联合疗法。
哮喘的病理生理学
气道炎症
平滑肌 功能障碍
• 炎症细胞数量增多 • 粘膜水肿 • 支气管高反应性 • 气道分泌增多 • 上皮损伤
• 支气管高反应性 • 平滑肌增生/体积增大 • 炎症介质释放增多
塞曲司特的特点
有效增强激素抗炎作用 有效降低哮喘咳嗽咳痰 降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件
第一个疗效好副作用低的TXA2受体拮抗剂
4、抗IL-5抗体：
Flood-Page等人对24名特应性哮喘患者，用抗IL-5抗体直 接针对嗜酸粒细胞性炎症的治疗后发现，伴随着TGFb-1的 降低，细胞外基质蛋白tenascin、lumican和procollagen 等在基底膜上的沉积明显减少[5]。
靶向腺苷受体AAR的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物
专利名称：靶向腺苷受体AAR的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途
专利类型：发明专利
发明人：谢欣,杜昌升,魏巍
申请号：CN201110430879.X
申请日：20111220
公开号：CN102772800A
公开日：
20121114
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及生物医药领域，公开了一种靶向腺苷受体AAR的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途，经研究发现，与健康野生型小鼠相比，在EAE小鼠中，腺苷受体AAR 在免疫组织中表达上调。
腺苷受体AAR的两个拮抗剂，CVT-6883和MRS-1754，给药EAE小鼠后，EAE小鼠发病时间推迟，发病症状减轻，发病率降低，CNS炎症细胞浸润减少。
本发明的优点在于首次发现了腺苷受体AAR在MS病人及其动物模型EAE中表达上调，且用腺苷受体AAR拮抗剂CVT-6883能够有效减轻EAE发病症状。
本发明的腺苷受体AAR拮抗剂CVT-6883现已作为临床实验药物用于治疗哮喘，作为治疗MS疾病的药物具有很大的可能性，本发明给治疗MS疾病提供了新的作用靶点和药物来源。
申请人：同济大学
地址：200092 上海市杨浦区四平路1239号
国籍：CN
代理机构：上海智信专利代理有限公司
代理人：吴林松
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具有新的作用机制的哮喘治疗药的研制开发动向
为 非基 因 组效 应 （ ｏ － ｎ ｍｅｅ ｅｔ ， 抑 制 ｎ ｎｇ ｏ ｉ ｆ ｃ） 可 ｅ Ｎ —Ｂ 激动 蛋 白 （ Ｐ 一 ＦＫ 、 Ａ ）１或 Ｓ Ａ Ｔ Ｔ等 的转 录 因 子 ， 时 抑 制 核 膜 上 的 蛋 白一 白偶 联 、 响 立 同 蛋 影 体 构象及竞 争性 拮抗 作用 而抑制细 胞活化 和机 能 分子 的产生 。临床 上非 基 因 组效应 较 重 要 ， 在 抑 制致 炎 因子 方 面 ， 负性糖 皮质 激 素效应 与 元件无 多 大关 系 。 类 固醇激素 的改 良制 剂有 Ｒ － ８ ８等 ， ｕ２ ５ ４ 能 抑制 Ａ 一 Ｐ１等 的活 性 而 对 糖 代 谢 无 影 响 。Ｒ 一 ｕ ２ ８ ８的抗炎 强 度与强 的松龙 相 当 ． 对 １ － ４５ 但 ３ 肾 ５ 上 腺能 受体 、 皮 质 素一 （ｉ ｃｒｎ１ 、Ｋ 脂 １ １ ｏｏｔ 一） Ｉ Ｂ等 ｐ ｉ 基 因 无影 响 ， 因此在 哮 喘治 疗 方面受 到一 定 限 制 。此外 ， 为使 局 部作 用 达最 大 而 全身 副作 用 最小 ， 可试用脂 质体 制剂 。 亦
治疗后 ， ｕ Ａ —２ ｒ Ｍ ｂＥ ５组 中成 功地将 口服类 固醇 ｈ 激 素的剂 量减 少 ５ ％ 以 上 的 比例 也 高于 安 慰 ０ 剂 组 ， 无 特 别 副 作 用 ， 未 发 现 抗 Ｅ ５抗 体 且 也 ２ 的产生 ； 可静 脉注射 ， 国外经皮下 注射 对过敏 而 性 哮 喘 和过 敏 性 鼻炎 也有 效 ；３ 也 准备 进行 １本 针 对特应 性哮 喘和过敏性 鼻炎的临床药 物疗效
１ 类 固醇 激素 近年 来 认 为 ． 人 型类 固 ． 吸 醇激素 是哮喘 治疗 的中心 。培氯米 松和氟替 卡 松 等 新 的 吸 人 剂 已相 继 上 市 。通 过 吸 人 可 缓 解 哮 喘症 状 ， 全 身 副 作 用 少 ， 并 非 根 治 疗 法 。 且 但
TBX21和ADCY9多态性在儿童哮喘发生发展中的临床研究
◇临床药理学◇摘要目的：探究T 细胞转录因子（TBX21）和腺苷酸环化酶9抗体（ADCY9）基因多态性在儿童哮喘发生发展中的临床作用。
方法：选取2016年7月至2017年1月200例河南地区5岁及以下汉族喘息患儿作为研究组，另选同期100例5岁及以下汉族健康儿童作为对照组。
采集两组口腔黏膜脱落细胞，通过实时荧光定量聚合酶链式反应（PCR ）技术对TBX21基因rs2240017多态性位点、ADCY9基因rs2230739多态性位点的基因型进行检测，根据检测结果评估哮喘危险程度，据此将研究组分为低危组、高危组两个亚组，比较低危组、高危组患儿血清免疫球蛋白E （IgE ）水平、儿童哮喘预测指数（API ）阳性率、过敏性疾病发生率，分析哮喘相关基因多态性危险程度与血清IgE 水平、API 、过敏性疾病发生率的相关性。
所有患儿均随访至6岁明确哮喘诊断，比较低危组、高危组哮喘发生率，发生哮喘患儿均给予吸入糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂治疗3个月，比较低危组、高危组哮喘控制情况及肺功能受损情况。
结果：研究组与对照组TBX21基因rs2240017多态性位点、ADCY9基因rs2230739多态性位点的基因型检测结果比较，差异有统计学意义（P <0.001）；200例喘息患儿TBX21基因rs2240017多态性位点CC 、CT 、TT 基因型占比分别为19.50%、56.00%、24.50%，ADCY9基因rs2230739多态性位点CC 、CG 、GG 基因型占比分别为86.00%、10.00%、4.00%；高危组血清IgE 水平、API 阳性率及过敏性疾病发生率均高于低危组（P 分别为<0.001、<0.001、0.021）；喘息患儿哮喘相关基因多态性危险程度与血清IgE 水平、API 阳性率、过敏性疾病发生率呈正相关（P <0.001）；高危组哮喘发生率（81.48%）、肺功能受损率（74.07%）均高于低危组（4.90%、3.50%）（P <0.001）；高危组哮喘患儿哮喘控制率（79.55%）与低危组哮喘患儿哮喘控制率（100.00%）比较，差异无统计学意义（P =0.433）。
Epac:新的支气管哮喘治疗靶分子
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.023.010作者单位:214002无锡市第二人民医院呼吸科E pa c :新的支气管哮喘治疗靶分子韩曙光 赵弘卿ʌ摘要ɔ 环磷酸腺苷(c y c l i c a d e n o s i n em o n o p h o s p h a t e ,c AM P )是最早阐明参与细胞内信号转导的第二信使㊂c AM P 参与调控人类多种病理生理过程,如代谢㊁钙调控㊁学习和记忆㊁细胞生长与分化㊁凋亡及炎症等㊂一直以来,蛋白激酶A (p r o t e i nk i n a s eA ,P K A )被认为是c AM P 发挥生物学作用的惟一靶分子㊂最近研究发现E pa c 蛋白,一种新的c AM P 靶分子,可以单独或与P K A 协同实现c AM P 多种生物学效应㊂本文主要阐述E p a c 在支气管哮喘治疗中的作用及其可能的机制,为探索支气管哮喘新的治疗标靶提供有益的线索㊂ʌ关键词ɔ 支气管哮喘;E pa c ;G 蛋白耦联受体;环磷酸腺苷;蛋白激酶A E p a c p r o t e i n :a n o v e l t a r g e t o f t h eb r o nc h i a l a s t h m am a n a ge m e n t HA N S h u -g u a n g ,Z HA O H o n g -q i n g .D e p a r t m e n t of R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,W u x iS e c o n dP e o p l e sH o s p i t a l ,W u x i 214002,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ C y c l i c a d e n o s i n em o n o p h o s p h a t e (c AM P )i s t h e f i r s t l y d i s c o v e r i e ds e c o n d m e s s e ng e r .c AM Pc o n t r o l s ar a n g eo fd i v e r s e ph y si o l o g i c a l p r o c e s s e s ,i n c l u d i n g m e t a b o l i c e v e n t s ,c a l c i u m h a n d l i n g ,l e a r n i n g a n d m e m o r y ,c e l l g r o w t ha n d d i f f e r e n t i a t i o n ,a p o pt o s i s ,a n di n f l a mm a t i o n .P r o t e i n k i n a s e A (P K A )h a db e e nc o n s i d e r e da st h es o l ed o w n s t r e a m t a r g e to fc AM P .H o w e v e r ,r e c e n ts t u d i e sh a v e d e m o n s t r a t e d t h a t E p a c ,an o v e l c AM P m e d i a t o r ,r e g u l a t e s m a n y p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s e se i t h e ra l o n ea n d (o r )i n c o n c e r tw i t hP K A.I n t h i s r e v i e w ,w ew i l l d i s c u s s t h e r o l e s a n d p r o b a b l em e c h a n i s m so fE pa c i n t h em a n a g e m e n t o f a s t h m a i no r d e r t o p r o v i d eb e n e f ic i a l c l u e t o f i n dn e wt h e r a p y t a r g e t s .ʌK e y w o rd s ɔ B r o n c h i a l a s t h m a ;E p a c ;G p r o te i nc o u p l er e c e p t o r ;C y c l i ca d e n o s i n em o n o p h o s p h a t e ;P r o t e i nk i n a s eA支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病,以气流可逆性阻塞㊁气道高反应性和慢性气道炎症为主要特征[1]㊂β2-受体激动剂是哮喘治疗最重要的药物之一,其通过G s 蛋白耦联受体活化腺苷酸环化酶使细胞内环磷酸腺苷(c y c l i c a d e n o s i n em o n o p h o s ph a t e ,c AM P )水平升高㊂蛋白激酶A (p r o t e i nk i n a s eA ,P K A )一直被认为是c AM P 惟一靶分子,然而K a w a s a k i 及d eR o o i j 两位学者1998年发现E pa c 蛋白改变了这一认识[2-3]㊂E p a c 是c AM P 另一重要靶分子,其全称为c AM P 直接活化的交换蛋白(e x c h a n ge p r o t e i n d i r e c t l y a c t i v a t e db y c AM P ,E pa c )㊂近来研究发现,E p a c 可单独或与P K A 协同参与c AM P 调控多种生物学过程,如钙调控和转运㊁细胞生长与分化㊁细胞存活和凋亡㊁基因转录与染色体的完整性㊁囊泡迁移与分泌㊁屏障功能㊁学习和记忆㊁纤维化和炎症等[4]㊂本文将主要介绍E pa c 蛋白在肺部疾病尤其是哮喘治疗方面的研究进展㊂1 E pa c 蛋白结构和生物学功能E p a c 广泛存在于多种器官组织中,E p a c 根据其结构差异分为E p a c 1(c AM P -G E F -Ⅰ)和E pa c 2(c AM P -G E F -Ⅱ)两个亚型(图1)[5]㊂最初发现E pa c 1m R N A 在心脏和肾脏中大量表达,此后发现单核细胞㊁巨噬细胞㊁T 和B 淋巴细胞㊁嗜酸粒细胞及中性粒细胞等也表达E p a c ㊂近来Y o k o y a m a 等学者发现血管㊁脑及肺等组织表达E p a c 1m R N A 和E p a c 2m R N A ㊂研究还发现,E pa c 1m R N A 和E pa c 2m R N A 在不同器官㊁器官不同发育阶段的表达量有明显差别,在成熟阶段肺组织中E p a c 1表达量高于E p a c 2,而胎儿时期的肺组织E p a c 亚型表达量则相反㊂E p a c 1和E p a c 2分布于细胞内不同区域,如质膜㊁胞浆㊁核周区㊁核膜㊁线粒体㊁细胞骨架及高尔基体,E pa c 1在细胞不同分裂周期分布呈动态变化,E pa c 在细胞内的分布特征与其生物效应多样性是相一致的㊂近来有学者通过应用绿色荧光蛋白标记等技术研究发现,细胞内c AM P 升高至一定水平可㊃1081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2013,V o l .33,N o .23以使E pa c 迅速活化并在细胞内进行再分布[6]㊂研究还发现,细胞内c AM P 升高程度不同产生不同的效应,高浓度c AM P 通过E p a c -R a p 1依赖途径抑制E R K 5㊁活化P D E 4D 3减轻心肌肥厚,而c AM P 轻度升高则通过E R K 5介导的P D E 4D 3失活促进心肌肥厚㊂有研究表明,蛋白激酶A 锚定蛋白(A -k i n a s ea n c h o r p r o t e i n ,A K A P )和多蛋白复合物(m A K A P -P D E 4D 3-P K A /E p a c 1)在c AM P 的生物效应多样性中也起重要作用㊂E p a c 蛋白结构上分为调节区和催化区(图1)[5],前者含有c AM P 结合位点,催化区则含有一C D C 25同源结构域(C D C 25h o m o l o g y d o m a i n ,C D C 25-H D ),C D C -25H D 具有鸟苷酸交换因子(G E F )活性,可以活化其下游信号分子,如R a p 1㊁R a p2㊁P K B /A k ㊁R -R a s ,从而调控细胞黏附㊁凋亡㊁纤维化㊁细胞生长及分化等多种细胞生命活动㊂注:E pa c :c AM P 直接活化的交换蛋白图1 E pa c 蛋白功能区域结构图E pa c 通过C D C -25H D 具有的G E F 活性作用于R a p 1和R a p 2㊂R a p 属于小G 蛋白(s m a l lG pr o t e i n s )R a s 家族成员,具有G T P 或G D P 结合位点,当其与G D P 结合时为失活型(R a p -G D P ),与G T P 结合时为激活型(R a p -G T P ),激活型可因其自身所具有的弱G T P 酶活性而转化成结合G D P 的非活化形式,只有结合G T P 的R a s 或R a p 能够给下游传递信号㊂R a p 的活性主要通过两种方式进行调节:①c AM P -G E F 即E p a c 以其G E F 活性使R a p 从非活化状态R a p -G D P 转变为活化转态的R a p -G T P ;②而G T P 酶激活蛋白则可以增强R a p 自身G T P 酶活性,使R a p -G T P 降解为失活型的R a p -G D P 形式㊂R a p 激活型和失活型的相互转化在传递c AM P 的生物信息中起 开关 作用㊂此外,有研究发现E p a 1可以结合活化R -R a s ,参与细胞骨架和钙调控过程㊂2 E pa c 与哮喘哮喘是一种慢性炎症性疾病,伴有气流阻塞和气道结构改变(即气道重塑),气道平滑肌细胞(a i r w a y s m o o t hm u s c l e c e l l s ,A S M C s )㊁肺纤维母细胞㊁上皮细胞㊁树突细胞㊁肺泡巨噬细胞及大量炎症因子在哮喘发生发展过程中起重要作用㊂大量研究表明,E p a c 参与调控平滑肌细胞和肺纤维母细胞的生长㊁炎症细胞迁移与分化㊁炎症因子的释放等㊂2.1 E pa c 在肺部的表达 许多研究已经表明,肺部多种细胞中有E p a c 1和E p a c 2表达(表1)[7]㊂S c h m i d t 等学者发现人A S M C s 和支气管上皮细胞表达功能性E p a c 1和E p a c 2,小鼠肺上皮细胞和间充质细胞表达E p a c 1m R N A 和E p a c 2m R N A ;H a a g 和H u a n 在人肺纤维母细胞检测到E p a c 1m R N A 和蛋白表达,但未发现E p a c 2;A r o n o f f 发现人及鼠肺泡巨噬细胞㊁小鼠树突细胞表达E p a c 1蛋白;Y o k o y a m a 研究发现,转化生长因子β1(T G F -β1)抑制成纤维细胞E p a c 1表达并促进胶原产生和组织纤维化,E p a c 1过表达可以抑制T G F -β1促纤维化效应[8]㊂表1 E pa c 在肺部不同细胞的表达及生物效应细胞类型E pa c 的生物效应气道平滑肌细胞抑制细胞增生肺纤维母细胞抑制细胞增生白细胞黏附和趋化作用人肺动脉内皮细胞内皮屏障功能小鼠肺泡巨噬细胞系调控炎症基因表达血管内皮细胞调节I L -6炎症信号肺泡巨噬细胞抑制巨噬细胞吞噬作用小鼠髓源性树突细胞抑制L P S 诱导的M I P -1α/β产生小鼠巨噬细胞系抑制L P S 诱导的I N F -α产生肺泡巨噬细胞无影响小鼠巨噬细胞系促进I L -1-β和I L -6产生气道平滑肌细胞抑制细胞增生注:E p a c :c AM P 直接活化的交换蛋白;I L :白介素;L P S :脂多糖;M I P :巨噬细胞炎性蛋白;I N F :干扰素2.2 E pa c 调节细胞生长及功能 不同细胞的E pa c 活化,其效应呈多样性㊂最近的研究提示E pa c 可以抑制A S M C s 和肺纤维母细胞增生㊂K a s s e l 研究发现,c AM P 抑制A S M C s 增生不依赖于其经典的靶分子P K A ,提示可能与E pa c 相关[9];H u a n g 等研究表明E p a c 1可能通过活化R a p1抑制肺纤维母细胞增生[10]㊂H a a g 等学者通过si R N A 技术敲除人肺纤维母细胞E p a c 1表达,证实E pa c 1在P G E 2抑制细胞增殖中起重要作[11];最近R o s c i o n i 研究发现E pa c 协同P K A 抑制血小板源性生长因子(p l a t e l e t -d e r i v e d g r o w t h f a c t o r ,P D G F )诱导的A S M C sE R K 活化㊁抑制细胞增生,但仅P K A能够抑制P D G F 诱导的p 70(S 6K )磷酸化[12-13]㊂E pa c 还参与调节A S M C s 收缩和舒张功能㊂R o s c i o n i 等发现E pa c 可以使R h o A /R a c 平衡向R a c 偏移而抑制肌球蛋白轻链磷酸化,最终诱导A S M C s 松弛[14]㊂Z i e b a 等研究发现E pa c 通过下调R h o A 活性使平滑肌细胞舒张[15]㊂㊃2081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2013,V o l .33,N o .232.3 E p a c与肺部炎症炎症反应在哮喘发生过程中具有极其重要的地位,越来越多的研究表明E p a c 在肺部炎症过程中具有潜在的特异的抗炎作用㊂研究表明E p a c/R a p信号途径调控炎症细胞迁移和整合素介导的细胞粘附;L y l e等报道,c AM P介导的E p a c-R a p活化抑制肝细胞生长因子和T G F-β1诱导的气道上皮细胞迁移,此作用可能与细胞骨架-整合素相互作用有关[16];细胞屏障功能在抑制炎症扩散中具有重要作用,W i t t c h e n等发现E p a c和R a p 通过参与E-钙黏着蛋白再分布调控内皮细胞接合部的形成,还可以募集细胞连结分子β-c a t e n i n至细胞连结区,这些最终增强细胞屏障功能;B i r u k o v a 等研究内皮细胞屏障功能时发现,其机制涉及E p a c/R a p通过R a c特异性核苷酸交换因子T i a m 和V a v2活化R a c[17]㊂E p a c除了可以抑制炎症的扩散,还可以参与调控炎症反应本身㊂E p a c和R a p可以调节细胞与细胞外基质(E C M)层黏连蛋白㊁纤维连接蛋白之间的黏附,而E C M不仅是炎症介质的作用目标,还是炎症细胞活化的关键因素㊂J i n g等研究表明,透明质酸可以抑制小鼠肺部炎症和纤维化[18]㊂透明质酸在炎症期降解成小分子片段,这些片段可以刺激巨噬细胞和气道上皮细胞产生组织损伤及修复相关炎症介质,如T N F-α㊁白介素(I L)-2㊁巨噬细胞炎性蛋白质(M I P)-1α㊁M I P-2㊁I L-8㊁金属蛋白酶组织抑制剂-1和诱生型一氧化氮合酶等[19]㊂炎症时细胞外基质内腺苷含量升高,通过与巨噬细胞㊁树突状细胞㊁T和B淋巴细胞表面G s耦联A2a腺苷受体(A2a R)相作用产生抗炎效应,研究发现A2a R兴奋所产生的抗炎效应与E p a c抑制核因子-κB㊁透明质酸降解片段诱导的炎症基因表达相关[19]㊂S a n d s等研究发现,血管内皮细胞c AM P通过E p a c/R a p1/ S O C S-3途径抑制I L-6受体信号而发挥抗炎作用[20]㊂E p a c还可以通过R a p抑制肺泡巨噬细胞和树突细胞介导的炎症因子和趋化因子合成㊂此外, J i n g等研究发现E p a c通过活化P K B/A k t及G S K-3磷酸化等抑制髓源性树突细胞释放M I P-1α㊁M I P-1β等趋化因子㊂2.4 E p a c与纤维化部分哮喘患者存在不同程度上皮下纤维化(上皮下胶原沉积)㊁A S M C s增生和肥大等气道结构改变,这种气道结构改变称为气道重塑,是影响患者远期预后的重要因素㊂研究发现E p a c除了可以抑制A S M C s增生,还参与调节气道胶原沉积㊂上皮-间充质转化(e p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E MT)是气道纤维化发生的重要机制之一,Z h a n g等研究表明[21-22],细胞内c AM P水平升高可以抑制M D C K细胞的E MT,选择性E p a c活化剂8-M e-c AM P减轻T G F-β诱导的M D C K细胞表面α-平滑肌肌动蛋白表达,E p a c还协同P K A抑制T G F-β诱导的E-c a d h e r i n表达; Y o k o y a m a等研究发现,T G F-β可以使心肌㊁肺等纤维母细胞E p a c表达下降,而E p a c过表达可以抑制T G F-β诱导胶原合成,这一作用可能和R a p1有关[8]㊂纤维母细胞是纤维化的重要参与者,是E C M 的主要来源,而前列腺素E2可以通过活化E p a c1抑制肺纤维母细胞增生[10-11]㊂3结语c AM P是细胞内重要的第二信使,参与了细胞多种生物学功能㊂而E p a c作为c AM P新的靶分子,可能单独或协同P K A实现c AM P诸多效应,如调控细胞黏附㊁凋亡㊁细胞内钙调节㊁纤维化㊁细胞增生以及分化等[4]㊂在肺部疾病尤其是哮喘中,E p a c 参与调控气道平滑肌细胞㊁纤维母细胞的生长和功能,抑制炎症扩散和炎症介质的释放,抑制气道纤维化等㊂目前,E p a c在肺部疾病及其治疗中的具体信号转导机制尚不很清楚,仍需进一步的探索和研究, E p a c或许将成为哮喘治疗中新的靶分子蛋白㊂参考文献[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义㊁诊断㊁治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志,2008,31:177-185.[2] K a w a s a k iH,S p r i n g e t tGM,M o c h i z u k iN,e t a l.Af a m i l y o fc AM P-b i nd i n gp r o te i n s t h a t d i r e c t l y a c t i v a t eR a p1.S c i e n c e,1998,282:2275-2279.[3]d eR o o i j J,Z w a r t k r u i sF J,V e r h e i j e n MH,e ta l.E p a c i saR a p1g u a n i n e-n u c l e o t i d e-e x c h a n g e f a c t o r d i r e c t l y a c t i v a t e db yc y c l i cAM P.N a t u r e,1998,396:474-477.[4] R o s c i o n i S S,E l z i n g a C R,S c h m i d t M.E p a c:e f f e c t o r sa n db i o l o g ic a l f u n c t i o n s.N a u n y n S c h m i ede b e r g s A r c hP h a r m a c o l,2008,377:345-357.[5] G l o e r i c h M,B o sJ L.E p a c:d e f i n i n g an e w m e c h a n i s m f o rc AM Pa c t i o n.A n n u R e vP h a r m a c o lT o x i c o l,2010,50:355-375.[6] P o n s i o e n B,G l o e r i c h M,R i t s m a L,e ta l.D i r e c ts p a t i a lc o n t r o l o fE p a 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[12] R o s c i o n iS S,D e k k e r sB G,P r i n sA G,e ta l.c AM Pi n h i b i t sm o d u l a t i o n o f a i r w a y s m o o t h m u s c l e p h e n o t y p e v i a t h ee x c h a n g e p r o t e i n a c t i v a t e d b y c AM P(E p a c)a n d p r o t e i nk i n a s e a.B r JP h a r m a c o l,2011,162:193-209.[13] R o s c i o n i S S,P r i n sA G,E l z i n g aC R,e t a l.P r o t e i nk i n a s eAa n d t h e e x c h a n g e p r o t e i nd i r e c t l y a c t i v a t e db yc AM P(E p a c)m o d u l a t e p h e n o t y p e p l a s t i c i t y i n h u m a n a i r w a y s m o o t hm u s c l e.B r JP h a r m a c o l,2011,164:958-969. [14] R o s c i o n i S S,M a a r s i n g h H,E l z i n g a C R,e ta l.E p a ca san o v e l e f f e c t o r o f a i r w a y s m o o t hm u s c l e r e l a x a t i o n.JC e l lM o lM e d,2011,15:1551-1563.[15] Z i e b a B J,A r t a m o n o v MV,J I N L i,e t a l.T h e c AM P-r e s p o n s i v eR a p1g u a n i n en u c l e o t i d ee x c h a n g ef a c t o r,E p a c,i n d u c e ss m o o t h m u s c l e r e l a x a t i o n b y d o w n-r e g u l a t i o n o fR h o Aa c t i v i t y.JB i o l C h e m,2011,286:16681-16692.[16] L y l e K S,R a a i j m a k e r s J H,B r u i n s m a W,e t a l.c AM P-i n d u c e dE p a c-R a p a c t i v a t i o n i n h i b i t se p i t h e l i a l c e l lm i g r a t i o nb y m o d u l a t i n g f oc a l ad he s i o n a n d l e a d i n g e d g e d y n a m i c s.C e l lS i g n a l,2008,20:1104-1116.[17] B i r u k o v aA A,Z a g r a n i c h n a y aT,A l e k s e e v aE,e ta l.E p a c/r a p a n d P K A a r e n o v e l m e c h a n i s m so f A N P-i n d u c e dr a c-m e d i a t e d p u l m o n a r y e n d o t h e l i a lb a r r i e r p r o t e c t i o n.J C e l lP h y s i o l,2008,215:715-724.[18]J i n g D,L i a n g J,F a nJ,e t a l.R e g u l a t i o no f l u n g i n j u r y a n dr e p a i r b y T o l l-l i k e r e c e p t o r s a n dh y a l u r o n a n.N a tM e d,2005, 11:1173-1179.[19]S c h e i b n e rK A,B o o d o oS,C o l l i n s S,e t a l.T h e a d e n o s i n e a2ar e c e p t o ri n h i b i t s m a t r i x-i n d u c e d i n f l a mm a t i o n i n a n o v e lf a s h i o n.A mJR e s p i rC e l lM o l B i o l,2009,40:251-259.[20]S a n d sWA,W o o l s o nH D,M i l n eG R,e t a l.E x c h a n g e p r o t e i na c t i v a t e db yc y c l i c AM P(E p a c)-m ed i a te d i n d u c t i o n o fs u p p r e s s o ro fc y t o k i n es i g n a l i n g3(S O C S-3)i n v a s c u l a re n d o t h e l i a l c e l l s.M o l C e l l B i o l,2006,26:6333-6346.[21] Z h a n g A,D o n g Z,Y a n g T.P r o s t a g l a n d i nD2i n h i b i t sT G F-b e t a1-i n d uc e de p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n M D C Kc e l l s.A mJP h y s i o lR e n a l P h y s i o l,2006,291:F1332-F1342.[22] Z h a n g A,W a n g MH,D o n g Z,e ta l.P r o s t a g l a n d i n E2i sap o t e n t i n h i b i t o r o f e p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n:i n t e r a c t i o n w i t h h e p a t o c y t e g r o w t h f a c t o r.A m J P h y s i o lR e n a l P h y s i o l,2006,291:F1323-F1331.(收稿日期:2012-08-20﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃‘急诊气道管理“已出版人民军医出版社最近出版‘急诊气道管理“,G e o r g eK o v a c s和J.A d a m L a w主编,刘双㊁朱光发主译,全书共20章,涵盖了紧急情况下气道管理的所有问题㊂本书翻译的目的就是希望让麻醉医师意外的临床医师(包括急诊医师㊁呼吸科医师㊁监护仪式㊁内科医师㊁外科医师㊁儿科医师㊁护士以及基层医务工作者)了解紧急情况下处理气道的相关知识,掌握气道解剖㊁生理以及各种气管插管的设备和操作方法㊂该书是美国临床医师继续教育的一本使用的权威教科书㊂各地新华社及医学专业书店有售,定价每本42元㊂㊃4081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.23。
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气道 高反应 性 。
１ １ 腺苷 与肥 大 细胞 哮 喘患 者 Ｂ Ｆ及 肺 组 织 ． ＡＬ 中肥 大细胞 表达 明显 增 多 ， 肥 大 细 胞 与 哮 喘 的 严 且 重程 度密切 相关 ， 力 地 表 明肥 大 细 胞 是 腺 苷 气 道 有 反应 中最重 要 的炎 症 细 胞 ， 是 目前 研 究 最 多 的 炎 也 症 细 胞 。腺 苷促 进 活化 的肥 大细 胞合 成 和释放 多 种 炎 症 介质 ， 包括 组胺 、 白三烯 、 前列 腺 素 、 胰 蛋 白酶 类
激 哮 喘患者 Ｂ Ｆ中肥 大 细胞 释放 ２ 的组 胺 ， ＡＬ Ｏ 联
肥 大 细胞稳 定 剂 和细胞 因子 阻断剂 可有 效缓 解腺 苷
引 起 的气 道高 反应 。 １ ２ 腺苷 与 嗜酸 粒 细胞 和 嗜碱 粒 细 胞 由于 无 法 ．
获 得 完全 纯化 的 嗜碱 粒 细 胞 ， 我们 对人 嗜碱 粒 细 胞
Ｃ ２ ６ ０无此 作 用 ， 明腺 苷只通 过 Ａ 受 体促 进 ＧＳ １ ８ 说 ｂ
ＨＭＤ １ 胞分 泌 Ｉ一 ｌ 。 细 Ｌ ８８ ］
但一 系列 的动 物 实验 及 临床 观察 均 表 明 ： 同 不
种 属 受试 对象 其气 道炎 症 对肥 大细 胞释 放 的炎症 介 质 的依赖性 不 同 ， 兔 子 主 要通 过 非 肥 大细 胞 因子 如
致炎 ， 表现 为 腺苷 直接 作用 于气 道平 滑肌 ， 而人类 与
鼠类 则 主要通 过 肥 大 细胞 因 子参 与 气 道 病 理 损 伤 ，
和 Ｉ － ，这些 因子 使 支气 管 平 滑 肌 收缩 ， 道 反 Ｌ ８等 气 应性 增高 。肥大 细胞 释放 组胺 增 多是气 道 炎症 加 剧 的 主要原 因 ， 研究 表 明 ： ×１ ｇ Ｌ抗 ＩＥ抗 体 刺 １ ０ ／ ｇ
ＨＭＣ １ 胞 分 泌 Ｉ 一 。 选 择 性 的 Ａ２激 动 剂 －细 Ｌ８ 而
种 重要 的支气 管 哮 喘 炎 症 介 质 ， 与 哮 喘 急 性 和 参
慢 性 气道炎 症 的病 理生 理 ， 哮 喘 的发病 密切 相关 。 与
研究表明， 腺苷 并不 是 直接作 用 在气道 平 滑肌 ， 是 而
合 应 用腺 苷后 ， ３ ０ ｇ Ｌ 抗 Ｉ Ｅ抗 体 就 可 使 仅 ×１ ／ ｇ 肥 大 细 胞完 全 释 放 组胺 ＿ 。Ｒ ｔｅｓ等［ 验 发 现 ３ ］ ｕｇｒ 实 选 择 性 的组 胺 Ｈ 受 体 阻滞 剂 特 非 那 定 （ 苯 哌 丁 丁
醇） 可明显 减轻 ＡＭＰ所激 发 的 气道 反 应 ， 一 步说 进
一
腺苷 主 要 通 过 肥 大 细 胞 表 面 的 Ａ 和 Ａ 受 体 发 挥 作用 。用 Ｒ Ｐ Ｒ 扩 增 大 鼠肺 肥 大 细 胞 表 面 Ｔ— Ｃ 的 腺 苷 受 体 ， 检 测 到 Ａ Ａ 和 Ａ。受 体 的 可 、 ｍＲＮＡ， Ａ 且 受 体 ｍＲ ＮＡ 表达 最 高 ， 一 步 用 相 进 应 的受体 激动 剂 刺激 ｍＰ ＭＣ ， 有 Ａ Ｌ ｓ只 。受 体 激 动 剂 能 促进组 胺 释放 ， 、 Ａ Ａ 受 体激 动 剂均 不 能增 加 组 胺 释放 ， 明 Ａ。受 体 的高 表 达 与 肥 大 细 胞 脱 颗 说 粒 有 关 。ＨＭＣ １ 胞 表 达 Ａ ］ 细 和 Ａ 两 种 受 体 ， 研 究 发 现非 选 择 性 的 Ａ 受 体 激 动 剂 ＮＥ Ａ 促 进 Ｃ
明肥 大细胞 释放 组 胺 参 与 腺 苷 气 道 反 应 。另 外 ， 白 三烯 受 体 阻滞 剂 Ｉ Ｉ１ ８ １ Ｃ ９ ６ ５和 脂 氧 合 酶 激 活 蛋 白
（ｉｅｌ ｏ ｙ ｅ ａｅａ ｔ ａｉｇｐ ｏｅｎ 阻 滞 剂 ＭＫ－ ｆ ｉ ｘ ｇ ｎ ｓ ｃｉ ｔ ｒｔｉ） ｖ ｐ ｖ ｎ
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国际呼吸杂 １ 期
ＩｔＪＲｅｐｒＪｎ ０ ６Ｖｏ． ６ Ｎ ． ｎ ｓ ｉ。ａ ．２０ ， １２． ｏ １
腺 苷 受 体 与 支 气 管 哮 喘 治 疗 研 究 新 进 展
刘 玉 慧 张 少丹 程艳 蕊 李 自平
【 关键 词 】 腺 苷 受 体 ； 苷 受 体 阻 滞 剂 ； 喘 腺 哮
１ 腺 苷 与 哮 喘 的 关 系
细胞 因子 刺激 Ｂ细胞 合成 ＩＥ ６。 ｇｌ ＿ ］
１８ ９ ３年 ， 次 发 现 哮 喘 患 者 雾 化 吸 入 腺 苷 后 ， 首 气道 反应性 增高 ， 肺顺 应 性 下 降 ， 气 管 收缩 ； 正 支 而 常人 吸入 腺 苷 后 则 无 气 道 反 应＿ 。Ａｌ２等 用 抗 原 １ ］ ｉ ＿ 对致 敏兔激 发后 ， 支 气 管肺 泡 灌 洗 液 （ ＡＩ ） 其 Ｂ 中 Ｆ 腺 苷 浓 度 明 显 升 高 ； 时 研 究 发 现 哮 喘 患 者 的 同 Ｂ Ｆ中腺苷浓 度 明显 高于 正常 人 。这 说 明腺 苷 是 ＡＬ
【 摘 要】 腺 苷 受 体 在 哮 喘 气 道 炎 症 中 的作 用 已受 到 广 泛 的重 视 ， 括 促 进 哮 喘 患 者 气 道 炎 症 介 质 合 包
成和分泌 ， 参与支气管 哮喘的气道 炎症 、 气道 高反应性及 支气管收 缩反 应的发生 和发展 。本 文就 腺苷 受体 在支气管哮喘发病机制 中的作用 ， 及其在哮喘治疗 中的研究 价值作一综述 。
表 面腺 苷 受体 的 表达 和受 体 的效 应知之 甚 少 。单独 应 用腺 苷 对嗜 碱粒 细胞 分 泌 组 胺 没 一 点 影 响 ， 与 但
抗 原联 合应 用 时 可增强 嗜碱 粒 细 胞 的趋化 作 用或促 进 其 释放 细胞 因 子 。抗 原 和抗 Ｉ Ｅ联 合腺 苷 刺激 培 ｇ