2021年《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》解读(完整版)

2021年《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》
解读（完整版）
由EHA与ESMO共同发起的《EHA-ESMO骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》于2021年2月在《HemaSphere》上正式发表。

本次指南是在2017版本基础之上时隔4年的重大更新。

发病率和流行病学
多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞肿瘤，占所有癌症的1%-1.8%，是第二常见的血液系统恶性肿瘤，在欧洲发病率约为4.5-6.0/10万/年。

尽管在过去20年里，MM患者的生存期有了显著改善，但与普通人群相比，仅10%-15%的患者可达到或超过预期生存期。

诊断和分期
本指南关于诊断和分期的内容参考了2017年ESMO发布的多发性骨髓瘤临床指南，包括MM的诊断、分期，以及进展性疾病、复发/难治性疾病定义等。

诊断、反应评估、随访期间和MM复发的检查建议如下表所示。

抗骨髓瘤治疗应答标准最显著的进展之一是引入微小残留病灶（MRD）。

在新诊断的MM （NDMM）和复发/难治性MM（RRMM）患者中，获得完全缓解（CR）的患者MRD阴性与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）延长相关。

骨髓MRD阴性，定义为在1 000 000骨髓细胞（<10-6）内无肿瘤浆细胞，与更高的临界值（10-5）相比，PFS和OS结果更佳。

在接受一线治疗的患者中，MRD被认为可作为PFS的替代终点。

目前，通过MRD来驱动治疗决策正在研究中。

该领域的几个III期研究结果即将阐明MRD在MM治疗决策中的作用。

一线治疗
01冒烟型骨髓瘤（SMM）
标危或中危的SMM患者不需要立即治疗。

应按照国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南推荐开始治疗。

关于高风险SMM，根据最新“20-20-20”原则，定义为：血清M蛋白≥2g/dl，血清FLC比>20，BMPC>20%。

两项随机III期研究表明来那度胺可显著延长高危SMM 患者PFS。

另外，几项关于达雷妥尤单抗（Dara）单药、Isatuximab 单药以及其它基于Rd治疗方案的II期研究都表现出可喜的结果。

以上数据表明应鼓励高危SMM患者参加III期随机研究，以发现可提供OS获益的最佳方案。

但目前为止，仍无任何方案获批SMM治疗。

02适合接受HDT和自体移植的NDMM患者
对于年龄<70岁、无合并症的身体强健的NDMM患者，推荐的治疗方法为诱导治疗后大剂量化疗（HDT）+自体造血干细胞移植（ASCT），然后来那度胺维持治疗。

近期的两项III期研究比较了在三种新型药物联合诱导后使用/不使用ASCT治疗的效果，结果显示使用ASCT可显著改善PFS。

2.1 诱导治疗方案的选择
至少包括硼替佐米和地塞米松在内的三药联合是标准诱导治疗方案。

硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）诱导相比VCD可表现出更好的缓解率，但周围神经病变发生率更高。

VCD和硼替佐米、阿霉素和地塞米松（PAD）方案在缓解率方面同样有效，VCD的毒性较小。

单克隆抗体尤其是Dara在一线治疗的使用，显著改善了MM治疗现状。

目前VRd可能是3药联合方案中风险-获益最优方案（II,B），4药方案Dara-VTD疗效优于VTD（I,A），EMA已经批准Dara-VTD，目前此方案可以作为新的ASCT前标准诱导方案。

2.2 ASCT前的预处理方案的选择大剂量马法兰（200mg/m2）仍是NDMM 患者ASCT前的标准预处理方案，马法兰+百消安较大剂量马法兰尚未表现出OS获益。

2.3 巩固治疗方案的选择EMN02/HO95研究表明，中位随访42个月，2周期VRd巩固治疗较无巩固可显著改善中位PFS(58.9和45.5个月;P=0.014)。

但必须注意到本研究中的诱导治疗包含了4周期的VCD 而不是VRd或Dara-VTD。

二次ASCT同样在研究中得到验证，EMN02/HO95研究中比较了单次移植（ASCT-1）和二次移植（ASCT-2），ASCT-2较ASCT-1延长了PFS，3年PFS分别为5
3.5%和4
4.9%，降低了26%的进展或死亡风险。

重要的是，ASCT-2可显著改善细胞遗传学高危患者生存，中位PFS分别是46和26.7个月。

另外OS也有获益，3年OS分别为89%和82%。

III期StaMINA研究纳入758例患者，最多12周期进行诱导，然后ASCT-1或串联ASCT 或ASCT-1后给予4周期VRd，所有治疗组都给予来那度胺维持直至进展。

串联ASCT和ASCT-1高危患者的6年PFS分别为43.6%和
26%。

2.4 维持治疗方案的选择ASCT后给予来那度胺维持治疗较安慰剂可改善PFS和OS。

在一项纳入超过1200例患者Meta分析中，中位随访79.5个月，来那度胺维持治疗较安慰剂可带来≥2年PFS获益和2.5年OS获益。

但本研究未发现ISS-III和细胞遗传学高危患者有以上获益。

在MRC myeloma-XI研究中，1137例患者接受来那度胺维持治疗和834例患者观察治疗，两组高危患者3年OS分别为75%和64%，超高危患者则低至63%和4
3.5%。

以上结果需谨慎解读，因为2个人口亚群无差异，且所有进入维持期的患者都有免疫调节剂暴露史且均是敏感型，另外两个研究中高危患者定义不同：Meta分析中高危细胞遗传学仅包括t(4;14)和del17p，而MRC myeloma-XI研究中细胞遗传学分为标危（无不良细胞遗传学异常）、高危（1个不良细胞遗传学异常）和超高危（≥2个不良细胞遗传学异常）（不良细胞遗传学定义为gain(1q)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)）。

EMA已经批准ASCT后来那度胺维持，用于所有MM患者直至进展。

一项随机研究证实硼替佐米较沙利度胺维持有PFS获益，但两组诱导方案不同。

近期一项双盲、对照III期研究OURMALINE-MM3，在656例诱导治疗后大剂量马法兰+ASCT患者中对比口服伊沙佐米与安慰剂，前者可降低28%进展或死亡风险。

03高龄或不适合HDT和ASCT的NDMM患者
2019年前，VMP和Rd在欧洲作为不适合ASCT的NDMM的标准治疗方案。

一项525例NDMM患者（43%≤65岁）的III期研究对比了VRd和Rd，结果VRd在PFS(mPFS: 41 vs 29个月; P=0.003)和OS(mOS NR vs 69个月; P=0.0114)均有优势。

基于上述研究，2019年4月EMA批准VRd治疗不适合ASCT的NDMM患者。

卡非佐米替代硼替佐米的三药方案KRd较VRd未显示出优势。

Dara-VMP和Dara-Rd基于两个大型III期研究（ALCYONE和MAIA 研究），建立了新的标准方案，2019年10月EMA批准Dara-VMP 和Dara-Rd方案。

对于不适合ASCT的NDMM患者，已批准的其他方案包括苯达莫斯汀+地塞米松，来那度胺+泼尼松和马法兰，但目前尚未作为标准治疗方案。

需要注意的是，诊断时约1/3的患者年龄≥75岁且至少30%的患者身体虚弱，对此专家建议根据虚弱评分调整给药剂量。

关于NDMM患者的一线治疗方案推荐如下图所示。

复发/难治性患者治疗
01既往接受过1线治疗的患者
对于接受以硼替佐米为基础的3药诱导方案联合ASCT后复发的患者，可选择挽救性ASCT。

到目前为止，关于挽救性ASCT已发表两篇前瞻性研究。

美国和欧洲骨髓移植协会建议，任何首次复发的患者（包括ASCT初始缓解持续>18个月）都应选择大剂量化疗和ASCT，但该建议较早，之后ASCT+来那度胺维持治疗才开始广泛应用。

虽尚无证据表明挽救性ASCT在接受来那度胺维持治疗的患者中的作用，但
专家小组认为，二线ASCT仍是一种合理治疗方案，尤其对那些在初次治疗后复发（包括ASCT和来那度胺维持治疗，并且初始缓解时间≥36个月）的患者。

但对于再诱导的获益仍存在争议，回顾性研究表明在挽救性ASCT中使用再诱导并不能获得生存获益。

对于不考虑挽救性ASCT的患者，二线治疗应包括以Rd为基础的方案，如KRd、Dara-Rd、Ixazomib/来那度胺/地塞米松（IRd）或Elo-Rd。

关键性III期研究显示，所有联合治疗方案在PFS方面均优于Rd。

对于既往接受过Rd或ASCT后接受过来那度胺维持治疗的高龄患者发生疾病进展（或来那度胺耐药），二线治疗可推荐Kd或Dara-Vd方案（Dara-Vd的PFS较Vd明显改善)。

另外3项III期研究表明，含泊马度胺的PVD和DKD、Isa-Kd均是RRMM患者的新选择。

因此，Pom-Vd、Dara-Kd和Isa-Kd被推荐用于既往接受过来那度胺或对来那度胺耐药的患者，而Dara-Kd或Isa-Kd也可推荐用于硼替佐米耐药的患者。

基于Dara-VTD、Dara-VMP和Dara-Rd方案以及VRd作为骨髓瘤患者一线治疗方案的批准，使得二线及后续治疗方案的治疗变得非常具有挑战性。

虽然有证据表明Dara再治疗对部分患者有效，但目前尚无Dara二线再治疗的数据。

关于维奈托克的BELLINI III期研究，在既往1-3线RRMM且PI敏感型患者中对比Ven-Vd和Vd。

Ven-Vd 治疗在t(11;14)和BCL2高表达患者有显著PFS获益，却没有OS获
益；Vd组在无t(11;14)和BCL2低表达患者OS获益更优。

因此，Ven-Vd仅适用于t(11;14)或BCL2高表达，且来那度胺失败的PI敏感型患者。

Selinexor作为口服选择性核输出抑制剂，可使肿瘤抑制蛋白再活化。

一项纳入402例既往1-3线RRMM患者的III期研究对比SVd和Vd，SVd显著延长mPFS(13.9 vs 9.4个月, HR=0.70,
P=0.0066)，表明对于既往接受以过来那度胺为基础方案的患者，SVd 可能是另一种挽救治疗选择。

关于MM患者二线治疗推荐如下图所示。

02既往接受过≥2线治疗的患者
接受过≥2线以上治疗方法的RRMM患者的治疗仍具挑战性。

最近一项研究显示，对两种PI、两种IMiDs和一种CD38单抗均耐药的患者的中位OS仅5.6个月。

对于既往接受过硼替佐米和来那度胺的患者
或对硼替佐米和来那度胺耐药，且未接受单抗治疗的患者，Dara-Kd 或Isa-Kd是合适的选择。

另外，根据两项研究结果，Elo（Elotuzumab）或Isa联合泊马度胺和地塞米松（Elo-Pd和Isa-Pd）是既往治疗失败（包括来那度胺和PI）患者的可选方案。

一项纳入103例RRMM的II期非随机化研究中，Dara联合泊马度胺的DPd方案mPFS和mOS 分别为8.8和17.5个月，基于此FDA已经批准Dara联合泊马度胺的DPd治疗既往≥2线治疗（包括来那度胺和1个PI）失败的患者。

来那度胺耐药但PI敏感的t(11;14)患者可选Ven-Vd。

对于三药耐药的患者，可推荐Selinexor+地塞米松（Sd）或Belantamab mafodotin 单药治疗。

关于RRMM患者三线或后续治疗推荐如下图所示。

针对骨髓瘤细胞表面的BCMA或其他抗原的免疫治疗策略，包括双特异性T细胞嵌合物(BiTEs)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)的临床研究目前正在进行中。

浆细胞白血病的管理
原发浆细胞白血病（PPCL）应与继发浆细胞白血病相区别，PPCL的诊断、分期流程和MM相似，但需要加上外周血细胞形态分析和PET-CT，目的分别是检测循环浆细胞计数和潜在的髓外病灶。

PCL患者的预后仍然较差，OS仅有约1年。

因为缺乏III期数据，目前对于PPCL的治疗仍没有精确指南，仅针对PPCL有2个前瞻性II期研究发表。

总体来说，治疗应该立即启动，且可能的方向应是硼替佐米和/或来那度胺为基础的多药方案联合化疗，且尽量缩短无治疗期；理想的治疗方案包括诱导、双ASCT、巩固和维持(II,B)。

KRd可能是PPCL 患者的另一选择，但仍需更多数据。

特定情况下应将Allo-SCT纳入考虑(III,C)，一个纳入71例PPCL患者的研究中，Allo-SCT的4年结果为：无复发死亡率12%，PFS19%，OS 31%。

因此对于<50岁且有合适供者的患者，可以考虑清髓性allo-SCT，否则，有亲缘或非亲缘供者时，可以考虑串联ASCT后行强度降低的预处理allo-SCT(IV,C)。

不适合移植的患者应首选持续性治疗(III,C)。

在复发/
难治PPCL，应考虑切换到诊断时没有使用的药物，最好是来那度胺或泊马度胺+地塞米松+卡非佐米或单抗药物（Dara或Elo）。

孤立性浆细胞瘤的管理
孤立性浆细胞瘤是一种罕见的浆细胞肿瘤，表现为单克隆浆细胞孤立性聚集于髓外或髓内。

骨髓穿刺后通过常规形态学或免疫组化可检测到代表性单克隆浆细胞，除此之外不存在其他MM相关症状。

部分患者的骨髓穿刺可检测到低单克隆浆细胞浸润，表明早期进展为明显MM的风险较高。

此外，一项研究通过使用高灵敏度流式检测，发现一半患者存在骨髓浸润，且这些患者一半在2年内发生疾病进展。

因此，建议使用高灵敏度技术检测骨髓的单克隆浆细胞(II,B)，同时考虑系统治疗骨髓瘤(III,B)。

系统治疗前应该行全身MRI和PET-CT，来排除多发性浆细胞瘤，证明全身治疗优于放疗(I,A)。

局部高剂量放疗是首选方案(II, A)，但2/3的患者会在10年内发展为MM。

基于现有的分期技术（NGF和PET-CT），孤立性浆细胞瘤发病率可能降低，治愈率可能升高。

支持性治疗
指南建议控制骨髓瘤相关并发症，如骨病、贫血、感染、骨髓衰竭、接种疫苗和肾损害等。

随访及长期预后
在诊断与分期的图表中列出了随访需要的检查项目。

全血细胞计数、血和尿电泳、血清游离轻链、肌酐、钙应每个月检测，或至少3个月检测一次，血清游离轻链应用来检测轻链逃逸。

诊断时无del17p或add1q的患者，在复发时FISH应检测del17p和add1q，以识别高危复发。

骨痛患者应检查全身低剂量CT(WBLD-CT)、MRI或PET-CT，以检测出新的骨病灶。

个性化治疗
目前，尚无预后因素或分期系统（包括R-ISS或基因表达谱）用于定义风险调剂策略。

在骨髓瘤中，未来还需要更多研究来探索相关的分子生物标记物，从而推动个体化医疗技术的发展。