厚皮性骨膜病患者HPGD及SLCO2A1基因变异
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厚皮性骨膜病患者HPGD及SLCO2A1基因变异
主要内容
基本概念 临床诊断 基因诊断 治疗进展
1.基本概念
厚皮性骨膜病（Pachydermoperiostosis,PDP）
厚皮性骨膜病是一种以杵状指、皮肤增粗肥厚、骨骼改变为 典型临床特点的常染色体隐性疾病，患者可伴有多汗、关节
肿胀及疼痛等其他临床表现。目前研究发现HPGD与SLCO2A1变
LLB临床特点
突变筛查
IV-1，先证者母，表型正常 IV-2，先证者父亲，表型正常 V-1，先证者，男，32岁 V-4，先证者弟弟，27岁，患者
此后收集的另外6个PDP家系
7个家系中8名PDP患者临床特点总结
患者
性别 年龄，岁 发病年龄，岁 骨骼改变
PDP-P1
男 31 19
PDP-P2
男 27 18
Sandeep Uppal, et al NATURE GENETICS 2008
2）PDP与SLCO2A1
SLCO2A1编码前列腺素转运体（PGT），介导细胞外PGE2再摄取入细胞内 进一步代谢。 2012年，Zhenlin Zhang等在一个近亲结婚家系及两个非近亲结婚家系筛查到 SLCO2A1变异，将其明确为PDP的第二个致病基因。
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PDP患者内镜下表现为胃黏膜增厚
内镜检测结果显示：P1、P2、P4(未展示)胃黏膜明显增厚 P3、P8胃黏膜稍增厚 P5、P6胃黏膜无明显增厚
异与该病的发生相关。
该病到接近青春期开始出现异常的临床症状，典型的皮肤 增厚在成年期出现，30-40岁后趋于稳定。
2.临床诊断
诊断要点包括一下三项： 1.杵状指； 2.骨膜骨赘形成； 3.皮肤增厚
杵状指
骨骼改变
回状额纹
其他的临床表现：
1）关节痛或关节炎； 2）贫血； 3）骨髓纤维化； 4）消化系统异常：溃疡，胃腺瘤，Menetrier病，克罗恩病等
A为治疗前 B为治疗后 内镜检查显示经塞来昔布治疗后3月后患者胃黏膜增厚减轻 胃黏膜活检结果证实腺体增生较前减轻，胞内粘液较前减少
感谢
蒋谊
谢谢大家！
3. 胃黏膜腺体增生可能是PDP患者常见的临床改变之一
4.治疗进展
PDP的两个致病基因编码的蛋白均为PGE2代谢途径中的两 个关键蛋白，因此HPGD及SLCO2A1变异均会引起PGE2代 谢紊乱，患者体液中PGE2水升高，这可能是导致PDP患者 出现相应表型的原因之一，因此猜测降低PGE2的生成可能 是治疗PDP患者的有效方法。 已有研究表明，NSAID可有效缓解患者的疼痛、关节肿胀、 多汗及皮脂腺分泌。
Zhenlin Zhang et al.S,AJHG, 2012
3）PGE2的代谢途径
Wenke Seifert et al,HM,2012
4）.PDP01-LLB家系
患者LLB, 男性, 32岁 主诉：膝关节肿痛15年,反复发作上腹部隐痛10年，加重一月。 查体：额部皮肤稍肥厚，额纹稍增多、增深。双手指较粗大， 远端膨大呈杵状指。双下肢膝关节及以下粗大，有压痛。脚趾 粗大，远端膨大呈杵状趾。 辅助检查： 胃镜：胃窦胃体粘膜病变，性质待定。 超声胃镜：肥厚性胃炎可能性大；淋巴瘤待删。 胃粘膜活检：慢性浅表性胃炎（中度）伴糜烂，固有层水肿。 双踝关节正侧位X线：双侧胫腓骨下段可见对称性骨膜增生。 符合肥厚性骨关节病
PDP-P3
男 33 21
PDP-P4
男 24 15
PDP-P5
男 33 19
PDP-P6
男 33 14
PDP-P7
男 32 16
PDP-P8
男 16 12
杵状指/趾
骨干骨膜骨赘 形成
肢端骨质溶解
皮肤改变
关节肿胀 关节疼痛 活动受限
皮肤增厚
多汗 回状额纹 皮脂溢增多 痤疮
消化系统改版 胃黏膜肥厚
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PDP患者胃黏膜腺体增生、细胞内粘液增多
HE
AB-PAS
HE
AB-PAS
胃窦部胃黏膜活检标本结果 七例患者均有腺体增生、胞内粘液增多
P1重度腺体增生、胞内粘液增多（ n=3/7 ） P3中度腺体增生、胞内粘液增多（ n=2/7 ） P5轻度腺体增生、胞内粘液增多（ n=2/7 ） C：对照（慢性浅表性胃炎患者）
3.基因诊断
PDP的致病基因直到近几年才得以明确，目前已发现的致病 基因有HPGD及SLCO2A1
1）PDP与HPGD
HPGD编码15羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH），参与调节PGE2代谢。 2008年，Uppal 等首次在3个近亲结婚家系中筛查到HPGD变异，并发现患 者存在尿液中的PGE2水平升高。
PDP发病具有男女差异
Family 4中先证者妹妹(II-2)与其（P5）具有相同的SLCO2A1复合杂合致病/可能 致病变异，但尚未表现出PDP的临床特点。其于2007年因上消化道大出血及胃穿 孔性胃大部切除术。有文献报道女性患者发病年龄可延后，且可不表现PDP的典 型临床特点。
Christine P. Diggle et al, HM, 2012 Zeng Zhang et al, JCEM, 2013
Nguyen S et a. Clin Rheumatol 2011; 30(1): 7–13； Zeng Zhang et al. Front. Med. 2013, 7(1): 60–64
Family 01 V-4经COX-2抑制剂治疗3个月后患者关节爱疼痛有所缓解， 且胃黏膜增厚/增生较前缓解
女性PDP患者少见的原因
有致病变异的纯合或复合杂合男性表现出典型的PDP表型 女性患者PDP的临床表现不典型或缺乏
结论
1. 发现致病/可能致病变异10种，其中SLCO2A1 的 c.96+4A>C、p.Y357H、 p.P469L及p.R591X 为未见报 道的可能致病变异。
2. 女性患者PDP的临床表现不典型或缺乏是女性PDP患者少 见的原因
临床分型：
（1）完全型：骨膜成骨表现、杵状指/趾、面部皮肤肥厚 表现及回状头皮四项俱在； （2）不完全型：无回状头皮，其他三项均有； （3）轻型（顿挫型）：有杵状指（趾）、面部及（或） 头皮变化，骨膜成骨表现很轻微或无。
Bartolozzi Get al, Am J Dis Child, 1975
主要内容
基本概念 临床诊断 基因诊断 治疗进展
1.基本概念
厚皮性骨膜病（Pachydermoperiostosis,PDP）
厚皮性骨膜病是一种以杵状指、皮肤增粗肥厚、骨骼改变为 典型临床特点的常染色体隐性疾病，患者可伴有多汗、关节
肿胀及疼痛等其他临床表现。目前研究发现HPGD与SLCO2A1变
LLB临床特点
突变筛查
IV-1，先证者母，表型正常 IV-2，先证者父亲，表型正常 V-1，先证者，男，32岁 V-4，先证者弟弟，27岁，患者
此后收集的另外6个PDP家系
7个家系中8名PDP患者临床特点总结
患者
性别 年龄，岁 发病年龄，岁 骨骼改变
PDP-P1
男 31 19
PDP-P2
男 27 18
Sandeep Uppal, et al NATURE GENETICS 2008
2）PDP与SLCO2A1
SLCO2A1编码前列腺素转运体（PGT），介导细胞外PGE2再摄取入细胞内 进一步代谢。 2012年，Zhenlin Zhang等在一个近亲结婚家系及两个非近亲结婚家系筛查到 SLCO2A1变异，将其明确为PDP的第二个致病基因。
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PDP患者内镜下表现为胃黏膜增厚
内镜检测结果显示：P1、P2、P4(未展示)胃黏膜明显增厚 P3、P8胃黏膜稍增厚 P5、P6胃黏膜无明显增厚
异与该病的发生相关。
该病到接近青春期开始出现异常的临床症状，典型的皮肤 增厚在成年期出现，30-40岁后趋于稳定。
2.临床诊断
诊断要点包括一下三项： 1.杵状指； 2.骨膜骨赘形成； 3.皮肤增厚
杵状指
骨骼改变
回状额纹
其他的临床表现：
1）关节痛或关节炎； 2）贫血； 3）骨髓纤维化； 4）消化系统异常：溃疡，胃腺瘤，Menetrier病，克罗恩病等
A为治疗前 B为治疗后 内镜检查显示经塞来昔布治疗后3月后患者胃黏膜增厚减轻 胃黏膜活检结果证实腺体增生较前减轻，胞内粘液较前减少
感谢
蒋谊
谢谢大家！
3. 胃黏膜腺体增生可能是PDP患者常见的临床改变之一
4.治疗进展
PDP的两个致病基因编码的蛋白均为PGE2代谢途径中的两 个关键蛋白，因此HPGD及SLCO2A1变异均会引起PGE2代 谢紊乱，患者体液中PGE2水升高，这可能是导致PDP患者 出现相应表型的原因之一，因此猜测降低PGE2的生成可能 是治疗PDP患者的有效方法。 已有研究表明，NSAID可有效缓解患者的疼痛、关节肿胀、 多汗及皮脂腺分泌。
Zhenlin Zhang et al.S,AJHG, 2012
3）PGE2的代谢途径
Wenke Seifert et al,HM,2012
4）.PDP01-LLB家系
患者LLB, 男性, 32岁 主诉：膝关节肿痛15年,反复发作上腹部隐痛10年，加重一月。 查体：额部皮肤稍肥厚，额纹稍增多、增深。双手指较粗大， 远端膨大呈杵状指。双下肢膝关节及以下粗大，有压痛。脚趾 粗大，远端膨大呈杵状趾。 辅助检查： 胃镜：胃窦胃体粘膜病变，性质待定。 超声胃镜：肥厚性胃炎可能性大；淋巴瘤待删。 胃粘膜活检：慢性浅表性胃炎（中度）伴糜烂，固有层水肿。 双踝关节正侧位X线：双侧胫腓骨下段可见对称性骨膜增生。 符合肥厚性骨关节病
PDP-P3
男 33 21
PDP-P4
男 24 15
PDP-P5
男 33 19
PDP-P6
男 33 14
PDP-P7
男 32 16
PDP-P8
男 16 12
杵状指/趾
骨干骨膜骨赘 形成
肢端骨质溶解
皮肤改变
关节肿胀 关节疼痛 活动受限
皮肤增厚
多汗 回状额纹 皮脂溢增多 痤疮
消化系统改版 胃黏膜肥厚
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PDP患者胃黏膜腺体增生、细胞内粘液增多
HE
AB-PAS
HE
AB-PAS
胃窦部胃黏膜活检标本结果 七例患者均有腺体增生、胞内粘液增多
P1重度腺体增生、胞内粘液增多（ n=3/7 ） P3中度腺体增生、胞内粘液增多（ n=2/7 ） P5轻度腺体增生、胞内粘液增多（ n=2/7 ） C：对照（慢性浅表性胃炎患者）
3.基因诊断
PDP的致病基因直到近几年才得以明确，目前已发现的致病 基因有HPGD及SLCO2A1
1）PDP与HPGD
HPGD编码15羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH），参与调节PGE2代谢。 2008年，Uppal 等首次在3个近亲结婚家系中筛查到HPGD变异，并发现患 者存在尿液中的PGE2水平升高。
PDP发病具有男女差异
Family 4中先证者妹妹(II-2)与其（P5）具有相同的SLCO2A1复合杂合致病/可能 致病变异，但尚未表现出PDP的临床特点。其于2007年因上消化道大出血及胃穿 孔性胃大部切除术。有文献报道女性患者发病年龄可延后，且可不表现PDP的典 型临床特点。
Christine P. Diggle et al, HM, 2012 Zeng Zhang et al, JCEM, 2013
Nguyen S et a. Clin Rheumatol 2011; 30(1): 7–13； Zeng Zhang et al. Front. Med. 2013, 7(1): 60–64
Family 01 V-4经COX-2抑制剂治疗3个月后患者关节爱疼痛有所缓解， 且胃黏膜增厚/增生较前缓解
女性PDP患者少见的原因
有致病变异的纯合或复合杂合男性表现出典型的PDP表型 女性患者PDP的临床表现不典型或缺乏
结论
1. 发现致病/可能致病变异10种，其中SLCO2A1 的 c.96+4A>C、p.Y357H、 p.P469L及p.R591X 为未见报 道的可能致病变异。
2. 女性患者PDP的临床表现不典型或缺乏是女性PDP患者少 见的原因
临床分型：
（1）完全型：骨膜成骨表现、杵状指/趾、面部皮肤肥厚 表现及回状头皮四项俱在； （2）不完全型：无回状头皮，其他三项均有； （3）轻型（顿挫型）：有杵状指（趾）、面部及（或） 头皮变化，骨膜成骨表现很轻微或无。
Bartolozzi Get al, Am J Dis Child, 1975