国家自然科学奖推荐书

国家自然科学奖推荐书
( 2017 年度)
一、项目基本情况
国家科学技术奖励工作办公室制
二、专家推荐意见（单位推荐不填此栏）
三、项目简介
（限1200字）
银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、白癜风、特应性皮炎（AD）是4种难治性常见皮肤病，病因不明，遗传易感性在其中可能起重要作用。

本项目通过基因组变异研究发现4种疾病38个易感基因，揭示疾病遗传易感性机制，为疾病诊断与风险预测、药物靶点、疗效和副作用分析等精准医学研究提供了一批生物标记物。

取得4个方面原创性成果：
1．发现4种疾病ETS1、LCE、CCR6、TMEM232等38个易感基因变异，解析4种疾病基因组易感基因变异图谱，揭示疾病遗传易感性和遗传学病因，为疾病精准防诊治提供潜在生物学标记，其中IL-15、IL-12、IL-23的发现为银屑病靶向性生物制剂的开发提供了理论依据。

2. 揭示4种疾病遗传易感性的发病机制，发现易感基因变异通过影响免疫复合物形成、Toll样受体功能、I型IFN分泌等生物学通路和细胞周期调控、自吞噬等机制导致SLE发病；发现银屑病非免疫相关基因LCE变异导致皮肤角质层蛋白形成异常包膜，与银屑病表皮异常增生及过度肥厚紧密相关，解析“厚层鳞屑”遗传机制，发现NF-κB、Th17等免疫通路参与银屑病发病；解析基因变异通过影响抗原识别、免疫应答等免疫机制参与白癜风发病；揭示获得性免疫、皮肤屏障功能破坏等在AD发病中的作用，为疾病发病机制研究奠定基础。

3. 发现银屑病LCE3D、ERAP1、GJB2、CARD14、ZNF816A和IL23R等7个易感基因功能性编码变异，首次从全基因组水平揭示编码变异在银屑病发病中的重要作用，为其他疾病编码变异研究提供借鉴，拓展了常见疾病基因组变异研究的思路和策略。

4. 发现疾病遗传异质性和种族差异性，揭示HLA基因及TNIP1等多个基因变异在不同人群SLE发病中的遗传风险差异；揭示IL23R、ZNF816A等易感基因变异在不同人群银屑病中的易感性差异；发现FLG在不同人群AD发病存在不同风险变异位点，为中国人群相关疾病特异性防诊治策略制定、药物研发和诊疗靶标发现提供依据。

8篇代表性论文中6篇Nat Genet，1篇Am J Hum Genet和1篇J Invest Dermatol，累计影响因子（IF）194；Nature、Cell、New Engl J Med、Lancet等
杂志他引1,445次，其中SCI他引977次，平均122次/篇，单篇最高392次，IF>30的SCI杂志他引48次；《Rook’s Textbook of Dermatology》、《Oxford Textbook of Rheumatology》及《Andrew’s Diseases of the Skin》等45本国际权威教科书和英文专著引用53次；分别被New Engl J Med “Journal Watch”、“Nature Milestone”、Nature“SciBX”、“Nature China”等正面点评；改写8条PubMed-OMIM内容。

受邀在J Autoimmun等SCI期刊发表专题综述5篇；成果入选2009年“中国百篇最具影响国际学术论文”、2010年“中国科学十大进展”、2010年《中国科学发展报告》专题报告介绍，2010-2012年《中国医学科技发展报告》专题报告介绍、“十一五”国家自然科学基金优秀成果、2013年全国百篇优秀博士学位论文；2016年中华医学科技一等奖。

项目执行期间，张学军教授当选美国皮肤科协会国际荣誉会士，孙良丹和崔勇教授获中国青年科技奖。

项目组连续承办6届Nature conference“疾病基因组变异与精准医学论坛”，《Nature Genetics》发表专题评述“Milestone in Anhui”，高度评价项目组的贡献。

五、客观评价
（限2页。

围绕科学发现点的原创性、科学价值、国内外自然科学界公认度以及推动学科发展的作用进行客观、真实、准确评价。

填写的评价意见要有客观依据，主要包括国内外同行在重要学术刊物、学术专著和重要国际学术会议等公开发表的学术性评价意见，国内外重要科技奖励等，可在附件中提供证明材料。

非公开资料（如私人信函等）不能作为评价依据。

）
8篇代表性论文发表在Nat Genet等高水平杂志上，包括6篇Nat Genet（遗传学排名第一），1篇Am J Hum Genet(IF 10)和1篇J Invest Dermatol（皮肤科排名第一），总IF：194，平均24/篇。

Nature、Cell、New Engl J Med、Lancet等他引1440余次，SCI他引977次（其中IF>30 SCI杂志他引48次），单篇最高SCI他引392次，平均122次/篇，受邀在J Autoimmun等SCI期刊发表专题综述5篇。

1. 研究成果被国际知名杂志、专家和专栏引用与评价：
1.1国际著名遗传学和医学家、美国耶鲁大学Judy H. Cho教授2011年在New England Journal of Medicine发表的一篇综述中同时推介引用该项目银屑病、SLE 和白癜风基因组变异研究成果（附件12）。

1.2 国际著名遗传学和生物统计学专家、加拿大麦吉尔大学J. Brent Richards教授（Nature. 2015）、美国麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所Manolis Kellis 教授（Nature. 2015）、美国耶鲁大学Judy H. Cho教授（Cell. 2010）、英国伦敦国王学院Frank O. Nestle教授（N Engl J Med, 2009）、美国加利福尼亚大学Averil Ma 教授（Nat Rev Immunol. 2012）、德国基尔大学Andre Franke教授（Nat Genet. 2010）和德国基尔大学Stephan Weidinger教授（Lancet. 2016）分别在综述和研究中引用或确证该项目银屑病、SLE、白癜风和AD基因组变异研究成果（附件9-11，13-16），此外多篇发表于Nat Rev Mol Cell Bio、Nat Rev Genet、JAMA等国际知名期刊的论文引用并支持该项目成果。

1.3国际著名银屑病专家J T Elder教授在J Invest Dermatol专题评述：“银屑病易感基因IL-15的发现证明免疫信号通路Th17参与银屑病发病”（附件30）。

1.4 Nature“SciBX”点评银屑病基因组变异研究成果：“LCE变异是预测银屑病易感性有价值生物标记，有助于疾病诊断及开发治疗手段”（附件31）。

1.5 New Engl J Med “Journal Watch”评价银屑病基因组变异研究成果：“银屑病相关非TNF-α的基因有望研发靶向性药物”；“将遗传变异与疾病表型对接，提示T细胞与角质形成细胞在银屑病发病机制中的共同作用”（附件32）。

1.6 Nature Milestones评价白癜风基因组变异研究成果：“发现多个免疫位点与白癜风关联，涉及免疫系统调控并与其他自身免疫疾病易感性相关”（附件35）。

1.7国际著名医学数据库Medscape评价AD基因组变异研究成果：“发现的易感基因是AD重要遗传因素”（附件37）。

1.8 Nature China 评价代表作1银屑病基因组变异研究成果：“LCE基因有望成为未来银屑病治疗靶标”；Nature China 评价代表作2 “增加了银屑病遗传标记数量，有助于解释疾病遗传学病因和种族差异性”，Nature China评价代表作8：“未
来银屑病治疗有望通过抑制IL-15基因来实现”；（附件33）。

1.9 Nature China评价代表作5 SLE基因组变异研究成果：“揭示遗传免疫作用对于SLE发病的重要意义，不仅揭示了多个新的SLE潜在通路，而且增加了对SLE 发病机制的理解”（附件34）。

2.0 Nature China评价代表作7的白癜风基因组变异研成果：“以有力的证据揭示遗传因素在白癜风发病中的重要作用（附件34。

）
2. 研究发现被中国权威机构、专栏点评或收录：
2.1 银屑病、白癜风基因组变异研究成果入选2010年“中国科学十大进展”（附件29）。

2.2 4种疾病基因组变异研究成果入选2011年中国科学发展报告和2010-2012年中国医学科技发展报告，“作为中国科学家具有代表性部分工作”推介（附件26）。

2.3银屑病基因组变异研究成果发现LCE基因变异被中国科学技术信息研究所评为2009年“中国百篇最具影响国际学术论文”（附件28）。

2.4 白癜风基因组变异研究入选2013年百篇全国优秀博士学位论文（附件36）。

2.5 银屑病基因组变异研究成果入选国家自然科学基金委优秀成果（附件27）。

3. 研究成果为银屑病靶向性生物制剂开发提供理论依据：
发现的易感基因IL-15、IL-12、IL-23为银屑病靶向性制剂开发提供理论依据。

4. 研究成果命名或改写国际遗传学最权威百科全书OMIM条目15次:
银屑病、白癜风、SLE基因组变异成果改写遗传学权威百科全书OMIM内容，OMIM号为：603935，612599，606579，193200，152700，612254，612251和612253。

5. 研究成果被国际权威英文皮肤病学专著和教科书引用情况：
8篇代表性论文被《Rook’s Textbook of Dermatology》及《Andrew’s Diseases of the Skin》等45本国际权威教科书和英文专著引用53次。

6. 研究成果获奖情况：
"SLE等遗传性皮肤病易感基因和致病基因鉴定"获2016年中华医学科技一等奖。

7. 主要完成人及项目组发展情况：
7.1 张学军教授当选美国皮肤科协会荣誉会士和国际皮肤科学会联盟常务理事。

7.2 孙良丹和崔勇教授均获中国青年科技奖和入选国家百千万人才计划。

7.3承办6届“Nature疾病基因组变异论坛”，推动疾病基因组变异与精准医学研究。

7.4 Nature Genetics发表专题评述Milestone in Anhui，高度评价项目组科学贡献。

总之，本项目深入解析了银屑病等4种疾病遗传学病因和基因组变异在疾病发病中的遗传学机制及生物学通路。

研究成果处于国际同领域领先水平，为SLE 等4种疾病发病机制研究、药物研发及精准医疗提供了理论基础，推动了我国相关领域的发展，提升我国同领域的国际地位和影响。

六、代表性论文专著目录（不超过8篇）
补充说明（视情填写）：SCI他引977次，影响因子>30 SCI杂志他引48次，包括New Engl J Med 4次、Nat Rev Immunol 5次、Nature 4次、Nature genetics 27次、Cell 2次等。

承诺：上述论文专著用于推荐国家自然科学奖的情况，已征得未列入项目主要完成人的作者的同意。

知识产权归国内所有，且不存在争议。

第一完成人签名：
八、主要完成人情况表
附表1
完成人合作关系说明
完成人张学军、孙良丹、崔勇、周伏圣、尹先勇均为安徽医科大学皮肤病研究团队的核心成员，已进行过多年的长期合作。

张学军为本项目负责人，全面负责项目的立项与实施，是8篇代表性论文的责任作者，是2010年度中国科学十大进展“全基因组关联研究发现银屑病、白癜风和麻风易感基因”主持人，2016年度中华医学科技奖一等奖“系统性红斑狼疮等皮肤病易感基因和致病基因鉴定”的第一完成人。

孙良丹参与了本项目全部子课题的课题设计、技术指导、代表性论文的撰写等，是8篇代表性论文的主要完成人，同时参与指导6位博士研究生和4位硕士研究生的课题研究，也是德国基尔大学等国内外多家合作单位的主要联络人。

崔勇在本项目中负责全国皮肤病遗传资源协作网的构建与合作，是香港大学、英国国王学院等合作团队对接人，参与指导6位博士研究生和4位硕士研究生的课题研究，在代表性研究论文1、2、5、6、7、8完成中做出重要贡献。

周伏圣在本项目中主要负责理论分析与实验平台的运转和维护，是实验室的技术平台负责人，参与课题研究方案的制定与调整，在代表性研究论文1、2、5、6、7中做出重要贡献。

尹先勇是本项目的骨干成员，负责安徽医科大学与海外研究团队的联络，在代表性论文2、4、5、6、7的数据分析和论文撰写中起重要作用，孙良丹、崔勇、周伏圣、尹先勇是2016年度中华医学科技奖一等奖“系统性红斑狼疮等皮肤病易感基因和致病基因鉴定”的主要完成人。

安徽医科大学皮肤病研究团队入选2010年度教育部“皮肤遗传学研究”创新团队，并于2013年获得考核优秀滚动支持，张学军、孙良丹、崔勇、周伏圣、尹先勇为创新团队骨干成员。

第一完成人签名：
完成人合作关系情况汇总表
承诺：本人作为项目第一完成人，对本项目完成人合作关系及上述内容的真实性负责，特此声明。

第一完成人签名：
21。