嗜酸粒细胞凋亡在支气管哮喘中的调控
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体内ＥＯＳ数量，不仅由骨髓产生ＥＯＳ来决定， 还在于ＥＯＳ的凋亡量【２Ｊ２。哮喘气道内Ｅ０６聚集的 机制是相当复杂的。主要包括骨髓产生ＥＯＳ增多． 释放于外周血中并选择性地在气道内聚集、增多。 目前尚无支持已进入肺组织的Ｅ（）Ｓ在气道变态反 应性炎症后发生迁移的理论依据。这些Ｅ（）Ｓ是在 发生程序性细胞死亡或称细胞捅亡之后，被巨噬细 胞及其它细胞识别、吞噬而被清除。
最近有研究发现ｌＬ＿３、ＩＬ广５培养的ｃＩ】３４ ＥｏＳ 中加入ＩＬ－９可提高其生成，而单独ＩＬ９培养可诱 导ＩＬ－５Ｒａ的表达，因此ＩＬ－９可能在体内有潜在的 延长ＥＯＳ存活的作用及有助于ＩＬ一５诱导ＥｏＳ分 化、成熟０７Ｊ。 １．１．３转化生长因子一８（ＴＧＦ－１３）、ＩＬ，１０、ＩＬ－４ ＴＧＦ－０、ＩＬ－１０可抑制Ｔ、Ｂ细胞，抑制ｌｇＥ的产生及 肥大细胞增生，可诱导ＥＯＳ凋亡。体外ＴＧＦ—Ｂ≥ １０１２Ｍ、ＩＬ一４≥１００Ｕ／ｍｌ均可以阻断由ＩＬ一５、ＧＭ－ ＣＳＦ、ＩＬ－３刺激引起的Ｅ０ｓ生长，诱导ＥＯＳ凋亡。 这种作用前者呈剂量依赖性，可被抗ＴＧＦ－０抗体阻
关键词支气管哮喘；嗜酸粒细胞；凋亡
大量炎性细胞对气道粘膜浸润是气道炎症的特 征，也是支气管哮喘（哮喘）病机的核心，其中以嗜酸 粒细胞（ＥＯＳ）最为显著，最近发现哮喘患者气道中 ＥＯＳ是中性粒细胞的５０～１００倍…。且许多研究 证实哮喘严重程度与外周血、痰液、及支气管粘膜组 织活检、支气管肺泡灌洗液（Ｒ虬Ｆ）中ＥＯＳ水平及 其产物相关。ＥＯＳ含有相当量的组织毒物质，包括 有细胞毒颗粒蛋丢失． 引起气道高反应性。目前普遍认为来源于ＥＯＳ的 这些物质在过敏性哮喘中起重要作用。
润性鼻息肉作为变态反应性炎症的模型，证实了 ＥＯＳ凋亡延迟与ＩＬ＋５相关。
此三种细胞因子受体为异二聚体，由ａ和口亚 单位组成。其中ｎ亚单位因三种细胞因子不同而 异，Ｂ亚单位则是相同的，是其信号转导的共同通 路。Ｒａｍｓｈａｗ等研究发现单克隆抗体ＢＩＯＮ－Ｉ与 ＩＬ一５、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＩ－３三者受体共同的８亚单位有高 度亲和力，结合后可抑制各种活性物质的释放…４。
ｌｌｗ￥ｏｎ等”ｏ研究发现新鲜分离的ＥＯＳ其胞浆 和胞核中有活化的Ｂａｘ表达，ＥＯＳ内源性表达始动 因子ｃａｓｐａｓｅ（天冬氨酸一特异半胱氨酸蛋白激酶），８、 ９和效应器ｅａｓｐａｓｅ３、６、７，Ｅ０８凋亡过程中Ｂａｘ解聚 并从胞浆或胞核中移至线粒体，线粒体便释放细胞 色素ｃ，扰乱线粒体膜电位，从而激活ｃａｓｐａｓｅ。此过 程可被ＩＬ－５所阻断，ＩＬ．５和ｃａｓｐａｓｅ抑制剂ｚ－ＶＡＤ． ｆｍｋ可阻止磷脂酰丝氨酸化，抑制ｃａｓｐａｓｅ活化，但 ｚ—ＶＡＤ．ｆｍｋ对线粒体膜电位紊乱无阻断作用，仅 ＩＬ一５可阻断，ＩＬ－５的抗Ｅｏｓ凋亡是通过阻止上游 区Ｂａｘ移位至线粒体，继而阻断下游区的一系列生 化反应，ＥＯＳ凋亡为非ｃａｓｐａｓｅ依赖性。而Ｌｅｔｕｖｅ 研究认为Ｆａｓ介导的ＥＯＳ凋亡与ｃａｓｐａｓｅ３、８活化 有关，ＩＩ。一５和ＩＮＦ－７可抑制其活化。 １．１．２ ＩＬ－１３、ＩＬ－９ ＩＬｌ３有ＩＬ．３、ＩＬ．５及ＧＭ． ｃｓＦ的类似作用，Ｚｈｕ等发现选择性表达ＩＬ－１３的 转基因小鼠与正常对照组相比，有明显的气道ＥＯｓ 浸润性炎症，及气道高反应（ＡＨＲ）；且与ＴＮＦ－ａ共 同培养可更有效地延长ＥＯＳ生存…６。
由于细胞凋亡不伴有细胞崩溃及内容物的释 放，因而Ｅ（］Ｓ凋亡及被有效清除在气道炎症消退中 是很关键的。且细胞凋亡对于修复免疫系统是非常 重要的，因此提出哮喘可能存在ＥＯＳ凋亡受抑或 ＥＯＳ凋亡缺陷。 １影响ＥＯＳ凋亡的因素 Ｉ．１细胞因子 Ｉ．Ｉ．Ｉ ＩＬ＿３、ＩＬ广５、和ＧＭ－ＣＳＦ Ｆａｎ发现变态反应 性粘膜炎组患者与正常组相比，其粘膜下层特别是 浅层有大量ＩＬ－５（＋）细胞，其中约５０％～６０％为 Ｅ０９３ Ｊ。已证实ＩＬ．３、ＩＬ－５及ＧＭ－ＣＳＦ体外培养 Ｅ０ｓ，可使其存活时间延长至２周，这种作用呈剂量 依赖关系，且体内、外在缺乏这些细胞因子的情况 下。ＥＯＳ很快发生凋亡。这些结果对于哮喘气道内 存有这些细胞因子提供有力证据。分离过敏性皮炎 患者ＥＯＳ其存活时间较正常组延长。ＢＯＳ与细胞 外蛋白通过受体结合相互作用可诱导自分泌ＩＬ－３、 ＩＬ５、和ＧＭ。ＣＳＦ。分离鼻息肉中的Ｅ０８并进行体 外培养，其存活时间较外周血Ｅｏｓ延长，用ＥＯＳ提
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国外医学呼吸系坑分册２００２年第２２卷第５期
嗜酸粒细胞凋亡在支气管哮喘中的调控
上海中医药大学附属龙华医院呼吸内科（上海２０００３２） 张英兰综述吴银根审校
摘要嗜酸粒细胞（Ｂｏｓ）是哮喘炎症中的重要致炎细胞，Ｂ０ｓ凋亡及其调控在哮喘发生、发展中起重要作 用。本文从细胞、细胞因子、免疫分子及信号转导、基因词控等方面探论ＢＯｓ凋亡的调控因素及机制。
万方数据
国外医学呼碳系统分册２００２年第２２卷第５期
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断，而抗ＴＧＦ—Ｂ抗体本身也可促进ＥＯＳ生长；后者 呈时间依赖性，ＨＪ被抗ＩＩ。一４抗体阻断－８｜。ＴＧＦ—Ｂ可 抑制ＥＯＳ的自分泌作用，并且可抑制Ｅ０ｓ超氧化 物的释放，对ＥＯＳ表面ＧＭ—ＣＳＦ的表达则无作用。 ＴＧＦ－［３抑制ＥＯＳ自分泌的作用可能是其抑制ＥＯＳ 生长、诱导Ｅ（ＫＳ凋亡的一种重要原因。ＩＬ－４对ＥｏＳ 表面ＣＤ９５的表达、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ＥＣＰ） 的释放均无影响，可能是与ＥＯｓ表达功能性ＩＬ－４ 受体有关［…。 １．２受体大量研究已证实ＥＯＳ表面受体在特定 信号下被结合后，可调节其生长或凋亡。 １．２．１ Ｆａｓ／Ｆａｓ－Ｉｉｇａｎｄ（ＣＤ９５） 已有研究证实凋亡 受体Ｆａｓ与其单克隆抗体或Ｆａｓ配体结合可诱导 ＥＯＳ凋亡，并可阻断小鼠气道对乙酰胆碱反应性的 升高。Ｄｕｅｚ等”ｏ将有Ｆａｓ表达野生型小鼠（ｗＴ）及 Ｆａｓ缺陷型小鼠（１ｐｒ），腹腔内注射（ｉｖ）ＯｖＡ并鼻内 （ＩＮ）给予ＯｖＡ激发，或单独鼻内给予ＯｖＡ，从而 分成４组（ＩＰ．ＩＮｗＴ、ＩＰ—ＩＮ ｌｐｒ、ＩＮ ｗＴ、ＩＮ １ｐｒ），结 果发现ＩＰ—ＩＮＷＴ于４８ｈ出现ＡＨＲ、９６ｈ出现气道 阻力改变，而ＩＰ－ＩＮｌｐｒ组于４８ｈ其气道反应与ＩＰ＿ ＩＮＷＴ相似，但９６ｈ时ＷＴ、ＩＰ＿ＩＮｌｐｒ组与ＩＮｌｐｒ组 相比有显著ＡＨＲ，至第６天才消退，各组４８ｈ、．９６ｈ 其ＢＡＬＦ中的细胞成分相似，ＩＰ．ＩＮＷＴ、ＩＰ—ＩＮ ｌｐｒ 两组ＥＯｓ浸润相似，但４８ｈ ＩＰ．ＩＮｌｐｒ组其ＥＯＳ凋亡 细胞较ＩＰ．ＩＮ ｗＴ组显著降低，ＩＰ．ＩＮｌｐｒ组在激发 后４８ｈ、７２ｈ后予抗ＩＬ－５抗体治疗，可显著降低 ＡＨＲ和ＥＯＳ性炎症．并在９６ｈＥＯＳ凋亡数增加，提 出Ｆａｓ表达通过促进ＥＯＳ凋亡来调节ＡＨＲ的。有 研究发现有症状、无症状哮喘患者外周血ＥＯＳ其 Ｆａｓ受体表达不同；且其表达受到不同的调节，如 ＩＦＮ一７、ＴＮＦ－ａ均可提高Ｆａｓ的表达，且二者有协同 作用，但可被ＩＬ一３、ＩＬ－５、或ＧＭ—ＣＳＦ所拮抗。在 ＩＦＮ一７、ＴＮＦ－ａ刺激下Ｆ＇ａｓ诱导的ＥＯＳ凋亡增加，其 功能性的Ｆａｓ表达亦随之增加。１ｋ细胞分泌的细
最近有研究发现ｌＬ＿３、ＩＬ广５培养的ｃＩ】３４ ＥｏＳ 中加入ＩＬ－９可提高其生成，而单独ＩＬ９培养可诱 导ＩＬ－５Ｒａ的表达，因此ＩＬ－９可能在体内有潜在的 延长ＥＯＳ存活的作用及有助于ＩＬ一５诱导ＥｏＳ分 化、成熟０７Ｊ。 １．１．３转化生长因子一８（ＴＧＦ－１３）、ＩＬ，１０、ＩＬ－４ ＴＧＦ－０、ＩＬ－１０可抑制Ｔ、Ｂ细胞，抑制ｌｇＥ的产生及 肥大细胞增生，可诱导ＥＯＳ凋亡。体外ＴＧＦ—Ｂ≥ １０１２Ｍ、ＩＬ一４≥１００Ｕ／ｍｌ均可以阻断由ＩＬ一５、ＧＭ－ ＣＳＦ、ＩＬ－３刺激引起的Ｅ０ｓ生长，诱导ＥＯＳ凋亡。 这种作用前者呈剂量依赖性，可被抗ＴＧＦ－０抗体阻
关键词支气管哮喘；嗜酸粒细胞；凋亡
大量炎性细胞对气道粘膜浸润是气道炎症的特 征，也是支气管哮喘（哮喘）病机的核心，其中以嗜酸 粒细胞（ＥＯＳ）最为显著，最近发现哮喘患者气道中 ＥＯＳ是中性粒细胞的５０～１００倍…。且许多研究 证实哮喘严重程度与外周血、痰液、及支气管粘膜组 织活检、支气管肺泡灌洗液（Ｒ虬Ｆ）中ＥＯＳ水平及 其产物相关。ＥＯＳ含有相当量的组织毒物质，包括 有细胞毒颗粒蛋丢失． 引起气道高反应性。目前普遍认为来源于ＥＯＳ的 这些物质在过敏性哮喘中起重要作用。
润性鼻息肉作为变态反应性炎症的模型，证实了 ＥＯＳ凋亡延迟与ＩＬ＋５相关。
此三种细胞因子受体为异二聚体，由ａ和口亚 单位组成。其中ｎ亚单位因三种细胞因子不同而 异，Ｂ亚单位则是相同的，是其信号转导的共同通 路。Ｒａｍｓｈａｗ等研究发现单克隆抗体ＢＩＯＮ－Ｉ与 ＩＬ一５、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＩ－３三者受体共同的８亚单位有高 度亲和力，结合后可抑制各种活性物质的释放…４。
ｌｌｗ￥ｏｎ等”ｏ研究发现新鲜分离的ＥＯＳ其胞浆 和胞核中有活化的Ｂａｘ表达，ＥＯＳ内源性表达始动 因子ｃａｓｐａｓｅ（天冬氨酸一特异半胱氨酸蛋白激酶），８、 ９和效应器ｅａｓｐａｓｅ３、６、７，Ｅ０８凋亡过程中Ｂａｘ解聚 并从胞浆或胞核中移至线粒体，线粒体便释放细胞 色素ｃ，扰乱线粒体膜电位，从而激活ｃａｓｐａｓｅ。此过 程可被ＩＬ－５所阻断，ＩＬ．５和ｃａｓｐａｓｅ抑制剂ｚ－ＶＡＤ． ｆｍｋ可阻止磷脂酰丝氨酸化，抑制ｃａｓｐａｓｅ活化，但 ｚ—ＶＡＤ．ｆｍｋ对线粒体膜电位紊乱无阻断作用，仅 ＩＬ一５可阻断，ＩＬ－５的抗Ｅｏｓ凋亡是通过阻止上游 区Ｂａｘ移位至线粒体，继而阻断下游区的一系列生 化反应，ＥＯＳ凋亡为非ｃａｓｐａｓｅ依赖性。而Ｌｅｔｕｖｅ 研究认为Ｆａｓ介导的ＥＯＳ凋亡与ｃａｓｐａｓｅ３、８活化 有关，ＩＩ。一５和ＩＮＦ－７可抑制其活化。 １．１．２ ＩＬ－１３、ＩＬ－９ ＩＬｌ３有ＩＬ．３、ＩＬ．５及ＧＭ． ｃｓＦ的类似作用，Ｚｈｕ等发现选择性表达ＩＬ－１３的 转基因小鼠与正常对照组相比，有明显的气道ＥＯｓ 浸润性炎症，及气道高反应（ＡＨＲ）；且与ＴＮＦ－ａ共 同培养可更有效地延长ＥＯＳ生存…６。
由于细胞凋亡不伴有细胞崩溃及内容物的释 放，因而Ｅ（］Ｓ凋亡及被有效清除在气道炎症消退中 是很关键的。且细胞凋亡对于修复免疫系统是非常 重要的，因此提出哮喘可能存在ＥＯＳ凋亡受抑或 ＥＯＳ凋亡缺陷。 １影响ＥＯＳ凋亡的因素 Ｉ．１细胞因子 Ｉ．Ｉ．Ｉ ＩＬ＿３、ＩＬ广５、和ＧＭ－ＣＳＦ Ｆａｎ发现变态反应 性粘膜炎组患者与正常组相比，其粘膜下层特别是 浅层有大量ＩＬ－５（＋）细胞，其中约５０％～６０％为 Ｅ０９３ Ｊ。已证实ＩＬ．３、ＩＬ－５及ＧＭ－ＣＳＦ体外培养 Ｅ０ｓ，可使其存活时间延长至２周，这种作用呈剂量 依赖关系，且体内、外在缺乏这些细胞因子的情况 下。ＥＯＳ很快发生凋亡。这些结果对于哮喘气道内 存有这些细胞因子提供有力证据。分离过敏性皮炎 患者ＥＯＳ其存活时间较正常组延长。ＢＯＳ与细胞 外蛋白通过受体结合相互作用可诱导自分泌ＩＬ－３、 ＩＬ５、和ＧＭ。ＣＳＦ。分离鼻息肉中的Ｅ０８并进行体 外培养，其存活时间较外周血Ｅｏｓ延长，用ＥＯＳ提
２４４
国外医学呼吸系坑分册２００２年第２２卷第５期
嗜酸粒细胞凋亡在支气管哮喘中的调控
上海中医药大学附属龙华医院呼吸内科（上海２０００３２） 张英兰综述吴银根审校
摘要嗜酸粒细胞（Ｂｏｓ）是哮喘炎症中的重要致炎细胞，Ｂ０ｓ凋亡及其调控在哮喘发生、发展中起重要作 用。本文从细胞、细胞因子、免疫分子及信号转导、基因词控等方面探论ＢＯｓ凋亡的调控因素及机制。
万方数据
国外医学呼碳系统分册２００２年第２２卷第５期
·２４５·
断，而抗ＴＧＦ—Ｂ抗体本身也可促进ＥＯＳ生长；后者 呈时间依赖性，ＨＪ被抗ＩＩ。一４抗体阻断－８｜。ＴＧＦ—Ｂ可 抑制ＥＯＳ的自分泌作用，并且可抑制Ｅ０ｓ超氧化 物的释放，对ＥＯＳ表面ＧＭ—ＣＳＦ的表达则无作用。 ＴＧＦ－［３抑制ＥＯＳ自分泌的作用可能是其抑制ＥＯＳ 生长、诱导Ｅ（ＫＳ凋亡的一种重要原因。ＩＬ－４对ＥｏＳ 表面ＣＤ９５的表达、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ＥＣＰ） 的释放均无影响，可能是与ＥＯｓ表达功能性ＩＬ－４ 受体有关［…。 １．２受体大量研究已证实ＥＯＳ表面受体在特定 信号下被结合后，可调节其生长或凋亡。 １．２．１ Ｆａｓ／Ｆａｓ－Ｉｉｇａｎｄ（ＣＤ９５） 已有研究证实凋亡 受体Ｆａｓ与其单克隆抗体或Ｆａｓ配体结合可诱导 ＥＯＳ凋亡，并可阻断小鼠气道对乙酰胆碱反应性的 升高。Ｄｕｅｚ等”ｏ将有Ｆａｓ表达野生型小鼠（ｗＴ）及 Ｆａｓ缺陷型小鼠（１ｐｒ），腹腔内注射（ｉｖ）ＯｖＡ并鼻内 （ＩＮ）给予ＯｖＡ激发，或单独鼻内给予ＯｖＡ，从而 分成４组（ＩＰ．ＩＮｗＴ、ＩＰ—ＩＮ ｌｐｒ、ＩＮ ｗＴ、ＩＮ １ｐｒ），结 果发现ＩＰ—ＩＮＷＴ于４８ｈ出现ＡＨＲ、９６ｈ出现气道 阻力改变，而ＩＰ－ＩＮｌｐｒ组于４８ｈ其气道反应与ＩＰ＿ ＩＮＷＴ相似，但９６ｈ时ＷＴ、ＩＰ＿ＩＮｌｐｒ组与ＩＮｌｐｒ组 相比有显著ＡＨＲ，至第６天才消退，各组４８ｈ、．９６ｈ 其ＢＡＬＦ中的细胞成分相似，ＩＰ．ＩＮＷＴ、ＩＰ—ＩＮ ｌｐｒ 两组ＥＯｓ浸润相似，但４８ｈ ＩＰ．ＩＮｌｐｒ组其ＥＯＳ凋亡 细胞较ＩＰ．ＩＮ ｗＴ组显著降低，ＩＰ．ＩＮｌｐｒ组在激发 后４８ｈ、７２ｈ后予抗ＩＬ－５抗体治疗，可显著降低 ＡＨＲ和ＥＯＳ性炎症．并在９６ｈＥＯＳ凋亡数增加，提 出Ｆａｓ表达通过促进ＥＯＳ凋亡来调节ＡＨＲ的。有 研究发现有症状、无症状哮喘患者外周血ＥＯＳ其 Ｆａｓ受体表达不同；且其表达受到不同的调节，如 ＩＦＮ一７、ＴＮＦ－ａ均可提高Ｆａｓ的表达，且二者有协同 作用，但可被ＩＬ一３、ＩＬ－５、或ＧＭ—ＣＳＦ所拮抗。在 ＩＦＮ一７、ＴＮＦ－ａ刺激下Ｆ＇ａｓ诱导的ＥＯＳ凋亡增加，其 功能性的Ｆａｓ表达亦随之增加。１ｋ细胞分泌的细