3. MDR-TB的治疗

第 5组
其他效果未确定的药品
阿莫西林/克拉维酸
氯法齐明 大剂量异烟肼
v
Cfz
4
第一组：乙胺丁醇
• 高剂量的杀菌作用 • 剂量:
15-25 mg/kg/天：仅在初始阶段使用高剂量，长期治疗 剂量控制在15 mg/kg/天左右 肾衰：同样的剂量，但是每周给药3次 肥胖：根据理想体重（IBW）校正剂量
▫ 8 – 12 g 每日，分2-3次服用 ▫ 儿童：200-300 mg/kg/日 (2 – 4次服用) ▫ 肾衰无需调整剂量
• 冰箱（低温）保存 • 可以不与食物共同32
第五组：氯法齐明 Clofazimine
• 用于治疗麻风病 • 作用机理不清楚 • 剂量：
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氟喹诺酮类
• 环丙沙星
▫ 比氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的临床效果差 ▫ 考克蓝meta分析： 使用环丙沙星与 Ofx, Lfx, Mfx比较： 复发率 痰菌阴转时间
• 加替沙星
▫ 与Mfx, Lfx相似 ▫ 有血糖代谢障碍的风险
18
氟喹诺酮类（FQ）
• 所有FQ均为一个靶基因 (gyrA gene)
▫ 体外对结核杆菌有效
• 应用的局限性:
▫ 昂贵 ▫ 静脉用药（IV），每日2 – 3次 ▫ 临床经验有限 我们布鲁塞尔中心使用的病例最 多
37
第五组：碳青霉烯
• 剂量:
▫ 初始20-40 mg/kg 每日3次, 最大剂量2g per dose 院外治疗: 2g 每日2次 ▫ 肾衰:
GFR: 20-40 mL/’: 500mg 每日3次 GFR < 20 mL/’: 500 mg 每日2次
• 中毒性肾损害 • 第八颅神经损害
• 卷曲霉素：电解质紊乱 (低钾血症)
• 监测：
▫ 肾功+ 电解质监测 ▫ 听力测定：预先监测 & 万一出现症状（耳鸣, 听力丧失，前 庭疾病）
注射剂 – 应用方面
• 每日治疗：前 2-3 个月
▫ 通常只要住院（在6次涂片阴性之后，每次涂片间 隔1周） ▫ 因此：
峰值目标 ： 35-45µg/mL (25-35 µg/mL 可以接受)
15
注射剂 – 应用方面
特殊情况：
▫ 肾衰/透析：12-15 mg/kg/次； 每周2-3 次 ▫ 肥胖患者：使用理想体重调节剂量：
校正体重：理想体重（IBW） + 超出体重的40 %
男性理想体重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 50 女性理想体重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 45.5
表2. 室性心律失常（TdP）有关的药物 药物 指症/临床应用
QT间期延长 的药品
有TdP危险 胺碘酮（可达龙） 氯丙嗪 克拉霉素 丙吡胺（达舒平） 多菲菜德（多菲利特） 红霉素 心律失常 狂躁症，精神分裂症，焦虑 抗菌素 心律失常 心律失常 抗生素
氟哌丁苯
美沙酮 普鲁卡因胺
精神分裂症，严重的行为问题，焦虑
胃肠道基质瘤
精神分裂症，双相障碍（躁郁症）
抑郁 抗生素 抑郁，夜尿症
氯噻酮
达沙替尼 双氢克尿噻 速尿
高血压
CML 高血压 高血压，水肿
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左氧氟沙星
• 剂量:
▫ 500-1000 mg / day (通常 750 – 1000 mg) ▫ 儿童: ▫ 肾衰: 750-1000 mg 每周三次
> 5岁 : 10mg/kg/天 < 5岁 : 15-20 mg/kg/天
MDR-TB的治疗
Inge Muylle
内容
• • • • • 可获得的药品 经验治疗 基于药敏结果的治疗 治疗的评价 治疗转归（定义）
I异烟肼
INH/H
RMP/R
利福平
第 1组
一线口服药
吡嗪酰胺
乙胺丁醇 利福布丁 利福喷丁 阿米卡星
PZA/Z
EMB/E Rfb AMK KM CM S Lfx Ofx
• 最好与食物共同服用
34
第五组：利奈唑胺Linezolid
• 剂量:
▫ 600 mg 每日一次 ▫ 儿童: 10 mg/kg/dose, tid ▫ 与Vit B6合用
• 不良事件:
▫ 骨髓抑制 ▫ 神经病变
利奈唑胺 Linezolid
36
第五组：碳青霉烯Carbapenems
• 碳青霉烯: 亚胺培南 imipenem和 美罗培南 meropenem
• 同时给予VitB6 (100 mg 每日) • 最好吃饭时服用
第四组：环丝氨酸
• 分枝杆菌细胞壁形成所需酶的阻断剂 • 不良事件：
▫ 皮肤反应，斯-约综合征（Stevens-Johnson）-多形 糜烂性红斑的一型 ▫ 心理综合征：精神病，焦虑，重度抑郁 ▫ 癫痫发作
减低神经毒性的危险： 吡哆醇 (维生素B6)：50 mg 每250 mg环丝氨酸 如果已知有神经精神问题/或酗酒，最好避免使用
• 优先选择的顺序：
卷曲霉素 > 卡那霉素 >阿米卡星
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注射剂
• 卷曲霉素：第一选择
▫ 局限性：
可获得性 保质期短 需要电解质监测 成本
• 卡那霉素： • 阿米卡星：
▫ 相对便宜 ▫ 容易获得
▫ 普遍可获得 ▫ 不良事件常见
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注射剂 – 交叉耐药
• 链霉素耐药：
▫ 通常对卡那霉素，阿米卡星和卷曲霉素敏感 ▫ 很少出现链霉素和卡那霉素同时耐药的基因突变
• 静脉用药IV 通常需要留置导管
第五组：氨苯硫脲Thioacetazone
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环丝氨酸
• 剂量：
10-15 mg/kg/日 通常250mg每日3次，每日最大剂量1000mg （750mg) 儿童：10-20 mg/kg/日 (分2次服用) 肾衰：250mg 每日, 500mg每周3次
• 最好不要与食品同时服用 抗酸剂/橙汁...没有影响 • 监测：
峰值 20-35 µ g/mL 如果> 35 µ g/mL有中枢神经系统(CNS)毒性的危险
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第四组：对氨基水杨酸(PAS)
• 阻碍叶酸代谢抑制结核杆菌生长 • 效果有限 • 耐受性较差(胃肠道不良事件) 肠溶型制剂：不良事件较少 • 不良事件：
▫ 胃肠道 ▫ 肝毒性和凝血障碍（罕见） ▫ 可逆的甲状腺机能减退(若与Eth/Pth合用危险性增 加）
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对氨基水杨酸(PAS)
• 剂量：
第 2组
注射剂
卡那霉素 卷曲霉素 链霉素 左氧氟沙星 氧氟沙星
第 3组
氟喹诺酮类(FQ)
加替沙星
莫西沙星 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺
Gfx
Mfx Eto Pto Cs Trd PAS Lzd Clr Amx/Cl
第 4组
二线口服抗菌药
环丝氨酸 特立齐酮 对氨基水杨酸 利奈唑胺 克拉霉素
Carbapenem
与食物一同进食/空腹服用
▫ 如果进行抗逆转录病毒治疗，则需要调整剂量！！
8
利福布丁
• 不良事件：
▫ ▫ ▫ ▫ ▫ 白细胞减少症——血小板减少症 皮疹——皮肤变色 前葡萄膜炎，其它眼毒性 肝毒性 关节痛
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第二组：注射剂
• 应该是MDR-TB治疗的组成部分 • 选择依据：
▫ ▫ ▫ ▫ 以前可能用过的注射剂 耐药的可能性（已知MDR-TB患者的密切接触者） 可获得性 成本
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第三组：氟喹诺酮类
• 新一代FQ (Lfx, Mfx, Gfx) >> 前一代FQ (Ofx, Cfx) • 左氧氟沙星 (1000 mg/天)
▫ 低剂量效果不好 (500mg/天)
• 莫西沙星 (400 mg/天)
▫ 体外实验：是抗结核分枝杆菌效果最好的FQ ▫ 比氧氟沙星效果好；没有与左氧氟沙星进行比较的 研究。
▫ 通常100mg 每日 ▫ 有时初期2个月的每日200mg，然后转到每日100mg
• 最好与食物共同服用 • 不良事件：
▫ ▫ ▫ ▫ ▫ 光敏反应 Photosensitivity 皮肤变色，皮肤干燥，皮疹，瘙痒 胃的耐受性 视网膜病 肠梗阻，肠道出血
第五组：阿莫西林-克拉维酸
• 对TB作用? 可能是早期杀菌作用（EBA） • 与碳青霉烯类合用阻断bè ta-内酰胺酶 • 剂量：
疼痛管理 心律失常
奎那定
心得怡（甲黄安心定）
心律失常
心律失常
可能存在TdP危险 左氧 莫西沙星 尼洛替尼 奥坦西隆（枢复宁） 雷诺嗪 抗生素 抗生素 慢性髓细胞白血病（CML） 恶心，呕吐 慢性心绞痛
QT间期延长 的药品
舒尼替尼
齐拉西酮 条件性的TdP危险 阿米曲替林 环丙沙星 丙咪嗪 AzCERT未列入
每周5次：直到至少3次培养阴转 每周3次：余下的强化期 !!! 只有耐多药结核病治疗的药品才可以使用非每日给 药治疗 !!!
注射剂 – 应用方面
• 很强的抗结核药品 • 剂量：监测浓度！
▫ ▫ ▫ ▫ 15 mg/kg/天, 初始阶段每周5-7次 间歇剂量：15 – 25 mg/kg/次 ≥ 60岁: 10mg/kg/天 儿童： 15-30 mg/kg/天 (最大剂量 1g)
• 卷曲霉素耐药：
▫ 通常对卡那霉素和阿米卡星敏感 ▫ 如果交叉耐药：卡那霉素耐药 >> 阿米卡星耐药
• 阿米卡星耐药：
▫ 通常对所有的注射剂耐药
• 卡那霉素耐药：
▫ 对阿米卡星和卷曲霉素的交叉耐药不确定
注射剂 – 不良事件
• 肌肉注射：
▫ 如果困难：可以改成静脉注射，有时在药品核准标示外使用 静脉注射（例如 仅用于肌肉注射的卷曲霉素）
男性理想体重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 50 女性理想体重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 45.5
• 与食物一同进食/空腹服用
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第一组：吡嗪酰胺
剂量：
▫ 25 mg/kg/天 (每天最大剂量为2克) ▫ 儿童：20-40 mg/kg/天 ▫ 肾衰：25 mg/kg 每周3次；血液透析后额外给一次 药 ▫ 肝脏疾病：小心！ ▫ 肥胖：根据理想体重给药
同时使用> 1 FQ 治疗不去作用
• 没有完全的交叉耐药:
如果耐Ofx，对Lfx/Mfx ... 可能仍然敏感
氟喹诺酮类 – 不良事件（AE）
• 心律失常：
▫ 治疗前一定要作心电图ECG：QT间期延长? ▫ 对心悸、无前兆的不舒服等要进行心脏学检查 ▫ 其它纠正QT延长的药品!?
• 血糖代谢障碍：加替沙星 • 跟腱滑膜炎Tendinosynovitis ± 断裂rupture (Achilles’ tendon!跟腱)
第四组：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺（Eth/Pth)
• 抑制分枝菌酸的合成
• 结构 ~ INH 同样有交叉耐药(inhA基因突变)
第四组：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺
• 不良事件：
▫ ▫ ▫ ▫ 恶心、呕吐 肝炎 神经系统紊乱 激素效应：
甲状腺机能减退 男性乳房增生，脱发（秃头症），阳痿，粉刺，月经不调
▫ 500/125 mg tid，作为碳青霉烯类的辅助剂 2000/125 mg bid，作为抗结核药 ▫ 儿童：80 mg/kg/日，分2次服用 ▫ 肾衰：
肾小球滤过率（GFR） 10-30 mL/’: 1000/62,5 mg bid GFR < 10 mL/’: 1000/62,5 mg 每日一次 透析：每日一次 + 血液透析（HD）后
强制性dots由于缺乏人力即使在比利时也不总是dot重点对以前治疗失败的患者治疗效果的评价如果治疗3个月仍培养阳性进行新的dst治疗转归完成了治疗规划的方案治疗的后12个月5次连续培养阴性标本收集至少间隔30天如果没有临床症状恶化并且阳性培养后3次培养阴性至少间隔30天仍可为治愈治疗转归完成了治疗规划方案治疗期间任何原因的死亡治疗转归临床决定提前停止治疗临床放射检查结果不好或严重的不良事件治疗转归非医疗性的治疗中断连续2个月患者转到其它单位不知道治疗转归结果治疗转归hiv阴性
• 摄入下列物品后2小时内不服用：
▫ 奶制品 ▫ 抗酸剂Antacids ▫ Fe2+, Mg 2+, Ca 2+, Zn2+ , 维生素， 双脱氧腺苷（抗 艾滋病药）
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莫西沙星
• 剂量：
▫ 400 mg 每日一次 ▫ 儿童? ▫ 肾衰无需对剂量进行调节
• 摄入下列物品后2小时内不服用：
▫ 奶制品 ▫ 抗酸剂Antacids ▫ Fe2+, Mg 2+, Ca 2+, Zn2+ , 维生素， 双脱氧腺苷（抗 艾滋病药）
与食物一同进食/空腹服用
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吡嗪酰胺
不良事件：
▫ ▫ ▫ ▫ ▫ 痛风，关节痛 肝毒性 皮疹 光敏性 胃肠道不良事件
第一组：利福布丁
剂量：
▫ 5 mg/kg/天 (最大剂量 300 mg) ▫ 儿童: ? 5 – 10 mg/kg/天 ▫ 肾衰：
肾小球滤过率GFR < 30 mL/’: 减少50%的剂量
• 监测：
▫ 基线和每月肝功检查 ▫ 基线和每3个月甲状腺功能检查
乙硫异烟胺/丙硫异烟胺
• 剂量：
15-20 mg/kg/日 通常 750 mg (单剂量/2次服用), 每日最大剂量 1000mg 儿童：15-20 mg/kg/日(分2-3次服用) 肾衰：250mg 每日, 500mg 每周3次