慢性阻塞性肺疾病中氧化应激及抗氧化治疗的研究进展

慢性阻塞性肺疾病中氧化应激及抗氧化治疗的研究进展
冯鑫(综述);王荣丽(审校)
【期刊名称】《临床肺科杂志》
【年(卷),期】2016(000)001
【总页数】4页(P136-139)
【作者】冯鑫(综述);王荣丽(审校)
【作者单位】646000 四川泸州，泸州医学院附属医院呼吸一科;646000 四川泸州，泸州医学院附属医院呼吸一科
【正文语种】中文
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是以持续气流受限为特征的疾病，气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关。

慢阻肺的发病率、致残率致死率较高，造成严重的社会和经济负担。

慢阻肺的发病机制尚不明确，目前认为与气道和肺部慢性炎症、氧化应激和蛋白酶抗蛋白酶失衡有关，氧化应激在慢阻肺的发生和发展中起重要作用。

本文对氧化应激在慢阻肺发病机制中的作用及抗氧化治疗的进展进行综述。

正常人体内氧化与抗氧化系统处于平衡状态，氧化系统包括活性氧化物(ROS)和活性氮化物(RNS)，其中ROS主要有超氧阴离子(O2·-)、羟自由基(·OH)和过氧化氢(H2O2)等，RNS包括一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)和过氧化亚硝酸盐(ONOO-)等。

由于拥有庞大的表面积及丰富的血供，肺脏很容易受到氧化活性物质的损伤，这个情况在吸烟的人群中表现的更加明显，香烟烟雾作为慢阻肺最重要的也是可预防的危险因素，里面含有5000种不同的化学物质及多种氧化物。

这种氧化负担在
气道内炎症细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞产生大量的内源性氧化活性物质，在自由基的影响下进一步增加，特别是在吸烟的慢阻肺患者中。

除烟草烟雾含有大量外生性自由基外，生物燃料、工业废气、职业性粉尘同样也会产生各种氧化物，它们是发展中国家不吸烟慢阻肺患者高发病率的罪魁祸首。

作者单位：646000 四川泸州，泸州医学院附属医院呼吸一科
一、氧化应激对气道及肺组织的直接损伤
气道和肺部活性氧的产生增加，可通过氧化脂质、蛋白质和DNA直接损伤气道和肺泡上皮细胞，导致细胞功能障碍。

活性氧能对细胞膜磷脂中多不饱和脂肪酸进行攻击并引发脂质过氧化作用，使细胞膜的流动性降低，通透性增强，溶酶体膜损伤，溶酶体酶释放，导致细胞溶解。

脂质过氧化过程产生多种醛类可诱导半胱天冬酶，而促进细胞凋亡[1]。

二、氧化应激与蛋白酶抗蛋白酶失衡的关系
活性氧可氧化α1- AT的蛋氨酸残基，导致其活性下降，使其对噬中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制作用减弱，引起蛋白酶抗蛋白酶失衡，导致肺实质破坏及肺气肿形成。

氧化应激还可引起去乙酰化酶1表达降低，进而导致基质金属蛋白酶-9表达增多，加速肺老化导致肺气肿。

三、氧化应激与炎症
氧化应激产生的活性氧可通过降低组蛋白去乙酰化酶活性增加组蛋白乙酰转移酶活性，激活转录因子核因子-κB、激活蛋白- 1 , 而转录因子可以调节炎症介质释
放, 促进中性粒细胞在肺内的活化。

抗氧化剂可减少转录因子核因子-κB、激活蛋
白- 1的激活, 减少巨噬细胞等释放的炎症介质。

而炎症反应又会产生更多的氧化
物加重氧化应激损伤，中性粒细胞释放的活性氧还可以上调粘附分子的表达，放大炎症反应[2]。

四、氧化应激与自身免疫的关系
氧化应激可导致肺中羰基化蛋白水平增加，从而促进自身抗体的产生，引发自身免疫反应，导致肺实质损伤[3]。

慢阻肺的死亡率受吸烟习惯、空气污染及人群抗氧化食物的摄入的影响。

在戒烟数月甚至很多年后继续发展的气道的炎症、氧化物、蛋白酶负担及吸入糖皮质激素的抵抗,被认为是慢阻肺治疗的挑战[4]。

目前GOLD提倡的治疗手段不能缓解体内氧化应激，减轻氧化应激及提高体内抗氧化水平，可能对慢阻肺的管理及治疗有益。

一、脂质过氧化抑制剂及蛋白羰基化阻滞剂
依达拉奉及拉扎洛依都是细胞膜脂质过氧化的抑制剂[5]。

自由基清除剂依达拉奉
可以降低慢阻肺患者蛋白的羰基化应激，也可以抑制肺部中性粒细胞炎症及阻止肺纤维化[5]。

因此依达拉奉可能减轻肺部疾病及慢阻肺氧化应激。

在动物的研究中，拉扎洛依可以减轻过敏性支气管痉挛、BAL嗜酸性细胞的数量及高氧状态下的氧
化应激[7]。

在大鼠模型中，过度表达的血管紧张素转换酶通过抑制NF-κB及MAPK通路减轻香烟烟雾导致的炎症反应及氧化应激[8]。

尽管如此，上面的药物
对慢阻肺影响还不确切的，需要大量的研究予以进一步验证。

二、氨溴索
氨溴索是临床上常用的祛痰药，目前已有大量研究证实有抗氧化作用。

雾化吸入氨溴索可以改善慢阻肺患者全身氧化应激水平[9]。

另有研究表明，氨溴索可能通过
人支气管上皮细胞硫氧还蛋白还原酶及硫氧还蛋白系统，明显减轻机体氧化应激水平，且呈剂量依赖[10]。

氨溴索有望作为抗氧化药物进一步临床运用，特别是中性粒细胞依赖的炎症[11]。

三、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及新的巯基化合物
NAC是谷胱甘肽的前体，也是作为细胞内半胱氨酸的供体，口服后在肠道脱乙酰
基后形成半胱氨酸，它一个含有巯基的氨基酸可以提高谷胱甘肽的氧化还原平衡及肺部细胞内谷胱甘肽的含量[12]。

NAC仅仅是补充谷胱甘肽不足的细胞里其含量，
对谷胱甘肽充足的细胞无影响，因此从本质意义上讲不应该视作抗氧化治疗[13]。

但有研究表明NAC能成功的影响慢阻肺的发展[14]。

在BRONCUS的研究中，NAC口服(600 mg/d)连续3年后与安慰剂组相比，组间FEV1的年下降率无差异，同时组间年急性加重次数无差异[15]。

相反，也有研究表明连续口服
NAC(600mg/次，一日2次)2个月不但可以明显降低吸烟的慢阻肺患者氧化指标，而且可以减少气道分泌物及延缓FEV1的下降[16]。

从细胞水平上讲，NAC也是
一个氧化强化剂，所以在许多的研究中出现截然相反的结果不完全是方法的缺陷，可能跟它相反的功能有关，但是有大量的临床研究支持它的粘液溶解的作用及减少慢阻肺急性加重率的作用。

一个1006人参加的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照，平行研究表明，连续口服NAC(600mg/次,一日2次)1年后，中重度慢阻肺患者
急性加重率明显降低[17]。

另有小规模试点研究表明，连续口服NAC(1800mg/日)3月，可以使中度慢阻肺患者获益[18]。

在关于NAC疗效这些矛盾结果试验中，NAC主要的好处包括提高细胞内的谷胱甘肽的浓度，还有它强大的粘液溶解作用
及很少的副作用。

虽然有些meta分析显示NAC在治疗慢阻肺患者临床有效[19]，但是总的来说，关于NAC在慢阻肺治疗中的作用仍然是不确定的[20]。

新的具有抗氧化能力的巯基衍生物，厄多半胱同样可以打开二硫键，在一个155
名病人参加的研究中，给予口服厄多半胱(300mg/次，每日2次)8月后，显示它
有强大的抗炎、抗氧化作用，能够降低慢阻肺患者的住院率及急性加重率，显著的提高患者的生活质量[21]。

每天600mg厄多半胱口服可以明显降低吸烟慢阻肺患者血浆活性氧化物。

由于厄多半胱显示出对慢阻肺的益处，特别是对频繁急性加重的慢阻肺患者，现在已经在被广泛的提出将其运用于临床[22]。

四、多酚及维生素
维生素D很有能与气道重塑及糖皮质激素抵抗有关系，维生素D调控很多基因的
表达，所以它的作用很广泛，包括免疫应答，细胞增殖、分化、凋亡及炎症。

在动
物实验中，维生素D受体敲除的老鼠过早发生肺气肿，与慢性炎症、免疫失调、
肺组织破坏有关[23]。

有研究表明，严重的维生素D缺乏会引起肺功能的下降，
但是无论是25(OH)D还是维生素D结合蛋白均不能预测慢阻肺的进展[24]。

补充维生素E可以降低大鼠蛋白羰基化及MDA的水平、延缓肺气肿形成。

抗氧化剂维生素C和维生素E水平与慢阻肺患者的肺功能相关，但目前尚未见补充维生素可
以改善慢阻肺患者的症状、肺功能及减少住院次数的报道[25]。

植物性食物里面的多酚包括黄酮、黄酮醇、异黄酮，都是被人熟知的抗炎、抗氧化的物质，规律的食用可以降低慢阻肺的风险。

有研究表明，可可豆里面含有的表儿茶酸可以降低细胞内氧化应激并改善糖皮质激素抵抗[26]。

其他的多酚比如葡萄里的白藜芦醇已经被证实具有抑制中性粒细胞及巨噬细胞释放细胞活素，对冠心病患者具有保护性抗氧化作用。

也有研究表明白藜芦醇可以提高正常人的糖皮质激素作用及肺功能[27]。

白藜芦醇可以对抗香烟烟雾提取物所致气道上皮细胞凋亡，可能是通过SIRT1及 ORP150通路发挥作用[28]。

另有实验表明慢阻肺大鼠肺组织发
生内质网应激，且诱导肺泡上皮细胞凋亡增加，白藜芦醇可减轻内质网应激诱导的肺泡上皮细胞凋亡[29]。

同样，姜黄里含有姜黄色素是一种酸性微黄色的色素，也是多酚的一种，被发现可以调节NF-KB，COX-2表达及气道中性粒细胞的迁移[30]。

姜黄色素不但可以清除内生性氧化活性物质，还是抗氧化酶(SOD、GPX、CAT)的调节剂。

另外它还具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗真菌及直接抗炎的特性。

还能通过保持单核细胞组蛋白乙酰基转移酶活性改善慢阻肺患者糖皮质激素抵抗及提高细胞内谷胱甘肽的水平[30,31]。

但是不幸的是无论体内试验还是体外实验，
由于多酚过低的生物利用度及胃肠道转化限制了它们的功效。

一个75名中重度慢阻肺患者参加的研究表明，经过12周蔬菜及水果为主的饮食并没有明显改善其氧化应激及气道的炎症[32]。

长期是否有效，还有待进一步研究。

基因治疗、髓过氧化物酶抑制剂、SOD类似物和核因子相关因子2激活剂等，新
型抗氧化药物在慢阻肺治疗中的作用尚待研究[33]。

总之，氧化应激作为慢阻肺的重要发病机制，抗氧化治疗能否改善慢阻肺患者临床症状及延缓疾病进展，有待进一步的研究。

【相关文献】
[1]
Lee W,Thomasn PS. Oxidative stress in COPD and its measurement Through exhaled breat
h condensate[J]. Clinical and translational science, 2009,2(2):150-155.
[2] 刘慧.呼吸系统氧化与抗氧化作用机制的研究进展[J].中国现代医学杂志,2008,18(8):1075-1079.
[3] Kirkham PA，
Caramori G．Casolari P,et al．Oxidative stress induced antibodies to carbonyl modified pr otein cotrelate with severity of chronic obstructive puhnonary disease[J]．Am J Respir Crit Care Med,2011,184：796-802．
[4]
Louhelainen N, Stark H, Mazur W,et al. Elevation of sputum matrix metalloproteinase-
9 persists up to 6 months after smoking cessation:a research study[J]. BMC pulmonary me dicine, 2010,10:13.
[5]
Rahman I. Pharmacological antioxidant strategies as therapeutic interventions for COPD[J] . Biochimica et biophysica acta, 2012,1822(5):714-728.
[6]
Yao H, Rahman I. Current concepts on oxidative/carbonyl stress, inflammation and epigen etics in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Toxicology and applied pharmacology, Jul 15 2011;254(2):72-85.
[7] van Klaveren RJ, Roelant C, Boogaerts M,et al. Protective effects of the lazaroid U-74389G against hyperoxia in rat type II pneumocytes[J]. Pulmonary pharmacology & thera peutics, Feb 1998;11(1):23-30.
[8] Xue T, Wei N, Xin Z, Qingyu X. Angiotensin-converting enzyme-
2 overexpression attenuates inflammation in rat model of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Inhalation toxicology, Jan 2014;26(1):14-22.
[9] 张瑞.盐酸氨溴索雾化对COPD患者氧化应激的影响[J].临床肺科杂志,2013,18(5):894-895.DOI:10.3969/j.issn.1009-6663.2013.05.057.
[10]Huang J, Xu J, Tian L, Zhong L. A thioredoxin reductase and/or thioredoxin system-based mechanism for antioxidant effects of ambroxol[J]. Biochimie, Feb 2014;97:92-103.
[11]Peroni DG, Moser S, Gallo G, et al. Ambroxol inhibits neutrophil respiratory burst activ ated by alpha chain integrin adhesion[J]. International journal of immunopathology and p harmacology, Oct-Dec 2013;26(4):883-887.
[12]Black PN, Morgan-Day A, McMillan TE,et al. Randomised, controlled trial of N-acetylcysteine for treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary dise ase [ISRCTN21676344][J]. BMC pulmonary medicine. Dec 6 2004;4:13.
[13]Rushworth GF, Megson IL. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits [J]. Pharmacology & therapeutics, Feb 2014;141(2):150-159.
[14]Sadowska AM, Verbraecken J, Darquennes K,et al. Role of N-
acetylcysteine in the management of COPD[J]. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2006;1(4):425-434.
[15]Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomi zed on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-
controlled trial[J]. Lancet, Apr 30-May 6 2005;365(9470):1552-1560.
[16]Stey C, Steurer J, Bachmann S, et al. The effect of oral N-
acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review[J]. The European resp iratory journal, Aug 2000;16(2):253-262.
[17]Zheng JP, Wen FQ, Bai CX, et al. Twice daily N-
acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANT HEON): a randomised, double-blind placebo-
controlled trial[J]. The Lancet. Respiratory medicine, Mar 2014;2(3):187-194.
[18]De Backer J, Vos W, Van Holsbeke C, et al. Effect of high-dose N-
acetylcysteine on airway geometry, inflammation, and oxidative stress in COPD patients[J]. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2013;8:569-579.
[19]Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R,et al. Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta-
analysis of published double-blind, placebo-
controlled clinical trials[J]. Clinical therapeutics, Feb 2000;22(2):209-221.
[20]Tse HN, Tseng CZ. Update on the pathological processes, molecular biology, and clini cal utility of N-
acetylcysteine in chronic obstructive pulmonary disease[J]. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2014;9:825-836.
[21]Moretti M, Bottrighi P, Dallari R, et al. The effect of long-
term treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary disease: the EQUALIFE Study[J]. Drugs under experimental and clinical research, 2004;30(4):143-152.
[22]Cazzola M, Floriani I, Page CP. The therapeutic efficacy of erdosteine in the treatment of chronic obstructive bronchitis: a meta-
analysis of individual patient data[J]. Pulmonary pharmacology & therapeutics, Apr 2010;2 3(2):135-144.
[23]Sundar IK, Hwang JW, Wu S,et al. Deletion of vitamin D receptor leads to premature e mphysema/COPD by increased matrix metalloproteinases and lymphoid aggregates form ation[J]. Biochemical and biophysical research communications, Mar 4 2011;406(1):127-133.
[24]Persson LJ, Aanerud M, Hiemstra PS, et al. Vitamin D, Vitamin D Binding Protein, and L ongitudinal Outcomes in COPD[J]. PloS one, 2015;10(3):e0121622.
[25]Tsiligianni IG, van der Molen T. A systematic review of the role of vitamin insufficiencie s and supplementation in COPD[J]. Respiratory research, 2010;11:171.
[26]Ruijters EJ, Haenen GR, Weseler AR, et al. The cocoa flavanol (-)-
epicatechin protects the cortisol response[J]. Pharmacological research : the official journa l of the Italian Pharmacological Society, Jan 2014;79:28-33.
[27]Siedlinski M, Boer JM, Smit HA, et al. Dietary factors and lung function in the general population: wine and resveratrol intake[J]. The European respiratory journal, Feb 2012;39( 2):385-391.
[28]Zhang L, Guo X, Xie W, et al. Resveratrol exerts an anti-
apoptotic effect on human bronchial epithelial cells undergoing cigarette smoke exposure [J]. Molecular medicine reports, Mar 2015;11(3):1752-1758.
[29]李玉屏,罗百灵,张立,等. 白藜芦醇减轻慢性阻塞性肺疾病大鼠内质网应激诱导的肺泡上皮细胞凋亡研究[J].中华结核与呼吸杂志，2014.37(1)：30-35.
[30]Biswas SK, McClure D, Jimenez LA, et al. Curcumin induces glutathione biosynthesis an
d inhibits NF-kappaB activation and interleukin-
8 release in alveolar epithelial cells: mechanism of free radical scavenging activity[J]. Antio xidants & redox signaling, Jan-Feb 2005;7(1-2):32-41.
[31]Meja KK, Rajendrasozhan S, Adenuga D, et al. Curcumin restores corticosteroid functio n in monocytes exposed to oxidants by maintaining HDAC2[J]. American journal of respira tory cell and molecular biology, Sep 2008;39(3):312-323.
[32]Baldrick FR, Elborn JS, Woodside JV, et al. Effect of fruit and vegetable intake on oxida tive stress and inflammation in COPD: a randomised controlled trial[J]. The European respi ratory journal, Jun 2012;39(6):1377-1384.
[33]Rahman I. Pharmacological antioxidant strategies as therapeutic interventions for COP D[J]. Biochimica et biophysica acta, May 2012;1822(5):714-728.。