三种药物预防静脉血栓栓塞的成本—效果分析

三种药物预防静脉血栓栓塞的成本—效果分析[目的]对利伐沙班、达比加群和依诺肝素用于预防全膝关节置换术后静脉血
栓栓塞症进行成本-效果分析。

[方法]构建决策树模型进行成本-效果分析。

[结果]利伐沙班方案组成本-效果比为16157元/QALY，达比加群方案组成本-效果比为16609元/QAL Y，增量成本效果比为124698元/QALY，依诺肝素方案组成本-效果比19785元/QALY，增量成本效果比为686979元/QALY，在140000元的阈值下，38.59%患者选择利伐沙班方案，38.76%患者选择达比加群方案，22.65%患者选择依诺肝素方案。

[结论]在预防全膝关节置换后静脉血栓栓塞中达比加群的成本-效果略优于利伐沙班，利伐沙班、达比加群成本-效果均优于依诺肝素。

标签：决策树；达比加群；利伐沙班；依诺肝素；静脉血栓栓塞；成本-效果分析
全关节置换术后应该预防VTE已成为共识，但现有的临床经验理想的预防措施不明确。

术后预防静脉血栓栓塞措施的选择应该兼顾安全性和有效性，相关指南为人工全关节置换术提供了学术性指导意见，但并未明确提出最佳药物。

依诺肝素是目前临床最常使用的一种低分子量肝素，被相关指南推荐为一线预防药物；利伐沙班和达比加群作为抗凝血药物的新选择，多项研究结果显示其有一定的可行性和优势，但是价格相对较高。

为了更合理的在临床应用过程中进行选择，本研究对三者进行药物经济学评价，评估其成本-效果。

1 数据来源和分析方法
1.1 数据来源
研究收集以下数据资料：（1）并VTE发症的种类和发生率、死亡率、转移概率；（2）住院和药品的费用以及与研究疾病有关的医疗费用；（3）药物的临床有效性与安全性；（4）效用数据。

本研究中疾病的发生率、死亡率、转移概率等来自已有文献报道的随机临床试验、观察性研究、文献系统评价和流行病学调查；资源利用和单位成本数据主要来自我国医疗卫生服务标准；预防、诊断、治疗VTE以及相关并发症的成本计算则依据中华医学会骨科学分会《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》、国家物价局公布的医疗机构收费标准。

三种药物的安全性和有效性数据源自已有文献发表的多项临床Ⅲ期研究结果。

效用数据主要来自文献。

1.2 数据分析
应用EXCEL软件进行数据整理和相关概率值的计算。

应用Treeage Pro2008版决策树分析软件进行模型模拟。

1.3 决策树模型
本研究从支付者角度出发，利用决策树模型对利伐沙班和达比加群、依诺肝素进行成本-效果分析。

2 模型的构建
2.1 模型中做出的假设
本研究从给药开始到1年为研究时限，对决策树模型结构及模型的模拟进行如下假设：（1）假设患者在全膝关节置换后初始健康状态相同。

（2）在三组预防方案中，只对临床研究中最主要的并发症，即大出血、VTE（包括有症状DVT、无症状DVT以及PE）以及并发症的转移状态进行研究。

（3）假设住院时限为给药时限。

（4）假设检查频率为1次/天。

（5）设定健康状态时假设患者发生VTE 后经过治疗有死亡和治疗成功并存活两种状态，且治疗成功后VTE一年内不再复发。

2.2 三种预防方案的设计
（1）利伐沙班组：TKA手术后6-8h首次给药，给药时间为10-14d，利伐沙班10mg，每天1次，口服。

（2）达比加群组：TKA手术后1-4h首次给药，给药时间为11-14d，达比加群220mg，每天1次，口服。

（3）依诺肝素组：依诺肝素组于术前一晚首次静脉注射40mg，每日1次，给药时间为10-14d。

2.3 模型中的参数
本研究中，各事件转移概率见表1，各方案成本见表2，效用值见表3。

3 结果与分析
3.1 基线分析
成本-效果图见图1。

成本-效果具体分析表结果见表4。

根据成本-效果分析结果，利伐沙班成本为10640元，效果为0.6587 QALYs，成本-效果比为16157元/QALYs。

与利伐沙班相比，达比加群方案增量效果为0.00275QALYs，增量成本为357元，增量成本效果比为124698元/QALYs。

依诺肝素方案增量效果为-0.00288，增量成本为2376，最终增量成本效果比为686979。

具体结果见表4。

由结果可以看出，三种药物进行全膝关节置换术后静脉血栓栓塞预防一年内，利伐沙班方案成本低于达比加群，但效果却不如达比加群；依诺肝素方案成本高于其它两组方案，效果低于其它两组方案。

结果显示，每获得一个QALY消耗的成本来看利伐沙班<达比加群<依诺肝素。

因此利伐沙
班在预防全膝关节术后静脉血栓栓塞具有更好的成本-效果。

增量分析能够为患者提供更多的信息，选择达比加群方案，每多获得一个质量调整生命年需要花费124698元的成本，而依诺肝素方案需要花费686978元。

实际临床中患者是存在很多个体差异的，同时不同患者的思想观念、经济承受能力不同。

根据增量分析的结果，对于健康水平要求较高且能够承受较大经济压力的患者，例如支付意愿达到或高于140000元可能选择达比加群方案组，但是如果患者无法承受较高的经济负担，则可能选择利伐沙班方案。

3.2 蒙特卡洛模拟
蒙特卡洛模拟中成本用Gamma分布来表示，Gamma分布的α和β值通过公式1和2来计算得到，mean代表均值。

α=（mean2）/（se2）（1）
β=（se2）/mean（2）
本研究中概率和效用值设为Beta分布。

其中α和β值通过公式3和4计算得出。

α=mean（α+β）（3）
α+β=[mean（1-mean）/se2]-1（4）
3.2.1 成本与效果抽样结果
对决策树进行蒙特卡洛模拟，成本与效果抽样结果见表5。

成本效果的标准差都较小，因此成本-效果比值也存在较小的抽样误差。

3.2.2 成本-效果可接受曲线
意愿支付值（Willingness to pay，WTP）设为140000元/QALY（3倍人均GDP，人均GDP参照2014年国家统计局发布的数据为46531元）。

成本-效果可接受曲线见图2，具体结果见表6。

根据成本-效果可接受曲线的模拟结果，当WTP为140000元时，患者方案选择的结果为，约38.59%患者选择利伐沙班方案，38.76%患者选择达比加群方案，22.65%患者选择依诺肝素方案。

3.2.3 成本-效果比散点图
根据蒙特卡洛模拟结果，三组方案的成本-效果比散点图如图3～图5。

从散点图可以看出，依诺肝素与利伐沙班和达比加群相比，具有较明显的劣势。

3.3 敏感性分析
单因素敏感性分析结果显示，相关效用值的改变以及成本的改变会对模型的结果造成一定的影响，但是整体来看模型对参数的变化稳定性较好。

目前由于利
伐沙班和达比加群这两种新药尚在专利保护期，因此预防方案中新药的价格都较高，使得很多患者都难以承受而放弃选择这些药物。

但是随着仿制药的研发以及进入市场，可能会使这些产品的价格有所下降。

若达比加群和利伐沙班价格下降20%，则这两种预防方案的平均成本将明显降低。

与依诺肝素相比，达比加群和利伐沙班的优势会更加明显。

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