一种立他司特中间体的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010118115.6
(22)申请日 2020.02.26
(71)申请人 广州大光制药有限公司
地址 510535 广东省广州市萝岗区瑞泰路7
号
(72)发明人 陈伟翰　陆煜东　饶龙意　
(51)Int.Cl.
C07D 405/06(2006.01)
(54)发明名称
一种立他司特中间体的合成方法
(57)摘要
本发明提供了一种立他司特中间体的制备
方法，5,7-二氯-2-BOC -1,2,3,4-四氢异喹啉-6-
羧酸在酸的作用下发生活化反应，然后与苯并呋
喃-6-羧酸发生缩合反应，制得2-（苯并呋喃-6-
羰基）-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸。

本发明原料价廉易得，反应副产物少，收率高，终
产物纯度高，对环境无破坏，绿色环保的同时操
作简便，且反应条件温和，产物不需要过柱分离，
易于实现工业化。

权利要求书1页 说明书5页 附图2页CN 111171007 A 2020.05.19
C N 111171007
A
1.一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于，化合物2在酸的作用下发生活化反应制得化合物3；所述化合物3与经缚酸剂活化后的化合物4在缩合剂的催化下反应制得中间体化合物1；本制备方法还包含一种对化合物1的精制方法；
反应式如下所示：。

2.在根据权利要求1所述的一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物2活化使用的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲酸、枸橼酸、甲磺酸，酸的浓度为5%~35%。

3.根据权利要求1所述的一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自N ,N -二异丙基乙胺、三乙胺，所述化合物4与缚酸剂的摩尔比为1：（1~1.5），优选摩尔比为1：1.2。

4.根据权利要求1所述的一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自HATU、HOAt、CDI，所述化合物3与缩合剂的摩尔比为1：（1~1.5），优选摩尔比为1：1.05。

5.根据权利要求1所述的一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3与化合物4的摩尔比为1：（0.8~1.2），优选摩尔比为1：1.05。

6.根据权利要求1所述的一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3与化合物4的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基亚砜、N ,N -二甲基甲酰胺；化合物3与反应溶剂的质量体积比为12.5%~50%（g/mL ），优选质量体积比为20%（g/mL ）。

7.根据权利要求1所述的一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于，对化合物1的精制方法为：将化合物1溶于有机溶剂中，升至一定温度保温搅拌，降至低温析晶，过滤干燥。

8.根据权利要求7所述的对化合物1的精制方法，其特征在于，精制使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈，化合物1与有机溶剂的质量体积比为12.5%~50%（g/mL ）。

9.根据权利要求7所述的对化合物1的精制方法，其特征在于，精制使用的有机溶剂为无水溶剂。

10.根据权利要求7所述的对化合物1的精制方法，其特征在于，升至一定温度是指40℃~80℃，
搅拌时间为1~4小时；降至低温析晶是指0~20℃。

权　利　要　求　书1/1页CN 111171007 A
一种立他司特中间体的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种立他司特lifitegrast中间体的合成方法。

背景技术
[0002]干眼病又名角结膜干燥症，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。

它是目前常见的眼表疾病，主要治疗方法是使用人工泪液。

干眼症作为一种慢性眼部疾病，并伴随炎症，最终可能导致对眼球表面损伤。

[0003]立他司特滴眼液是眼部慢性炎症性疾病体征的首款治疗药物，由SARcod e Bioscience 设计开发，2016年07月11日获美国FDA批准上市，其活性成分为立他司特，商品名为Xiidra，规格为50mg/ml，用于成年人干眼疾病。

立他司特是一种新型小分子T细胞抑制剂，通过模拟细胞黏附分子与淋巴细胞功能相关抗原相连部位的结构，从而有效阻断两者的结合，进而抑制T细胞介导的炎症反应。

立他司特滴眼液是2003年以来在干眼病治疗领域的首个新药，具有良好的临床开发前景。

[0004]立他司特的中文化学名为(S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5，7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸，其化学结构式如下：。

[0005]通过对立他司特结构逆向合成分析，发现其由三部分重要中间体组成，重要中间体结构如下：。

[0006]中间体II是合成立他司特的重要难点，目前主要有两条合成路线。

[0007]专利文献AU2006247136B2公开了一种制备中间体II的方法，以苯并呋喃-6-羧酸为起始原料，经过酰化反应，缩合反应，酯化反应制备得到。

该方法的缺点在于酰化反应条件苛刻，第一步反应得到的产物不稳定，容易引入其他杂质，合成中间体II需要经过过柱纯化，不利于工业化生产。

[0008]专利文献CA2985444C公开了另一种制备中间体II的方法，以苯并呋喃-6-羧酸为起始原料，首先用CDI活化，形成活泼的中间体后，再与5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸反应制得中间体II，该方法的缺点在于后处理时CDI难消除，提纯难度大，成本高，不利于工业化生产。

发明内容
[0009]本发明的目的在于针对现有合成技术中的缺陷，提供一种立他司特中间体II的制备方法，该方法原料易得，工艺简洁，环保经济，易纯化，适合工业化生产。

[0010]本发明的目的是这样实现的，一种立他司特中间体II的制备方法，采用以下合成路线：5,7-二氯-2-BOC-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸（化合物2）在酸的作用下发生活化反应制得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸（化合物3）；化合物3与缚酸剂活化后的苯并呋喃-6-羧酸（化合物4）在缩合剂的催化下反应制得2-（苯并呋喃-6-羰基）-5,7-二氯-1,2, 3,4-四氢异喹啉-6-羧酸（目标化合物1），其反应式如下所示：。

[0011]
进一步地，所述化合物2活化使用的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲酸、枸橼酸、甲磺酸，酸的浓度为5%~35%，优选浓度20%的三氟乙酸溶液。

[0012]本步骤的反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为20〜60℃，反应时间为2〜8小时。

[0013]为减少杂质对下一步缩合反应的影响，需对活化后的化合物3粗品进行精制，精制后得到高纯度的化合物3。

[0014]进一步地，化合物3与经缚酸剂活化后的化合物4在缩合剂的催化下反应制得化合物1粗品。

[0015]所述缚酸剂选自N，N -二异丙基乙胺、三乙胺中，优选N，N -二异丙基乙胺。

[0016]所述化合物4与缚酸剂的摩尔比为1：（1~1.5），优选摩尔比为1：1.2。

[0017]所述缩合剂选自2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU ）、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑（HOAt ）、N ,N '-羰基二咪唑（CDI ），优选HOAt；化合物3与缩合剂的摩尔比为1：（1~1.5），优选摩尔比为1：1.05。

[0018]所述化合物3与化合物4的摩尔比为1：（0.8~1.2），优选摩尔比为1：1.05。

[0019]本步骤的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基亚砜、N ,N -二甲基甲酰胺中，优选二氯甲烷；化合物3与反应溶剂的质量体积比为12.5%~50%（g/mL ），优选质量体积比为20%（g/mL ）。

[0020]本步骤的反应温度为10℃~60℃，反应时间为5~15小时。

反应温度优选30℃，反应时间优选5小时。

[0021]为减少杂质对后续反应的影响，需对化合物1粗品进行精制，精制方法为：将化合物1粗品溶于有机溶剂中，升至一定温度保温搅拌，降至低温析晶，过滤干燥，所得固体即为化合物1。

其中，所述有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水乙腈，优选无水乙醇；化合物1粗品与有机溶剂的质量体积比为12.5%~50%（g/mL ），优选质量体积比为20%（g/mL ）；升至一定温度是指40℃~80℃，搅拌时间为1~4小时；降至低温析晶是指0~20℃。

[0022]本发明的优势：本发明提供了一种立他司特中间体Ⅱ的制备方法，使用的苯并呋喃-6-羧酸不需要酰化，减少实验步骤及生成的副产物污染。

本发明原料价廉易得，反应副产物少，收率高，终产物纯度高，简化了反应的步骤，且反应条件温和，产物不需要过柱分离，易于实现工业化。

附图说明
[0023]图1为本发明实施例1所制得的化合物3的HPLC图谱；
图2为本发明实施例1所制得的化合物3的质谱图谱；
图3为本发明实施例1所制得的化合物1的HPLC图谱；
图4为本发明实施例1所制得的化合物1的质谱图谱。

具体实施方式
[0024]为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。

本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

本发明所用原料与试剂均为市售产品。

[0025]实施例1
1）化合物3的制备：
将3.46g（0.01mol）化合物2置于三颈烧瓶中，加入30%三氟乙酸的二氯甲烷溶液34.6g，抽换氮气三次，使体系处于氮气氛围下，开启搅拌，保持25℃反应6小时，反应结束后，抽滤，得白色固体3.25g。

将固体用10ml石油醚溶解，加热至30℃，搅拌反应2小时，冷却至10℃，过滤，干燥，所得固体即为化合物3，重量3.05g，产率88%，HPLC纯度99.73%，MS[M+ +1 ,ESI+ ]: 247.00；
2）化合物1的制备：
将1.45g(0.01mol)化合物4置于三颈烧瓶中，加入10ml二氯甲烷，随后加入3.39g (0.009mol) HATU与1.31g (0.01mol)N,N-二异丙基乙胺，抽换氮气三次，使体系处于氮气氛围下，开启搅拌，降温至0℃反应3小时，随后加入3.05g（0.008mol）的化合物3，升至30℃反应8小时，减压蒸馏旋干二氯甲烷，得白色固体，烘干，所得固体重量3.08g。

将所得固体加入到15ml无水乙醇中，在60℃保温搅拌2小时，降温到10℃，抽滤，得白色固体，烘干，所得固体为化合物1，重量2.68g，产率87.01%，纯度99.28%，MS[M+ +1 ,ESI+ ]:391.03。

[0026]实施例2
1）化合物3的制备：
将15g（0.043mol）化合物2置于三颈烧瓶中，加入25%的盐酸二氯甲烷溶液150g，抽换氮气三次，使体系处于氮气氛围下，开启搅拌，保持25℃反应5小时，反应结束后，搅拌，抽滤，得白色固体。

将固体用75ml甲基叔丁基醚溶解，升温到50℃，保温反应1小时，降温到10℃，过滤，所得固体即为化合物3，重量11.26g，产率92%，HPLC纯度99.85%，MS[M+ +1 ,ESI+ ]: 247.01；
2）化合物1的制备：
将7.78g（0.048mol）化合物4置于三颈烧瓶中，加入50ml四氢呋喃，随后加入6.53g (0.048mol) HOAt与7.75g (0.06mol) N,N-二异丙基乙胺，抽换氮气三次，使体系处于氮气氛围下，开启搅拌，降温至3℃反应1小时，随后加入11.26g （0.04mol）化合物3，升至25℃反应9小时，减压蒸馏旋干四氢呋喃，得到粗品，加入50ml无水甲醇升温到50℃，保温搅拌2小时，降温到7℃，抽滤，得白色固体，烘干，所得固体为化合物1，重量11.52g，产率74%，纯度99.21%，MS[M+ +1 ,ESI+ ]:391.08。

[0027]实施例3
1）化合物3的制备：
将15g（0.043mol）化合物2置于三颈烧瓶中，加入20%的甲酸的二氯甲烷溶液150g，抽换氮气三次，使体系处于氮气氛围下，开启搅拌，保持30℃反应7小时，反应结束后，抽滤，得白色固体，将固体用75ml乙醚溶解，升温到45℃，保温反应1小时，降温到10℃，过滤，所得固体即为化合物3，重量11.52g，产率92%，HPLC纯度99.85%，MS[M+ +1 ,ESI+ ]: 247.02；
2）化合物1的制备：
将7.78g（0.048mol）化合物4置于三颈烧瓶中，加入50ml二氯甲烷，随后加入7.78g （0.048mol）CDI与6.07g（0.06mol） 三乙胺，抽换氮气三次，使体系处于氮气氛围下，开启搅拌，降温至3℃反应1小时，随后加入11.52g（0.04mol） 化合物3，升至40℃反应6小时，减压蒸馏旋干二氯甲烷，得到粗品，加入50ml无水甲醇升温到50℃，保温搅拌1.5小时，降温到10℃，抽滤，得白色固体，烘干，所得固体为化合物1，重量12.14g，产率78%，纯度99.56%，MS[M+ +1 ,ESI+ ]:391.02。

图1
图2
图3
图4。