糖尿病治疗的革新-β细胞的复制
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ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６６９９．２００９．０５．０４０ 作者单位：１０００２９北京，卫生部中日友好医院内分泌科
岛素治疗可维持内源性胰岛素分泌，提示持续胰岛素治疗和其 降糖效应均有益于Ｂ细胞量的保持…。人体Ｂ细胞量通过动 态变化来满足机体代谢的需要，但是在ｌ型糖尿病如阻止自身 免疫是否可产生相似的Ｂ细胞扩增？实际上，在ｌ型糖尿病动 物模型中自身免疫破坏Ｂ细胞伴随着ｐ细胞再生的增强，而经 过免疫治疗后Ｂ细胞凋亡轻度增加并且ｐ细胞复制减弱¨１。 这表明单纯免疫干预对１３细胞量的变化是一把双刃剑。 二、胰岛素受体底物（ＩＩＬＳ）与Ｂ细胞复制 在肥胖人群中Ｂ细胞量增加的现象表明Ｂ细胞可通过复 制来代偿胰岛素抵抗所需的胰岛素需求增加。皮下注射胰岛 素可模拟内源性胰岛素的降糖效应，并短期提高胰岛功能，但 不能诱导Ｂ细胞复制。胰岛素和胰岛素样生长因子（ＩＧＦ－Ｉ） 受体信号通路（例如胰岛素受体底物－２，ＩＲＳ－２）是Ｂ细胞生长 和分化的作用靶点。研究显示ＩＲＳ－２基因敲除小鼠由于胰岛 素抵抗和Ｂ细胞减少８３％。可发展为２型糖尿病小鼠一】。而 ＩＲＳ－ｌ基因敲除小鼠通过胰岛Ｂ细胞量增加８５％可代偿胰岛 素抵抗所需的胰岛素增加Ｄｏ］。Ｂ细胞特异性过表达ＩＲＳ－２的 转基因小鼠可增强Ｂ细胞的生长、存活和功能，可通过增加Ｂ 细胞量防止２型糖尿病的发生。上调ＩＲＳ－２蛋白可诱导转录因 子胰十二指肠同源盒因子１（ＰＤＸＩ）的表达，ＰＤＸＩ可增强Ｂ细 胞的葡萄糖敏感性、刺激１３细胞胰岛素分泌并抑制其凋亡。此 外，上调ＩＲＳ－２蛋白还可使ｐ细胞葡萄糖转运子２（ＧＬＵＴ－２）表 达增加，使Ｂ细胞的葡萄糖敏感性增加。这些研究提示以分子 生物学技术为基础的治疗手段能够影响转录因子、细胞周期蛋 白和细胞信号分子的表达，从而有可能发展为增加ｐ细胞量的 治疗手段。１“。但是这种治疗存在着影响细胞代谢过程的风 险，存在着许多的未知数，因此在临床应用前需要进行大量的、 深入的安全性和有效性研究。 三、细胞因子与Ｂ细胞复制 在妊娠过程中Ｂ细胞的适应现象提示激素（如胎盘催乳素 和催乳素）在该过程中起了一定的作用。在原代堵养的Ｂ细
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万方数据
生堡内佥鎏岱进盘查２Ｑ塑生！Ｑ旦筮箜鲞箜！翅垦！也』曼！ｄ鲤互塑！丛！堂：坐！！鲢！！Ｑ塑：！垡：堑：盟！：！ 胞，胎盘催乳素可刺激１３细胞复制和增加Ｂ细胞功能。Ｂ细胞 特异性过表达胎盘催乳素的转基因小鼠体内Ｂ细胞复制和Ｂ 细胞量均增加，血浆胰岛素水平升高，血糖较对照组降低。从 这种转基因小鼠分离的胰岛细胞对葡萄糖的反应与对照组无 差异，表明体内的降糖效应主要是通过增加８细胞量而非影响 单个Ｂ细胞的功能产生的¨“。 肝细胞生长因子（ｎＧｖ）、表皮细胞生长因子（ＥＧＦ）和胃泌 素也具有相似的作用。给小鼠注射人重组ＨＧＦ表达质粒可诱 导１３细胞复制、减少Ｂ细胞凋亡和改善血糖水平¨…。给大鼠 静脉注射胃泌素３天可刺激新生胰岛形成，Ｂ细胞量增加２ 倍¨“。更加令人鼓舞的实验证实胃泌素和ＥＧＦ联合治疗可诱 导人离体的Ｂ细胞复制，并能使糖尿病ＮＯＤ小鼠通过增加ｐ 细胞量恢复正常血糖。１５ Ｊ。但是在胃泌素瘤患者中仅在肿瘤附 近可发现Ｂ细胞增生，而胰腺ｐ细胞无明显变化。因此，是否 可通过体外给药以促进Ｂ细胞复制仍有很大争议。 胰升糖素样肽１（ＧＬＰ－１）是一种由肠道Ｌ细胞分泌的肠促 胰素，其生理作用包括促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素的释 放，刺激胰岛Ｂ细胞新生，诱导胰岛Ｂ细胞复制，阻止胰岛Ｂ细 胞凋亡，减弱胃肠蠕动，延缓胃排空，降低食欲和食物摄入，改 善胰岛素敏感性，增加葡萄糖的利用，保护心脏和心血管系 统¨“。Ｂ细胞是ＧＬＰ—ｌ作用的最为重要的靶细胞之一，其作用 可分为３种：（１）急性作用，表现为血糖依赖性地促进胰岛素释 放；（２）亚急性作用，表现为加强胰岛素合成、刺激胰岛素基因 转录、增加ＧＬＵＴ－２和葡萄糖激酶ｍＲＮＡ的转录：（３）慢性作 用，表现为刺激Ｂ细胞复制、诱导前体导管细胞向Ｂ细胞分化 和抑制Ｂ细胞凋亡，从而增加１３细胞量。体外研究显示，ＧＬＰ一１ 具有诱导Ｂ细胞增殖和分化的直接作用。对胰岛细胞系大鼠 胰岛细胞瘤来源的胰岛素分泌细胞系、ＧＬＰ．１具有生长因子样 作用，可以剂量依赖性地增加ＤＮＡ的合成ⅢＪ。研究发现， ＧＬＰ－１可促使肥胖的高血糖大鼠出现胰岛的生长，增强Ｂ细胞 的增殖。通过机制研究证实，细胞内ｃＡＭＰ浓度升高可与鸟嘌 呤核苷酸交换因子结合，形成ｃＡＭＰ－鸟嘌呤核苷酸交换因子， 它可活化Ｒａｓ（小分子质量Ｇ蛋白的一个亚族），丝裂原活化蛋 白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ
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糖尿病治疗的革新一ｐ细胞的复制
蔡晓频杨文英
【提要】
１型糖尿病和２型糖尿病的共同特征都是Ｂ细胞量的减少及其分泌功能紊乱。通过促进Ｂ
细胞复制来增加Ｂ细胞量可能将成为糖尿病治疗领域的革新。本文着重探讨调控Ｂ细胞复制药物的最新 进展。 【关键词】Ｂ细胞量；Ｂ细胞复制；糖尿病；治疗
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１４研究均显示，利拉鲁肽可明显改善２型糖尿病患者的
Ｂ细胞功能。以稳态模型评估法（ＨＯＭＡ）来观察ｐ细胞功能 时，与对照组相比，利拉鲁肽１．８ ｍｇ组Ｂ细胞功能的改善明显 较优。观察胰岛素厉扩胰岛素比率时，利拉鲁肽组该比率的降 幅明显高于对照组皿Ｊ。而且ＬＥＡＤ３及其延长试验显示利拉 鲁肽可使ＨＢＡ．。在长达２年的时间里保持平稳达标。因此利 拉鲁肽除了可直接刺激Ｂ细胞胰岛素的分泌，而且可通过调节 Ｂ细胞量改善Ｂ细胞功能。 展
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望
调节Ｂ细胞复制是糖尿病治疗领域的一个新课题，通过促 进Ｂ细胞的复制从而增加Ｂ细胞量将彻底改变被动降低血糖 的固有糖尿病治疗模式。目前已经涌现了许多可以刺激Ｂ细 胞复制的新方法，有待于学者们投入更大的精力阐明其机制和 效应，这将使糖尿病的治疗进入一个崭新的领域。 参考文献 ｂｅｔａ－ｃｅｌｌⅡｌⅢｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ
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路的活化可能在ＧＬＰ－１引起的Ｂ细胞增殖中起着十分蕈要的 作用¨“。在Ｗｉｓｔａｒ大鼠，ＧＬＰ－１能改善年龄相关的Ｂ细胞功能 及相应的糖耐量减退，同时也能诱导ＰＤＸ．１表达的上调，而 ＰＤＸ一１在老龄的大鼠中是明显下降的，ＰＤＸ．１是胰腺干细胞分 化成熟的关键调节因子。对部分胰腺切除的２型糖尿病大鼠 模型注射ＧＬＰ．１可观察到１３细胞的增生和寿命延长，促进Ｂ细 胞分裂为功能性干细胞，使Ｂ细胞数量增多，ＧＬＰ．１能刺激新 生鼠Ｂ细胞增生，并改善成年鼠血糖的自身稳定¨…。然而 ＧＬＰ－１的半衰期过短（静脉注射ｔｌ／２＜１．５ ｒａｉｎ），很快就被二肽 基肽酶Ⅳ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ 其临床的推广应用。 新研发的ＧＬＰ一１的长效类似物利拉鲁肽（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ．诺和 诺德公司），它在保留ＧＬＰ－１生理活性的同时延长了其作用时 间。其分子结构为天然ＧＬＰ一１的第３４位Ａｒｇ被Ｌｙｓ替代，且在
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Ｂｉｏｓｃｉ．２００９．１４：１８３５・１８５０．
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Ｂ细胞量减少引起的胰岛素分泌不足在糖尿病的发病机 制中发挥着重要的作用…。Ｂ细胞的复制、新生、凋亡和体积 变化维持着Ｂ细胞量的动态平衡。机体胰岛素需要量明显增 加时，如新生儿期、肥胖和妊娠，Ｂ细胞量增加以适应机体的需 要。１型糖尿病患者由于自身免疫反应导致Ｂ细胞破坏，ｐ细 胞量在青少年期（１型糖尿病）或成年期（ＬＡＤＡ）出现降低悼１。 而２型糖尿病患者由于在胎儿期内分泌胰腺发育受损和出生 后肥胖以及糖毒性、脂毒性的影响，导致Ｂ细胞量减少。当８ 细胞不能满足由胰岛素抵抗所引起的胰岛素需要量增加则出 现２型糖尿病口’４】。病理学分析显示，无论是肥胖还是消瘦的 ２型糖尿病患者其１３细胞量较年龄和体重匹配的非糖尿病对 照均明显降低瞪】。目前Ｉ临床应用的糖尿病治疗手段均未能抑 制Ｂ细胞功能的衰竭。因此通过促进ｐ细胞复制以增加Ｂ细 胞量是未来糖尿病治疗的目标之一。本文从调节ｐ细胞复制 角度，对其最新的研究进展进行综述。 １３细胞的复制 Ｂ细胞复制是指现存的Ｂ细胞通过有丝分裂增加Ｂ细胞 的数量。Ｂ细胞增殖周期分裂过程由Ｇ，期、Ｓ期、Ｇ：期和Ｍ期 组成，平时处于相对稳定的Ｇ０期。Ｂ细胞的复制能力较低。但 在损伤后或机体需要时少部分Ｂ细胞可进行有丝分裂，但随着 年龄的增长，这种复制能力逐渐下降。 调控Ｂ细胞复制的因素 一、自身免疫与Ｂ细胞复制 学者们认为如果缺乏引起Ｂ细胞凋亡的自身免疫因素，Ｂ 细胞复制可通过消除糖毒性、氧化应激或采用刺激再生的药物 而实现‘刮。糖尿病控制和并发症试验（ＤｃＣＴ）研究显示强化胰
岛素治疗可维持内源性胰岛素分泌，提示持续胰岛素治疗和其 降糖效应均有益于Ｂ细胞量的保持…。人体Ｂ细胞量通过动 态变化来满足机体代谢的需要，但是在ｌ型糖尿病如阻止自身 免疫是否可产生相似的Ｂ细胞扩增？实际上，在ｌ型糖尿病动 物模型中自身免疫破坏Ｂ细胞伴随着ｐ细胞再生的增强，而经 过免疫治疗后Ｂ细胞凋亡轻度增加并且ｐ细胞复制减弱¨１。 这表明单纯免疫干预对１３细胞量的变化是一把双刃剑。 二、胰岛素受体底物（ＩＩＬＳ）与Ｂ细胞复制 在肥胖人群中Ｂ细胞量增加的现象表明Ｂ细胞可通过复 制来代偿胰岛素抵抗所需的胰岛素需求增加。皮下注射胰岛 素可模拟内源性胰岛素的降糖效应，并短期提高胰岛功能，但 不能诱导Ｂ细胞复制。胰岛素和胰岛素样生长因子（ＩＧＦ－Ｉ） 受体信号通路（例如胰岛素受体底物－２，ＩＲＳ－２）是Ｂ细胞生长 和分化的作用靶点。研究显示ＩＲＳ－２基因敲除小鼠由于胰岛 素抵抗和Ｂ细胞减少８３％。可发展为２型糖尿病小鼠一】。而 ＩＲＳ－ｌ基因敲除小鼠通过胰岛Ｂ细胞量增加８５％可代偿胰岛 素抵抗所需的胰岛素增加Ｄｏ］。Ｂ细胞特异性过表达ＩＲＳ－２的 转基因小鼠可增强Ｂ细胞的生长、存活和功能，可通过增加Ｂ 细胞量防止２型糖尿病的发生。上调ＩＲＳ－２蛋白可诱导转录因 子胰十二指肠同源盒因子１（ＰＤＸＩ）的表达，ＰＤＸＩ可增强Ｂ细 胞的葡萄糖敏感性、刺激１３细胞胰岛素分泌并抑制其凋亡。此 外，上调ＩＲＳ－２蛋白还可使ｐ细胞葡萄糖转运子２（ＧＬＵＴ－２）表 达增加，使Ｂ细胞的葡萄糖敏感性增加。这些研究提示以分子 生物学技术为基础的治疗手段能够影响转录因子、细胞周期蛋 白和细胞信号分子的表达，从而有可能发展为增加ｐ细胞量的 治疗手段。１“。但是这种治疗存在着影响细胞代谢过程的风 险，存在着许多的未知数，因此在临床应用前需要进行大量的、 深入的安全性和有效性研究。 三、细胞因子与Ｂ细胞复制 在妊娠过程中Ｂ细胞的适应现象提示激素（如胎盘催乳素 和催乳素）在该过程中起了一定的作用。在原代堵养的Ｂ细
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生堡内佥鎏岱进盘查２Ｑ塑生！Ｑ旦筮箜鲞箜！翅垦！也』曼！ｄ鲤互塑！丛！堂：坐！！鲢！！Ｑ塑：！垡：堑：盟！：！ 胞，胎盘催乳素可刺激１３细胞复制和增加Ｂ细胞功能。Ｂ细胞 特异性过表达胎盘催乳素的转基因小鼠体内Ｂ细胞复制和Ｂ 细胞量均增加，血浆胰岛素水平升高，血糖较对照组降低。从 这种转基因小鼠分离的胰岛细胞对葡萄糖的反应与对照组无 差异，表明体内的降糖效应主要是通过增加８细胞量而非影响 单个Ｂ细胞的功能产生的¨“。 肝细胞生长因子（ｎＧｖ）、表皮细胞生长因子（ＥＧＦ）和胃泌 素也具有相似的作用。给小鼠注射人重组ＨＧＦ表达质粒可诱 导１３细胞复制、减少Ｂ细胞凋亡和改善血糖水平¨…。给大鼠 静脉注射胃泌素３天可刺激新生胰岛形成，Ｂ细胞量增加２ 倍¨“。更加令人鼓舞的实验证实胃泌素和ＥＧＦ联合治疗可诱 导人离体的Ｂ细胞复制，并能使糖尿病ＮＯＤ小鼠通过增加ｐ 细胞量恢复正常血糖。１５ Ｊ。但是在胃泌素瘤患者中仅在肿瘤附 近可发现Ｂ细胞增生，而胰腺ｐ细胞无明显变化。因此，是否 可通过体外给药以促进Ｂ细胞复制仍有很大争议。 胰升糖素样肽１（ＧＬＰ－１）是一种由肠道Ｌ细胞分泌的肠促 胰素，其生理作用包括促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素的释 放，刺激胰岛Ｂ细胞新生，诱导胰岛Ｂ细胞复制，阻止胰岛Ｂ细 胞凋亡，减弱胃肠蠕动，延缓胃排空，降低食欲和食物摄入，改 善胰岛素敏感性，增加葡萄糖的利用，保护心脏和心血管系 统¨“。Ｂ细胞是ＧＬＰ—ｌ作用的最为重要的靶细胞之一，其作用 可分为３种：（１）急性作用，表现为血糖依赖性地促进胰岛素释 放；（２）亚急性作用，表现为加强胰岛素合成、刺激胰岛素基因 转录、增加ＧＬＵＴ－２和葡萄糖激酶ｍＲＮＡ的转录：（３）慢性作 用，表现为刺激Ｂ细胞复制、诱导前体导管细胞向Ｂ细胞分化 和抑制Ｂ细胞凋亡，从而增加１３细胞量。体外研究显示，ＧＬＰ一１ 具有诱导Ｂ细胞增殖和分化的直接作用。对胰岛细胞系大鼠 胰岛细胞瘤来源的胰岛素分泌细胞系、ＧＬＰ．１具有生长因子样 作用，可以剂量依赖性地增加ＤＮＡ的合成ⅢＪ。研究发现， ＧＬＰ－１可促使肥胖的高血糖大鼠出现胰岛的生长，增强Ｂ细胞 的增殖。通过机制研究证实，细胞内ｃＡＭＰ浓度升高可与鸟嘌 呤核苷酸交换因子结合，形成ｃＡＭＰ－鸟嘌呤核苷酸交换因子， 它可活化Ｒａｓ（小分子质量Ｇ蛋白的一个亚族），丝裂原活化蛋 白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ
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糖尿病治疗的革新一ｐ细胞的复制
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【提要】
１型糖尿病和２型糖尿病的共同特征都是Ｂ细胞量的减少及其分泌功能紊乱。通过促进Ｂ
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１４研究均显示，利拉鲁肽可明显改善２型糖尿病患者的
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望
调节Ｂ细胞复制是糖尿病治疗领域的一个新课题，通过促 进Ｂ细胞的复制从而增加Ｂ细胞量将彻底改变被动降低血糖 的固有糖尿病治疗模式。目前已经涌现了许多可以刺激Ｂ细 胞复制的新方法，有待于学者们投入更大的精力阐明其机制和 效应，这将使糖尿病的治疗进入一个崭新的领域。 参考文献 ｂｅｔａ－ｃｅｌｌⅡｌⅢｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ
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路的活化可能在ＧＬＰ－１引起的Ｂ细胞增殖中起着十分蕈要的 作用¨“。在Ｗｉｓｔａｒ大鼠，ＧＬＰ－１能改善年龄相关的Ｂ细胞功能 及相应的糖耐量减退，同时也能诱导ＰＤＸ．１表达的上调，而 ＰＤＸ一１在老龄的大鼠中是明显下降的，ＰＤＸ．１是胰腺干细胞分 化成熟的关键调节因子。对部分胰腺切除的２型糖尿病大鼠 模型注射ＧＬＰ．１可观察到１３细胞的增生和寿命延长，促进Ｂ细 胞分裂为功能性干细胞，使Ｂ细胞数量增多，ＧＬＰ．１能刺激新 生鼠Ｂ细胞增生，并改善成年鼠血糖的自身稳定¨…。然而 ＧＬＰ－１的半衰期过短（静脉注射ｔｌ／２＜１．５ ｒａｉｎ），很快就被二肽 基肽酶Ⅳ（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ 其临床的推广应用。 新研发的ＧＬＰ一１的长效类似物利拉鲁肽（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ．诺和 诺德公司），它在保留ＧＬＰ－１生理活性的同时延长了其作用时 间。其分子结构为天然ＧＬＰ一１的第３４位Ａｒｇ被Ｌｙｓ替代，且在
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Ｂｉｏｓｃｉ．２００９．１４：１８３５・１８５０．
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Ｓ。Ｕｔｚｓｅｈｎｅｉｄｅｒ
Ｂ细胞量减少引起的胰岛素分泌不足在糖尿病的发病机 制中发挥着重要的作用…。Ｂ细胞的复制、新生、凋亡和体积 变化维持着Ｂ细胞量的动态平衡。机体胰岛素需要量明显增 加时，如新生儿期、肥胖和妊娠，Ｂ细胞量增加以适应机体的需 要。１型糖尿病患者由于自身免疫反应导致Ｂ细胞破坏，ｐ细 胞量在青少年期（１型糖尿病）或成年期（ＬＡＤＡ）出现降低悼１。 而２型糖尿病患者由于在胎儿期内分泌胰腺发育受损和出生 后肥胖以及糖毒性、脂毒性的影响，导致Ｂ细胞量减少。当８ 细胞不能满足由胰岛素抵抗所引起的胰岛素需要量增加则出 现２型糖尿病口’４】。病理学分析显示，无论是肥胖还是消瘦的 ２型糖尿病患者其１３细胞量较年龄和体重匹配的非糖尿病对 照均明显降低瞪】。目前Ｉ临床应用的糖尿病治疗手段均未能抑 制Ｂ细胞功能的衰竭。因此通过促进ｐ细胞复制以增加Ｂ细 胞量是未来糖尿病治疗的目标之一。本文从调节ｐ细胞复制 角度，对其最新的研究进展进行综述。 １３细胞的复制 Ｂ细胞复制是指现存的Ｂ细胞通过有丝分裂增加Ｂ细胞 的数量。Ｂ细胞增殖周期分裂过程由Ｇ，期、Ｓ期、Ｇ：期和Ｍ期 组成，平时处于相对稳定的Ｇ０期。Ｂ细胞的复制能力较低。但 在损伤后或机体需要时少部分Ｂ细胞可进行有丝分裂，但随着 年龄的增长，这种复制能力逐渐下降。 调控Ｂ细胞复制的因素 一、自身免疫与Ｂ细胞复制 学者们认为如果缺乏引起Ｂ细胞凋亡的自身免疫因素，Ｂ 细胞复制可通过消除糖毒性、氧化应激或采用刺激再生的药物 而实现‘刮。糖尿病控制和并发症试验（ＤｃＣＴ）研究显示强化胰