药物涂层球囊治疗支架内再狭窄的临床应用

药物涂层球囊治疗支架内再狭窄的临床应用
徐维
【摘要】支架内再狭窄是冠状动脉支架植入后的严重并发症,药物涂层球囊是将球囊成形技术与药物洗脱技术结合,目前的临床研究显示药物涂层球囊在治疗支架内再狭窄上有其独有的优势和安全性.药物球囊为治疗冠状血管内再狭窄病变提供新的思路,其或可成为治疗支架内再狭窄的首选治疗方法.现就药物涂层球囊在治疗支架内再狭窄的临床应用进展做一综述.%In-stent restenosis(ISR)has been acknowledged as a severe complication post stent implantation.Drug coated balloon (DCB)is the balloon angioplasty combined with drug-eluting technology.Current clinical studies have shown that DCB in the treatment of ISR has provided its unique advantages and security.Due to its innovative therapeutic method,DCB may become the preferred choice for ISR.The paper reviews the clinical application of DCB in ISR.
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2017(038)006
【总页数】4页(P735-738)
【关键词】支架内再狭窄;药物涂层球囊;冠状动脉
【作者】徐维
【作者单位】扬州大学临床医学院,江苏扬州225001;江苏省苏北人民医院心内科,江苏扬州225001
【正文语种】中文
【中图分类】R54
自1977年Gruentzig医师在世界上成功进行第一例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)以来，冠心病介入治疗技术不断发展和普及，降低了冠心病患者的病死率，提高了患者的生活质量。

近年来，经皮冠状动脉介入术(PCI)在中国飞速发展，不
论是PTCA还是冠状动脉支架置入术，已成为治疗心血管疾病冠状动脉血管病变
的主要手段。

但是，PCI后冠状动脉支架内再狭窄(ISR)已成为冠心病介入治疗后
的严重并发症。

目前，ISR的主要治疗方案中，药物洗脱支架(DES)置入是首选的
策略[1]，其他的治疗手段还有药物涂层球囊血管成形术、冠状动脉内放射治疗、
普通的球囊血管成形术、切割球囊血管成形技术、冠状动脉旁路移植术等。

冠状动脉支架置入术从起初使用的金属裸支架(BMS)到第一代、新一代DES的发展，PCI后ISR事件的发生率逐渐下降，但是冠状动脉支架置入后ISR的风险仍然存在[1-2]。

PCI后ISR是一个复杂的病理生理过程，其确切发生机制目前还不是
很清楚。

血管内超声(IVUS)观察ISR的形成，发现血管内新生内膜增生是ISR的主要发生
机制[3]。

Goto等[4]通过IVUS对298例BMS 或DES术后ISR患者进行观察，
并比较BMS、第一代DES和第二代DES置入后ISR发生机制。

研究认为血管内
新生内膜增生(neointimal hyperplasia，NIH)和支架膨胀不足是ISR形成的主要
机制，其中NIH起主要作用(在BMS-ISR和DES-ISR组中均超过50%)；而支架
膨胀不足在DES-ISR组中更多见。

光学想干断层成像技术(optical coherence tomography，OCT)相比较于IVUS
有着更高的成像分辨率，能提供更为清晰的图像，更好地评价支架内新生内膜的覆盖情况。

一项OCT研究显示，在BMS-ISR形成早期(≤1年)同质性新生内膜多见
[(94.2±11.5) vs (39.5±28.5)，P<0.000 1]，而在BMS-ISR形成晚期(≥5年)，OCT更多的是观察到异质性的新生内膜[(5.8±11.5) vs (60.5±28.5)，P<0.000 1][5]。

在第一代和第二代DES-ISR中，同质性新生内膜在早期和晚期狭窄形成中均为NIH的主要组成(在不同时期中均超过了50%)[6-7]。

这可能是冠状动脉血管对不同类型支架以及涂层药物产生的反应不同所致。

在PCI过程中，球囊扩张、支架置入等操作会对血管壁造成损伤，内膜撕裂，血管内皮细胞受损，引起纤维溶酶抑制物、血栓素和血小板活化因子等释放，血管平滑肌细胞增殖，出现炎症反应及过度修复，引起血管内新生内膜增生。

由于内皮细胞损伤、炎症反应等因素，支架置入一段时间后，则会引起冠状动脉血管的重塑[8]。

药物涂层球囊(drug coated balloon，DCB)是在球囊表面附着一层能抑制细胞增生的药物，将球囊成形技术与药物洗脱技术结合，通过扩张DCB，将球囊上的药物与冠状动脉狭窄处血管内膜充分接触，抑制平滑肌增生，改善管腔直径与降低再狭窄率。

PACCOCATH ISRⅠ和Ⅱ临床研究，与传统的球囊相比，DCB(紫杉醇涂层)治疗BMS引起的再狭窄，6个月时晚期管腔丢失率DCB组明显低于传统球囊组，ISR 和12个月主要心血管不良事件发生率也显著降低[9-10]。

2012年公布的6年随访结果，与非药物球囊相比，DCB组降低目标冠状动脉血管血运重建率(38.9% vs 9.3%)，减少主要不良心血管事件(MACE)发生率(59.3% vs 27.8%)[11]。

2009年的PEPCADⅡ临床研究，对比紫杉醇DCB与紫杉醇DES治疗BMS支架内狭窄，DCB组6个月时晚期血管丢失率与支架内再狭窄率均明显降低，但是未有统计学差异。

12个月的随访结果DCB组的MACE发生率更低[12]。

Alfonso等[13]进行的RIBS Ⅴ研究，公布DCB与EES(依维莫司DES)治疗BMS-ISR的治疗和随访结果，DCB与EES治疗BMS内再狭窄随访249 d时，EES组
的最大管腔内径和残余狭窄程度均优于DCB组，但是无统计学差异。

随访1年时两组的心源性死亡、再发心肌梗死、支架内再狭窄发生率无明显差异。

PEPCAD-DES随机、单盲、多中心的临床研究，比较紫杉醇DCB和普通球囊治疗DES-ISR结果，DCB组患者晚期管腔丢失率、再次支架内狭窄及MACE明显低于普通球囊组(P<0.001)，DCB在治疗DES-ISR表现出其优势[14]。

ISAR-DESIRE 3研究显示，DCB 在治疗DES支架内再狭窄时，9个月时血管再狭窄率不亚于DES组，均显著高于普通球囊组，两组发生MACE无明显差异[15]。

PEPCAD China ISR研究对比了DCB和PES(紫杉醇DES)治疗DES-ISR，9个月时随访结果，DCB组晚期管腔丢失率与PES组相比达到了非劣效研究设计终点，支架内再狭窄率更低，DCB治疗DES-ISR有更好的安全性和有效性[16]。

RIBS Ⅳ临床研究，公布了DCB与EES分别治疗DES-ISR的研究结果。

研究对比DCB与EES治疗DES内再狭窄，平均随访247 d时EES组在最大管腔内径和管腔狭窄程度方面优于DCB组，但随访1年时两组的临床事件和支架内再狭窄发生率无统计学差异[17]。

基于以上临床研究结果，2014年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会指南以及2016中国经皮冠状动脉介入指南，推荐使用DCB治疗BMS-ISR或DES-ISR，证据等级为ⅠA[18-19]。

DCB为优化治疗支架内再狭窄提供了新的方案。

最近，一项在韩国进行的关于DCB与新一代DES治疗BMS或DES-ISR的多中心临床研究，与目前已经进行的跟第二代DES比较的RIBS Ⅳ、RIBSⅤ相比，其纳入的患者中，包括了ISR的高危患者(如急性心肌梗死、慢性肾功能不全、左心室功能不全等)及复杂病变患者(如左主干再狭窄、小血管病变等)。

而且，研究中纳入了使用生物可降解DES(bioresorbable polymer coated DES，BR-DES)的治疗ISR的患者。

本项研究共纳入了628例患者，通过比较DCB与EES、ZES(佐他莫司DES)及
BR-DES治疗BMS、DES-ISR的1年随访结果，新一代DES，包括BR-DES，在靶病变血管丢失、以患者为导向的事件(全因死亡率、全因心肌梗死及再血管化)等方面均低于DCB组(9.2% vs 17.9%；12.4% vs 24.1%,P<0.001)，但不可否认DCB在治疗ISR中的有效性及安全性，在权衡利弊之后，DCB不失为治疗ISR的个性化治疗优选策略[20]。

目前的几个临床研究试验结果均显示，DCB治疗ISR效果明显优于传统的球囊，且有效性不劣于DES再置入，DCB在临床事件发生率与再狭窄发生率上逊于第二代DES。

一项关于ISR介入策略选择的网状meta分析也证实，在随访6～12个月的患者中，选择EES是治疗ISR的最优方案[21]，但是DCB本身仍然有一定优势：(1)在原有支架的置入上，避免了支架重叠置入，减少再次支架置入对血流的影响；(2)相比较于通过支架将药物转移到靶病变血管，DCB能与血管接触的面积更多；(3)缩减术后双联抗血小板治疗(dual-antiplatelet therapy，DAPT)时间，减少DAPT不良反应，BMS-ISR或DES-ISR的DAPT时间至少为1个月[22]。

随着更多样本的临床研究进行，以及采用新涂层的DCB出现，DCB有望成为治疗ISR的首选治疗方法。

DCB是一种新型的介入治疗手段，目前在治疗冠状动脉支架内再狭窄之外，DCB 在治疗小血管病变、冠状动脉分叉病变、慢性完全闭塞等方面开展了一系列的临床研究，但是仍然缺乏大样本的临床试验研究数据，来进一步证实DCB在上述疾病的临床应用价值。

DCB在急性心肌梗死治疗中还未能显示其完全优势性，但是对于使用药物支架有禁忌证的患者，比如不能耐受DAPT治疗、HAS-BLED评分>3分、近期需要外科手术等，DCB不失为一个可靠的潜在选择[23]。

在治疗ISR方面，国内外相关指南已经将DCB列入ⅠA级推荐。

相信随着DCB研究的深入，新的药物涂层的应用，DCB在治疗冠心病领域中将发挥重要作用，特别是在ISR
治疗中，DCB定会成为更佳的介入选择方案。

【相关文献】
[1] Alfonso F,Byrne RA,Rivero F,et al.Current treatment of in-stent restenosis[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(24):2659-2673.
[2] Sarno G,Lagerqvist B,Nilsson J,et al.Stent thrombosis in new-generation drug-eluting stents in patients with STEMI undergoing primary PCI:a report from SCAAR[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(1):16-24.
[3] Kang SJ,Mintz GS,Park DW,et al.Mechanisms of in-stent restenosis after drug-eluting stent implantation intravascular ultrasound analysis[J].Circ Cardiovasc Interv,2011,4(1):9-14.
[4] Goto K,Zhao Z,Matsumura M,et al.Mechanisms and patterns of intravascular ultrasound in-stent restenosis among bare metal stents and first- and second-generation drug-eluting stents[J].Am J Cardiol,2015,116(9):1351-11357.
[5] Habara M,Terashima M,Nasu K,et al.Difference of tissue characteristics between early and very late restenosis lesions after bare-metal stent implantation:an optical coherence tomography study[J].Circ Cardiovasc Interv,2011,4(3):232-238.
[6] Jinnouchi H,Kuramitsu S,Shinozaki T,et al.Difference of tissue characteristics between early and late restenosis after second-generation drug-eluting stents implantation—an optical coherence tomography study[J].Circ J,2017,81(4):450-457.
[7] Habara M,Terashima M,Nasu K,et al.Morphological differences of tissue characteristics between early,late,and very late restenosis lesions after first generation drug-eluting stent implantation:an optical coherence tomography study[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging,2013,14(3):276-284.
[8] Otsuka F,Vorpahl M,Nakano M,et al.Pathology of second-generation everolimus-eluting stents versus first-generation sirolimus- and paclitaxel-eluting stents in
humans[J].Circulation,2014,129(2):211-223.
[9] Scheller B,Hehrlein C,Bocksch W,et al.Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter[J].N Engl J Med,2006,355(20):2113-2124.
[10] Scheller B,Hehrlein C,Bocksch W,et al.Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter[J].Clin Res
Cardiol,2008,97(10):773-781.
[11] Scheller B,Clever YP,Kelsch B,et al.Long-term follow-up after treatment of coronary
in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter[J].JACC Cardiovasc
Interv,2012,5(3):323-330.
[12] Unverdorben M,Vallbracht C,Cremers B,et al.Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent
restenosis[J].Circulation,2009,119(23):2986-2994.
[13] Alfonso F,Perez-Vizcayno MJ,Cardenas A,et al.A randomized comparison of drug-eluting balloon versus everolimus-eluting stent in patients with bare-metal stent-in-stent restenosis:the RIBS V Clinical Trial(Restenosis Intra-stent of Bare Metal Stents:paclitaxel-eluting balloon vs.everolimus-eluting stent)[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(14):1378-1386. [14] Rittger H,Brachmann J,Sinha AM,et al.A randomized,multicenter,single-blinded trial comparing paclitaxel-coated balloon angioplasty with plain balloon angioplasty in drug-eluting stent restenosis:the PEPCAD-DES study[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(15):1377-1382.
[15] Byrne RA,Neumann FJ,Mehilli J,et al.Paclitaxel-eluting balloons,paclitaxel-eluting stents,and balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting stent (ISAR-DESIRE 3):a randomised,open-label trial[J].Lancet,2013,381(9865):461-467.
[16] Xu B,Gao R,Wang J,et al.A prospective,multicenter,randomized trial of paclitaxel-coated balloon versus paclitaxel-eluting stent for the treatment of drug-eluting stent in-stent restenosis:results from the PEPCAD China ISR trial[J].JACC Cardiovasc
Interv,2014,7(2):204-211.
[17] Alfonso F,Perez-Vizcayno MJ,Cardenas A,et al.A prospective randomized trial of drug-eluting balloons versus everolimus-eluting stents in patients with in-stent restenosis of drug-eluting stents:the RIBS IV randomized clinical trial[J].J Am Coll Cardiol,2015,66(1):23-33.
[18] Windecker S,Kolh P,Alfonso F,et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization:The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology(ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI)[J].Eur Heart J,2014,35(37):2541-2619.
[19] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)[J].中华心血管病杂志,2016,44(5):382-400.
[20] Lee JM,Rhee TM,Hahn JY,et parison of outcomes after treatment of in-stent restenosis using newer generation drug-eluting stents versus drug-eluting
balloon:patient-level pooled analysis of Korean Multicenter in-Stent Restenosis
Registry[J].Int J Cardiol,2017,230:181-190.
[21] Siontis GC,Stefanini GG,Mavridis D,et al.Percutaneous coronary interventional strategies for treatment of in-stent restenosis:a network meta-
analysis[J].Lancet,2015,386(9994):655-664.
[22] Kleber FX,Rittger H,Bonaventura K,et al.Drug-coated balloons for treatment of coronary artery disease:updated recommendations from a consensus group[J].Clin Res Cardiol,2013,102(11):785-797.
[23] Nijhoff F,Agostoni P,Belkacemi A,et al.Primary percutaneous coronary intervention by drug-eluting balloon angioplasty:the nonrandomized fourth arm of the DEB-AMI(drug-eluting balloon in ST-segment elevation myocardial infarction) trial[J].Catheter Cardiovasc Interv,2015,86(Suppl 1):S34-44.。