药物分析专论有机溶剂残留量分析
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11 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
(1) 有机残留溶剂与制备工艺
① 合成路线的长短,有机溶剂在 其中使用的步骤; ② 后续步骤中使用的有机溶剂对之 前使用的溶剂的影响; ③ 中间体的纯化方法、干燥条件, 粗品精制方法和条件等.
12 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
(1) 有机残留溶剂与制备工艺
7 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
首先；是如何确定哪些溶剂需要 进行残留量检测;
其次；怎样建立有机溶剂残留量 的检查方法;
最后；对建立的分析方法,验证其 合理性和可行性;
根据以上研究结果建立质量标准. 8 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
从理论上讲,药物制备过程中 所使用的有机溶剂均有残留的可 能,均应进行残留量的研究.
2. 有机残留溶剂的分类 第三类溶剂
乙酸丁酯 丙酮 正丁醇 乙醇 乙醚 甲酸 异丙醇 等28种
29 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第三类溶剂
根据临床前产品的残留量研究 结果制定临床用质量标准.
根据中试和工业化生产规模产品 的检测情况进一步修订质量标准.
30 医学ppt
医学ppt
五、方法学验证
采用的方法是否具有准确测定出 待检测的有机溶剂残留量的能力.
考察所采用的方法能否将残留的 少量或微量的有机溶剂检出.
37 医学ppt
五、方法学验证
1. 专属性 2. 检测限 3. 定量限 4. 线性与范围 5. 准确度 6. 耐用性
38 医学ppt
六、需要关注的几个问题
32 医学ppt
四、研究方法的建立
在确定了需要进行残留量研究 的溶剂后, 需要通过方法学研究, 建 立合理可行的检测方法. 常用的检测方法:
GC; HPLC; LC-MS; GC-MS 干燥失重法等.
33 医学ppt
四、研究方法的建立
GC法特点: 检测灵敏度较高； 选择性好； 样品用量少； GC法基本可以满足所有有机溶 剂残留量测定的要求；但要注重 采用同样的检测条件, 同时控制多 种类的有机溶剂.
国内一般是直接控制终产品的 有机溶剂残留量.
40 医学ppt
六、需要关注的几个问题
3. 制剂工艺对制剂有机溶剂 残留的影响
在制剂制备过程中,有时也会使用
到有机溶剂,如包衣过程,透皮制剂 制备、脂质体的制备等.
因此在制剂的质量研究中,也涉及
到的有机溶剂进行残留量的研究和
控制.
41 医学ppt
六、需要关注的几个问题
3 医学ppt
二、有机溶剂残留控制的依据
ICH的这份指导原则在世界范围 内被广泛采用, 欧盟、美国、日本 、加拿大等国家都在套用ICH指导 原则, 美国FDA在ICH指导原则基 础上制订了残留溶剂指导原则.
4 医学ppt
二、有机溶剂残留控制的依据
根据国际化学品安全性纲要、美 国环境保护机构、世界卫生组织等 一些国际组织的研究结果证明,很多 有机溶剂对环境、人体有一定的危 害,因此,为保障药物的用药安全,控 制产品质量,需要进行有机溶剂残留 量的研究和控制,我国2005年版药典 也增加了残留溶剂的控制项目。
5 医学ppt
二、有机溶剂残留控制的依据
1.人用药物注册技术要求国际协调会 （ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则
2. 美国药典（USP）35版 3. 英国药典 (BP)2011年版 4. 欧洲药典 (EP)2010年版 5. 中国药典 2010年版
6 医学ppt
二、有机溶剂残留控制的依据
在以上相关指导原则的基础上 ,结合我国药物研发的特点,通过 研究有机溶剂残留与药物的安全 性、有效性及质量可控性之间的 内在关系,科学合理的进行有机溶 剂残留方面的研究.
1. 多种有机溶剂的综合影响
在药物合成过程中,通常会使 用多种有机溶剂,目前对有机溶剂 残留量的控制基本是控制每种溶 剂的残留量不超过各自规定的浓 度限度,也就是说暂时没有考虑多 种有机溶剂的综合影响.
39 医学ppt
六、需要关注的几个问题
2. 中间体的有机溶剂残留量
目前,国外有通过控制中间体的 第一、二类有机溶剂残留量进而控 制终产品质量的方法,这种方法尤 其适用于合成路线比较长的产品.
34 医学ppt
四、研究方法的建立
需要注意的问题
(1) 进样方法
直接进样法
顶空进样法
沸点高的溶剂可以采用溶液直
接进样法,
沸点低的溶剂建议采用顶空进
样法
当样品本身对测定有影响时,
也建议采用顶空进3样5 法.
医学ppt
四、研究方法的建立
需要注意的问题
(2) 供试品溶液的制备
采用溶液直接进样法 用水或合适的溶剂使固体原料药溶解; 采用顶空进样法 a:通常以水作溶剂； b:不溶于水时,用不挥发的酸或碱液为溶 剂(不能用盐酸溶液或氨水) c:非水溶性药物, 用N,N—二甲基甲酰胺 或二甲基亚砜为溶剂36.
第四讲
化学药物 有机溶剂残留量研究医学ppt Nhomakorabea1
一、残留溶剂的定义
指在原料药或辅料的生产中, 以及在制剂制备过程中使用或 产生的,但在工艺过程中未能完 全去除的有机溶剂.
2 医学ppt
一、残留溶剂的定义
1997年,人用药物注册技术要求国 际协调会(ICH）首次对药物中残留 溶剂研究的相关问题进行了总结,形 成了“残留溶剂的指导原则”,对残 留溶剂进行了定义,并对常见的有机 溶剂进行了分类.
1,1,1-三氯乙烷 1,2 -二氯乙烷 1,1 -二氯乙烯
19
限度
2ppm 4ppm 0.15% 5ppm 8ppm
医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
当根据文献或其他相关资料确 定合成路线涉及到第一类溶剂的 使用时,建议重新设计,尽可能不 使用第一类溶剂的合成路线,或者 进行替代研究.
4. 辅料有机溶剂残留的研究
辅料作为制剂的重要组成部 分,其残留溶剂情况直接影响制 剂的质量.
42 医学ppt
六、需要关注的几个问题 5. 有机溶剂残留的研究
原料 制剂 辅料
43 医学ppt
留或增加其残留量检27 查.
医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第三类溶剂
GMP或其他质量要求限制使用. 本类溶剂属于低毒性溶剂,对人体 或环境的危害较小,人体可接受的粗 略浓度限度为0.5%, 因此可仅对用于 终产品精制的第三类溶剂进行研究.
28 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第四类溶剂
是指在药物的生产过程中可能 会使用到,但目前尚无足够的毒 理学资料的溶剂.
对于这类溶剂,可根据生产工 艺和溶剂的特点,必要时进行残 留量的研究.
31 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 第四类溶剂
石油醚 异辛烷 异丙醚 三氯醋酸 三氟醋酸等10种
制剂的工艺可能引入新的溶剂, 也可能使原料药和辅料中的残留 溶剂水平降低.
例如素片包衣可能引入新的残留 溶剂,干燥工艺可能降低残留溶剂水 平等.
13 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 (2) 剂型、给药途径
不同制剂发挥疗效的机理不同, 对其有机溶剂残留量的要求也可 能有所不同. 例：对于注射剂,与口服制剂相比 更关注有机溶剂残留量的研究.
20 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
如第一类溶剂不可替代时,无论 在合成工艺中哪一步骤使用,均需 将残留量检查订入质量标准,限度 需符合规定.
21 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
指有非遗传毒性致癌（动物实验） 、或可能导致其他不可逆毒性（如神 经毒性或致畸性）、或可能具有其他严 重的但可逆毒性的有机溶剂.
根据有机溶剂对人体及环境可造 成的危害的程度,分为以下四类：
1. 第一类溶剂
指人体致癌物、疑为人体致癌物或 环境危害物的有机溶剂.
因其具有不可接受的毒性或对环 境造成公害,在原料药、辅料以及制 剂生产中应该避免使用.
18 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第一类溶剂
苯
四氯化碳
14 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 (3) 处方
辅料的残留溶剂也是制剂残留 溶剂的组成部分.
通过对处方中所使用辅料的残 留溶剂水平的了解,有利于合理 估算原料药中所能允许存在的溶 剂残留水平.
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三、有机残留溶剂研究方法 (4) 剂量、用药周期
对于高剂量、长期用药的制剂 ,与低剂量、短期用药的制剂相比 ,需要更加关注有机溶剂残留量的 研究.
16 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 中国药典有机溶剂的分类
5种应避免使用的第一类溶剂; 26种应限制使用的第二类溶剂; 28种低毒性的第三类溶剂; 以上三类溶剂均规定了浓度限制.
还有10种尚无足够毒性资料,但 在生产过程中可能用到的溶剂.
17 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第二类溶剂的研究要根据多批 中试和工业化生产规模产品的有 机溶剂残留情况制定质量标准.
26 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
中试和工业化生产规模产品的 检测结果充分提示某有机溶剂已 无残留,那么其残留量检查可不订 入质量标准；
如果检测结果提示某有机溶剂
仍有残留,那么质量标准中需要保
22 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
此类溶剂具有一定的毒性,但和 第一类溶剂相比毒性较小,限制使 用,以防止对病人潜在的不良影响.
23 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
乙腈 氯苯 三氯甲烷 环己烷 二氯甲烷 二氧六环 乙二醇 甲酰胺 正己烷 甲醇 吡啶 四氢呋喃 甲苯等26种
第二类溶剂 限度0.0050.3% 24 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
如合成过程中所使用了第二类 溶剂,要进行残留量的研究.
根据临床前有机溶剂残留量研 究的结果将其残留量检查订入临 床用质量标准,限度需符合规定.
25 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
9 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
一方面合理有效的控制产品质量； 另一方面又要有利于降低药物研究 的成本,避免不必要的浪费.
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三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
目前国内主要是对原料药进 行残留溶剂的检查（有机溶剂 的使用大部分是在原料药的合 成过程中）.
三、有机残留溶剂研究方法
(1) 有机残留溶剂与制备工艺
① 合成路线的长短,有机溶剂在 其中使用的步骤; ② 后续步骤中使用的有机溶剂对之 前使用的溶剂的影响; ③ 中间体的纯化方法、干燥条件, 粗品精制方法和条件等.
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三、有机残留溶剂研究方法
(1) 有机残留溶剂与制备工艺
7 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
首先；是如何确定哪些溶剂需要 进行残留量检测;
其次；怎样建立有机溶剂残留量 的检查方法;
最后；对建立的分析方法,验证其 合理性和可行性;
根据以上研究结果建立质量标准. 8 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
从理论上讲,药物制备过程中 所使用的有机溶剂均有残留的可 能,均应进行残留量的研究.
2. 有机残留溶剂的分类 第三类溶剂
乙酸丁酯 丙酮 正丁醇 乙醇 乙醚 甲酸 异丙醇 等28种
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第三类溶剂
根据临床前产品的残留量研究 结果制定临床用质量标准.
根据中试和工业化生产规模产品 的检测情况进一步修订质量标准.
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五、方法学验证
采用的方法是否具有准确测定出 待检测的有机溶剂残留量的能力.
考察所采用的方法能否将残留的 少量或微量的有机溶剂检出.
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五、方法学验证
1. 专属性 2. 检测限 3. 定量限 4. 线性与范围 5. 准确度 6. 耐用性
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六、需要关注的几个问题
32 医学ppt
四、研究方法的建立
在确定了需要进行残留量研究 的溶剂后, 需要通过方法学研究, 建 立合理可行的检测方法. 常用的检测方法:
GC; HPLC; LC-MS; GC-MS 干燥失重法等.
33 医学ppt
四、研究方法的建立
GC法特点: 检测灵敏度较高； 选择性好； 样品用量少； GC法基本可以满足所有有机溶 剂残留量测定的要求；但要注重 采用同样的检测条件, 同时控制多 种类的有机溶剂.
国内一般是直接控制终产品的 有机溶剂残留量.
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六、需要关注的几个问题
3. 制剂工艺对制剂有机溶剂 残留的影响
在制剂制备过程中,有时也会使用
到有机溶剂,如包衣过程,透皮制剂 制备、脂质体的制备等.
因此在制剂的质量研究中,也涉及
到的有机溶剂进行残留量的研究和
控制.
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六、需要关注的几个问题
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二、有机溶剂残留控制的依据
ICH的这份指导原则在世界范围 内被广泛采用, 欧盟、美国、日本 、加拿大等国家都在套用ICH指导 原则, 美国FDA在ICH指导原则基 础上制订了残留溶剂指导原则.
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二、有机溶剂残留控制的依据
根据国际化学品安全性纲要、美 国环境保护机构、世界卫生组织等 一些国际组织的研究结果证明,很多 有机溶剂对环境、人体有一定的危 害,因此,为保障药物的用药安全,控 制产品质量,需要进行有机溶剂残留 量的研究和控制,我国2005年版药典 也增加了残留溶剂的控制项目。
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二、有机溶剂残留控制的依据
1.人用药物注册技术要求国际协调会 （ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则
2. 美国药典（USP）35版 3. 英国药典 (BP)2011年版 4. 欧洲药典 (EP)2010年版 5. 中国药典 2010年版
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二、有机溶剂残留控制的依据
在以上相关指导原则的基础上 ,结合我国药物研发的特点,通过 研究有机溶剂残留与药物的安全 性、有效性及质量可控性之间的 内在关系,科学合理的进行有机溶 剂残留方面的研究.
1. 多种有机溶剂的综合影响
在药物合成过程中,通常会使 用多种有机溶剂,目前对有机溶剂 残留量的控制基本是控制每种溶 剂的残留量不超过各自规定的浓 度限度,也就是说暂时没有考虑多 种有机溶剂的综合影响.
39 医学ppt
六、需要关注的几个问题
2. 中间体的有机溶剂残留量
目前,国外有通过控制中间体的 第一、二类有机溶剂残留量进而控 制终产品质量的方法,这种方法尤 其适用于合成路线比较长的产品.
34 医学ppt
四、研究方法的建立
需要注意的问题
(1) 进样方法
直接进样法
顶空进样法
沸点高的溶剂可以采用溶液直
接进样法,
沸点低的溶剂建议采用顶空进
样法
当样品本身对测定有影响时,
也建议采用顶空进3样5 法.
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四、研究方法的建立
需要注意的问题
(2) 供试品溶液的制备
采用溶液直接进样法 用水或合适的溶剂使固体原料药溶解; 采用顶空进样法 a:通常以水作溶剂； b:不溶于水时,用不挥发的酸或碱液为溶 剂(不能用盐酸溶液或氨水) c:非水溶性药物, 用N,N—二甲基甲酰胺 或二甲基亚砜为溶剂36.
第四讲
化学药物 有机溶剂残留量研究医学ppt Nhomakorabea1
一、残留溶剂的定义
指在原料药或辅料的生产中, 以及在制剂制备过程中使用或 产生的,但在工艺过程中未能完 全去除的有机溶剂.
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一、残留溶剂的定义
1997年,人用药物注册技术要求国 际协调会(ICH）首次对药物中残留 溶剂研究的相关问题进行了总结,形 成了“残留溶剂的指导原则”,对残 留溶剂进行了定义,并对常见的有机 溶剂进行了分类.
1,1,1-三氯乙烷 1,2 -二氯乙烷 1,1 -二氯乙烯
19
限度
2ppm 4ppm 0.15% 5ppm 8ppm
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三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
当根据文献或其他相关资料确 定合成路线涉及到第一类溶剂的 使用时,建议重新设计,尽可能不 使用第一类溶剂的合成路线,或者 进行替代研究.
4. 辅料有机溶剂残留的研究
辅料作为制剂的重要组成部 分,其残留溶剂情况直接影响制 剂的质量.
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六、需要关注的几个问题 5. 有机溶剂残留的研究
原料 制剂 辅料
43 医学ppt
留或增加其残留量检27 查.
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第三类溶剂
GMP或其他质量要求限制使用. 本类溶剂属于低毒性溶剂,对人体 或环境的危害较小,人体可接受的粗 略浓度限度为0.5%, 因此可仅对用于 终产品精制的第三类溶剂进行研究.
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三、有机残留溶剂研究方法
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第四类溶剂
是指在药物的生产过程中可能 会使用到,但目前尚无足够的毒 理学资料的溶剂.
对于这类溶剂,可根据生产工 艺和溶剂的特点,必要时进行残 留量的研究.
31 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 第四类溶剂
石油醚 异辛烷 异丙醚 三氯醋酸 三氟醋酸等10种
制剂的工艺可能引入新的溶剂, 也可能使原料药和辅料中的残留 溶剂水平降低.
例如素片包衣可能引入新的残留 溶剂,干燥工艺可能降低残留溶剂水 平等.
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三、有机残留溶剂研究方法 (2) 剂型、给药途径
不同制剂发挥疗效的机理不同, 对其有机溶剂残留量的要求也可 能有所不同. 例：对于注射剂,与口服制剂相比 更关注有机溶剂残留量的研究.
20 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
如第一类溶剂不可替代时,无论 在合成工艺中哪一步骤使用,均需 将残留量检查订入质量标准,限度 需符合规定.
21 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
指有非遗传毒性致癌（动物实验） 、或可能导致其他不可逆毒性（如神 经毒性或致畸性）、或可能具有其他严 重的但可逆毒性的有机溶剂.
根据有机溶剂对人体及环境可造 成的危害的程度,分为以下四类：
1. 第一类溶剂
指人体致癌物、疑为人体致癌物或 环境危害物的有机溶剂.
因其具有不可接受的毒性或对环 境造成公害,在原料药、辅料以及制 剂生产中应该避免使用.
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第一类溶剂
苯
四氯化碳
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三、有机残留溶剂研究方法 (3) 处方
辅料的残留溶剂也是制剂残留 溶剂的组成部分.
通过对处方中所使用辅料的残 留溶剂水平的了解,有利于合理 估算原料药中所能允许存在的溶 剂残留水平.
15 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 (4) 剂量、用药周期
对于高剂量、长期用药的制剂 ,与低剂量、短期用药的制剂相比 ,需要更加关注有机溶剂残留量的 研究.
16 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 中国药典有机溶剂的分类
5种应避免使用的第一类溶剂; 26种应限制使用的第二类溶剂; 28种低毒性的第三类溶剂; 以上三类溶剂均规定了浓度限制.
还有10种尚无足够毒性资料,但 在生产过程中可能用到的溶剂.
17 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第二类溶剂的研究要根据多批 中试和工业化生产规模产品的有 机溶剂残留情况制定质量标准.
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
中试和工业化生产规模产品的 检测结果充分提示某有机溶剂已 无残留,那么其残留量检查可不订 入质量标准；
如果检测结果提示某有机溶剂
仍有残留,那么质量标准中需要保
22 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
此类溶剂具有一定的毒性,但和 第一类溶剂相比毒性较小,限制使 用,以防止对病人潜在的不良影响.
23 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
乙腈 氯苯 三氯甲烷 环己烷 二氯甲烷 二氧六环 乙二醇 甲酰胺 正己烷 甲醇 吡啶 四氢呋喃 甲苯等26种
第二类溶剂 限度0.0050.3% 24 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类 第二类溶剂
如合成过程中所使用了第二类 溶剂,要进行残留量的研究.
根据临床前有机溶剂残留量研 究的结果将其残留量检查订入临 床用质量标准,限度需符合规定.
25 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
9 医学ppt
三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
一方面合理有效的控制产品质量； 另一方面又要有利于降低药物研究 的成本,避免不必要的浪费.
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三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
目前国内主要是对原料药进 行残留溶剂的检查（有机溶剂 的使用大部分是在原料药的合 成过程中）.