礼来万古霉素的竞争故事
万古霉素 (1)
• 这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉 炎的发生率很高，以及为了避免一些输液 反应如红人综合症（或称红脖综合症）的 发生。红人综合症通常发生在开始输液后410分钟，或刚刚输液完成后，通常表现为 面部，颈部以及上肢躯干部潮红或者有红 色皮疹产生。这些症状是由于非特异性肥 大细胞脱颗粒所引起而并非由IgE介导的变 态反应。抗组胺药物如苯海拉明可以治疗 或者预防这些症状的发生。缓慢输液也可 以减少发生的几率
简要介绍
• 万古霉素属于万古霉 素类抗生素，结构如 图
生物合成
• 1: 组成万古霉素的基团和结构域. • 万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进 行生物合成。七个基团通过氨基酸相互连 接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排 列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组 装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸 被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨 酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5二羟苯甘氨酸的苯环。
• 由于以下几个原因，万古霉素从来没有成 为治疗金黄色葡萄球菌感染的一线药物： • 万古霉素必须静脉注射给药，口服通常无 法吸收。 • 抗β-内酰胺酶半合成青霉素类药物，如甲氧 苯青霉素（以及其后继产品如乙氧萘(胺)青 霉素，邻氯青霉素等）的快速发展，可以 有效抑制对青霉素产生耐药性的细菌。 • 早期的实验中所用的纯度不高的万古霉素 具有很强的耳毒性及肾毒性。
• 通过雾化器吸入万古霉素进行治疗有时也 会被采用（非规范性治疗方法），用于各 种原因引起的上呼吸道及下呼吸道感染。 万古霉素的腐蚀性也使用中央静脉导管管 给药时容易发生血栓静脉炎。
不良反应
• 万古霉素常见的不良反应（在≥1%的病例 中发生）有：注射区域（剧烈）疼痛，或 者血栓静脉炎。
• 肾毒性和耳毒性是早前生产的不纯的万古 霉素产生的副反应，这些副反应在50年代 中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其 严重。然而在后来的试验中，由于采用的 更纯净的万古霉素，肾毒性的发生率变得 很低（0.1–1%的病例中发生）。但这个结 论强调，试验中万古霉素未与氨基糖苷类 抗生素合用。
制药巨头礼来发家史
三代人的努力成就了早期的“制药巨头”礼来公司的发家史可追溯到19世纪中后期，美国南北战争结束后，38岁的退役军人Eli Lilly上校回到印第安纳州，并在印第安纳波利斯的西珍珠街租下一栋砖房小楼开始生产药品，礼来的历史篇章于1876年正式开启。
在成立之初，礼来的运营资金只有1400美元，员工也只有3人，其中一个还包括他14岁的儿子Josiah Kirby Lilly Sr。
礼来早期的主要产品是奎宁，奎宁是人类最早的获得的单体药物之一，因为卫生条件落后，疟疾横行，在很长的一个时期里，奎宁都是必须药物。
因为巨大的临床需求，礼来的销售额呈现爆炸式增长，当年年底，营业额就已经达到4470美元（约合当今的100万美元），而到1879年，礼来的销售额已经翻了11倍，达到4.8万美元。
为了满足日益扩大的业务需求，Eli Lilly上校聘请了他的弟弟James作为销售人员，并组建了销售团队，很快就把产品卖到了美国各地。
礼来上校创办礼来公司的初衷是对当时药品质量的不满，在那个神药漫天飞，专利药遍地跑的时代，礼来是为数不多坚持发展高质量药物的公司。
Josiah掌管公司以后，对药品的质量更是关注，后来该公司在印第安纳波利斯创办了药厂开始大规模生产处方药，率先在标签上注明了配方的成分。
Eli Lilly上校于1898年去世，Josiah 继承了公司，此时的礼来已经是一个年销售额超过30万美元的制药公司。
在十九世纪八九十年代，FDA还没有完全“成形”，在行业中的威望也不高，但Josiah是药物联邦监管的持续倡导者，在Josiah的领导下，公司引入了科学的管理理念，组建了研究部门，增加了销售队伍，并开始了出口生意，到1905年，礼来公司的销售额已达到100万美元。
在业绩高速发展的同时，Josiah主导下的礼来公司还是现代制药工业的开拓者，先后成功开发了明胶胶囊、明胶包衣丸剂、含水果香精的口服液、糖衣片和含片等剂型。
除此以外，礼来公司还在生产技术上积极探索，是最早实现自动化生产的制药企业之一，1917年时，礼来的印第安纳波利斯工厂每日就能够生产250万粒胶囊，为了提高效率，该公司还引入了流水线生产的概念，首个流水线生产工厂于1926年投产。
万古霉素新一轮“洗牌”
万古霉素新一轮“洗牌”*导读：世界卫生组织日前发布了一份最新的结核病防治报告。
报告称，目前全球结核病防治形势严峻，2006年全球新增920万个结核病例，2006年全球有170万人死于结核病。
报告还指出，除了一些国家的防控结核病计划未能在2006年取得进展外，另有两大原因减缓了全球结核病防治进度：一是耐多药结核病患者正在增多；二是结核病与艾滋病相互作用，使结核病在许多地区尤其是非洲地区传播加速。
……在过去的半个多世纪里，细菌耐药现象的日趋严重，引起了两方面结果：一是抗生素制剂的滥用；二是医疗界不断寻求能专门对付耐药菌株的新型抗生素品种。
在这一大趋势下，原本作为对付耐药菌的最后一道防线、临床用量极小的万古霉素被推至“风口浪尖”，从此进入快速增长期。
据我国国家疾病控制预防中心发表的报告中提到，在过去8年来，我国各地大医院葡萄球菌耐药率总体增长了10%~30%。
这一现象表明，我国住院病人中交叉耐药现象已非常严重。
目前我国医院对付耐药菌的王牌药并不多，除了国产去甲万古霉素制剂外，还有盐酸万古霉素和最近从韩国进口的抗耐药菌新药替考拉宁。
由此，原来身居幕后的万古霉素类抗生素正式走向一线临床用药地位。
全球万古霉素制剂总销售额去年估计有10亿~12亿美元。
随着耐药菌株引起的疾病发病率的不断上升，预计万古霉素今后几年销量还将快速上升。
1999年，万古霉素在全球500种畅销药中排名第173位，2004年已上升至146位，估计去年万古霉素在世界畅销药中的排名又将上升好几位。
由此可见，万古霉素在国际医学界临床的消耗量处在上升通道中。
错失专利我国自行研制成功国产万古霉素是在1968年，在时间上并不比西方国家晚多少。
当时作为中国最大抗生素生产基地的华北制药厂，经过2年多时间的全力攻关，终于利用国产菌种发酵万古霉素获得成功，并从发酵液里顺利提取出万古霉素工业级产品，从而填补了国产糖肽类新型抗生素的空白。
从此，万古霉素作为一只临床抗生素新品种被正式用于国内临床医学治疗各种耐药菌疾病。
万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁2015.08.25
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万古霉素
万古霉素监测点
配伍禁忌
万古霉素在pH3~5环境下稳定，故不宜与碱性药物合并输注，包 括下列药物：氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液 等。 由于万古霉素为阳离子药物， 故一般不应与其他经肾小管、 排泄阳离子的药物合用，例如二甲双胍、 曲司氯胺等。 由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴胺等阻断 剂合用时应调整阻断剂剂量。 万古霉素与华法令合用时会影响凝血酶原时间，增大出血风险， 万古霉素可使华法令作用增强 45％。
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替考拉宁
简介
结构
替考拉宁是糖肽类抗菌 物，被广泛用于治疗 耐药G+菌感染，包括肺 炎、脓毒血症、心内膜 炎、皮肤和软组织感染 以及导管相关感染等， 并且对耐甲氧西林葡萄 球菌（MRSA）感染与 现有糖肽类其他药物同 样有效，组织穿透率改 善，而肾毒性显著为 低。
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替考拉宁
药代动力学
吸收：替考拉宁在口服时是不会被吸收的。在肌注后的生物利用度为94%。 分布：人静注替考拉宁后其血清浓度显示出两相的分布（一相快速的分布紧 接着是一相较慢的分布），其半衰期分别为0.3和3小时左右。该相分布跟随 一个缓慢的排泄，其半衰期为70-100小时。 血清蛋白结合：与白蛋白的结合为90-95%。 组织扩散：在稳态期时，分布量变化为0.6至1.2L/kg。注射放射标记的替考 拉宁后，分布很迅速，首先是皮肤和骨，随后在肾、支气管、肺和肾上腺达 到很高的浓度。替考拉宁可以进入白细胞及提高其抗菌活性。替考拉宁不能 进入红细胞、脑脊液和脂肪。 生物转化：80%以上的量在16天内以原形从尿液中排出。 排泄：肾功能正常的患者：几乎全部所给予的替考拉宁量以原形从尿液中排 出。消除半衰期为70至100小时。肾功能不全的患者：替考拉宁的消除要比 肾功能正常的患者慢。它存在着一个消除半衰期和肌酐清除率的相关性。24
万古霉素临床应用中国专家共识2011
万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)万古霉素(vancomycin)已问世半个多世纪了，随着其临床应用的日益广泛，人们对该药的认识也日益加深。
近年来在医院感染中，革兰阳性菌的比例呈上升趋势，特别是耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的感染更加引人瞩目，其治疗也颇为棘手。
众所周知，万古霉素至今依然是治疗MRS的首选药物。
但是如何规范合理地应用万古霉素，如何用新近获得的临床微生物学、临床药理学及相关的循证医学证据来指导治疗，依然存在较多的问题。
为此，由《中国新药与临床杂志》发起，组织国内临床微生物学、临床药学和各临床相关学科的专家共同起草和制定《万古霉素临床应用中国专家共识》，以供临床医师、药师在临床工作中参考。
本共识共包括药学、抗菌作用与药敏检测及临床应用三大部分。
药学部分主要阐述了本品药学特点、注射用溶液配制、配制各溶液稳定性、药物PK／PD、肾功能不全剂量调整以及药物相互作用；抗菌作用与药敏检测部分介绍了本品抗菌作用机制、药敏检测及其临床意义、折点改变及其影响以及当前细菌敏感检测状况；临床应用部分包括在呼吸、血液、中枢神经系统，骨关节感染，心内膜炎，皮肤软组织感染以及在新生儿耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染及儿童患者在以上各系统感染中应用方法与经验。
药学药学特点美国礼来公司1956年天然产品筛选计划从印度尼西亚婆罗州土壤中发现了一种新放线菌“东方链霉菌”产生的活性成分，其杀菌活性强，几乎可杀灭所有葡萄球菌，且基本不诱导耐药。
该活性成分最初命名为化合物05865，后定名为万古霉素。
1958年美国FDA批准了其临床使用。
1 化学结构万古霉素为三环糖肽类抗生素，结构复杂，含有一个七肽核心分子式为C66N75C12N9024，分子质量为148 5.74。
现临床应用为高效液相层析技术纯化产品——盐酸万古霉素，在pH3~5酸性环境中本品稳定，其万古霉素B含量不低于95%，发酵中其他杂质＜4%，为乳白色冻干粉针，溶解后为透明溶液。
万古霉素
适应症
由于越来越多耐万古霉素的肠球菌菌群的 出现，美国疾病控制中心所属的控制院内 感染顾问委员会对临床万古霉素的应用提 出了一些指导方针。根据这个指导方针， 仅在如下情况下谨慎的使用万古霉素：
适应症
由高致病性抗青霉素类细菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 和多抗性表皮葡萄球菌）所引起的感染，或者治疗对青霉 素高度过敏的个别病例。 治疗经甲硝唑治疗无效或治疗后复发的假膜性结肠炎。 治疗对β 治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏的革兰氏阳性菌感染的 病例。 用于对青霉素高度过敏的个体进行感染性心内膜炎的抗菌 性预防。 预防在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和多抗性表皮葡萄球菌 分布广泛的医疗机构进行有假体植入的外科手术时可能引 发的感染。
万古霉素
稳可信 （Vancomycin） Vancomycin）
万古霉素
万古霉素（Vancomycin，INN）是一 万古霉素（Vancomycin，INN）是一 种糖肽类抗生素，用来预防和治疗革 种糖肽类抗生素，用来预防和治疗革 兰氏阳性菌所造成的感染。传统上， 兰氏阳性菌所造成的感染。传统上， 万古霉素被用作“最后一线药物”， 用来治疗所有抗生素均无效的严重感 染。但由于越来越多的抗万古霉素耐 药性病菌的出现，其地位渐渐被利奈 唑胺和达托霉素所取代。
药理学
作用机制：通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成 作用机制：通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成 而使细菌无法生存。这种机制以及革兰氏阴性菌的 生理特征意味着，万古霉素对于革兰氏阴性菌几乎 无效（除了一些非淋菌性的奈瑟菌属细菌）。特别 的是，万古霉素阻止N 乙酰胞壁酰基（NAM-）和n 的是，万古霉素阻止N-乙酰胞壁酰基（NAM-）和n乙酰葡糖酰基（NAG乙酰葡糖酰基（NAG-）参与肽聚糖骨架的形成，而 肽聚糖骨架是革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分。 万古霉素中大量的亲水基团可以形成氢键，与NAM万古霉素中大量的亲水基团可以形成氢键，与NAM肽和NAG-肽中D 肽和NAG-肽中D-丙氨酰丙氨酸末端的部分相互作用 。通常这是一种有5 。通常这是一种有5个作用点的反应。这样万古霉 素分子就被氢键“捆绑”在了D 素分子就被氢键“捆绑”在了D-丙氨酰丙氨酸上， 阻止了NAM-肽与NAG阻止了NAM-肽与NAG-肽参与肽聚糖骨架的形成。
礼来稳可信(万古霉素)经典营销案例分析
经典与时尚的竞争董国平MRSA，中文全称是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，是致死率比较高的致病菌，绝大多数抗生素对其都无能为力，过去50年来一直推荐礼来公司的稳可信（万古霉素）治疗。
因此，临床上几乎将MRSA与稳可信关联起来，只要患者检验出MRSA感染，治疗首选就是稳可信，而礼来在营销中也一直树立它的万古霉素治疗MRSA“稳定、可靠和信心”的形象。
虽然前些年赛诺菲公司上市了他格适（替考拉宁），但基本上对稳可信没有什么威胁，直到辉瑞公司的斯沃（利奈唑胺）2007年在中国上市后，稳可信才感到危机的来临，但它很快调整自己的营销策略，这些年在与对手竞争中是见招拆招，演绎了一场传统的“经典”如何与时尚的“新生代”博弈的大剧。
斯沃：全新突破，超越传统斯沃的营销宣传，竞争对手非常明确，就是万古霉素，它首先将其定位成“传统”的抗菌素，所做的临床研究，也直接将万古霉素作为对照组，其资料赫然地以“全新突破，超越传统”作为产品市场定位，且以雄狮出山的形象彰显与对手博弈的豪情。
在各类学术会议上，其宣传的关键核心信息有三条。
第一条：强大的组织穿透性所谓的组织穿透性，是指药物在组织/体液中的浓度与其在血浆/血清中的浓度比值的百分率。
对于抗生素来说，穿透率越高，意味着药物在感染部位的药量越大，临床疗效也就更优。
斯沃的宣传中，就“肺上皮细胞衬液”部位，先后使用了“穿透率200%”和“穿透率415%”的数字，而万古霉素在相同部位的穿透率却只有11%~17%，因此，治疗敏感菌感染的肺炎时，斯沃的疗效优势一目了然。
第二条：更优越的临床疗效针对MRSA所致院内肺炎，斯沃治疗组相比较万古霉素对照组，临床治愈率提高了23.5%，患者生存率提高了16.5%；针对MRSA所致呼吸机相关肺炎，斯沃治疗组相比较万古霉素对照组，临床治愈率提高了41%，患者生存率提高了22.4%；更大的优势是斯沃静脉滴注与口服联合用药可以将静脉给药时间减少10天，住院天数减少3天，患者可以节省相当大的治疗费用。
礼来中国大事记
礼来中国大事记礼来于1918年来到中国，将其第一个海外代表处设在上海，从而迈出了全球化的第一步。
1993年礼来重返中国, 并分别在北京、上海、广州设立办事处。
第二代口服头孢菌素希刻劳成功上市。
1994年1994年，礼来中国第一届全国销售会议在杭州成功召开。
1995年1995年，新型抗抑郁药百优解在中国上市。
百优解于1988年在美国上市，它的问世是抗抑郁药领域的革命性突破，曾被《财富》杂志誉为"世纪之药"。
注射用头孢他啶凯复定上市。
1996年礼来苏州制药厂破土动工，它是礼来公司在中国投资的首家独资药品生产企业。
礼来苏州的生产制造区采用了瑞典法玛西亚公司的模块设计，这是礼来全球第一家采用模块结构建造的制药厂，也是该技术在国内的首次运用。
稳可信成功上市。
上世纪50年代礼来公司发明了万古霉素，如今稳可信已成为治疗院内感染的二线用药。
治疗帕金森症的协良行上市。
礼来旭日工程启动，这一项目是针对中国的非精神科专家及病人的综合性抑郁症启蒙及教育，旨在中国普及"生物-心理-社会"的现代医学模式。
1997年人胰岛素优泌林上市，它是礼来于1982年在世界上推出的第一支运用人工基因重组技术研制的人胰岛素。
霍普基金会中国糖尿病教育项目启动。
礼来公司出资100万美金给"霍普基金会"，在中国实施一个为期五年的综合性糖尿病教育项目。
该项目建立了"培训-培训者"的典范。
1998年礼来苏州制药厂正式投产，并获得卫生部药品论证管理中心的GMP认证证书，是国内较早通过GMP认证的制药企业之一。
广普二代头孢菌素力复乐上市。
1999年新型抗精神病药物再普乐上市，它被国际精神医学界公认为迄今为止最理想的新型抗精神病药物，并成为全球销量第一的抗精神病药物。
治疗晚期胰腺癌及非小细胞肺癌药物健择上市，它已在90多个国家获得批准使用，成为非小细胞肺癌的一线药物和治疗胰腺癌的"金标准"。
万古霉素给药方案简介
*对于MRSA引起的严重感染，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜 炎、医院获得性肺炎和严重皮肤软组织感染。
万古霉素在不同人群中给药剂量
1 2
肾功能减退患者 透析患者
3 4
老年患者 儿童
万古霉素给药般采用单次给药剂量不变而延长给药间歇 的给药方案。 采用15 mg/kg的单次给药剂量，给药间隔时
万古霉素给药剂量与调整
•由于血液透析方式、透析时间、透 析剂量、透析器膜的特性存在差异， 药物浓度监测是指导万古霉素给药方 案及调整剂量的主要方法，尽量使血 药谷浓度维持在15mg/L以上。
万古霉素给药剂量与调整
•腹膜透析患者： –全身感染:每天500mg,静脉 –腹膜相关性感染：腹腔给药剂量一般为1530mg/kg，q5-7d,残余肾功能者增加25%。 –具体剂量调整应根据万古霉素谷浓度和残肾 功能决定。
案例介绍-上海交大附属瑞金医院
医生接受，在给药后的第三天早上给药前 进行采血进行监测，1天后血药浓度报告 结果为4.4mg/L。 临床药师建议增加用药剂量：1.25g q12h。 考虑到药物配置的可行性，实际采用首先 1.5g 12h后给予1.0g的用药方案，2天后再 次监测万古霉素谷浓度为7.7mg/L。
Scr单位为mg/dl，K=72 mmol/L，K=0.81. 女性患者上述计算结果再乘以0.85；肥胖患者需要把体质量换算为理想体重进行计算
万古霉素给药剂量与调整
万古霉素临床应用剂量中国专家共识，2012
万古霉素给药剂量与调整
•低通量血液透析： -15-20mg/kg，每周一次。 •高通量透析治疗患者： –初始负荷剂量：15-20/20-25 mg/kg –维持：500mg （7.5-10mg/kg）透析后给药 •CRRT患者： –初始剂量：15-20 mg/kg （或更高） –每24h追加500mg或者每48h追加1500mg维持。
注射用万古霉素致小儿药物热1例(中国药物警戒)
中国药物警戒第11卷第5期2014年5月May ,2014,Vol.11,No.5吹恶注射用万古霉素致小儿药物热1例董迪李静张威（北京积水潭医院药剂科，北京100035）中图分类号：R978.16; R994.11 文献标识码：B 文章编号：1672-8629（2014）05-0316-01男，硕士，药师，临床药学。
男，4岁，体重18kg，身高107cm，体表面积0.730m 2。
因“左髂骨急性骨髓炎伴发热”入院。
检验指标显示有严重感染指征，白细胞（WBC）24.05×109·L -1，中性粒细胞比例（NEUT%）86.9%，C-反应蛋白（CRP）>120mg ·L -1，红细胞沉降率（ESR）40mm ·h -1。
于7月10日入院当天行脓肿切开引流、髂骨开窗术。
手术过程顺利，术中取分泌物送培养，术后安返病房。
经验选择头孢曲松1g，qd，ivgtt 抗感染，溶媒为100mL 0.9%氯化钠注射液。
术后一般状况好，体温基本正常。
7月15日复查血常规炎症指标有下降趋势，但仍明显高于正常值，WBC 21.28×109·L -1，NEUT%86.9%。
7月16日分泌物培养结果为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA ），对万古霉素、利福平、复方新诺明等敏感，停止头孢曲松改为静脉输注万古霉素（礼来苏州制药有限公司，生产批号：C074088）320mg，q12h，ivgtt 抗感染，溶媒为250mL 0.9%氯化钠注射液，输注时间大于1h。
之后患儿一般状况好，无特殊不适主诉。
7月24日复查血常规及炎症指标基本正常，WBC 9.07×10·L -1，NEUT%51.6%，CRP 4.3mg ·L -1，ESR 17mm ·h -1。
7月25日下午起突发高热，最高曾达39.2℃，热型不稳定，使用布洛芬混悬液体温可降至37.2℃。
万古霉素(课件)
– 有脑膜炎时，能渗透进入脑脊液
•
半衰期：
– 肾功能正常患者为 4 ～6 小时 – 肾功能衰竭的患者半衰期为 7.5 天
稳可信的药代动力学
• 蛋白结合率为 55％ • 代谢
– 稳可信在体内很少被代谢 – 静脉给药后，多以原型经肾脏排出 – 静滴後24小时，尿排泄率为80% - 90%
•
血透及腹透均不能清除本品
万古霉素预防性应用
• MRSA分离率高的医疗机构预防MRSA感染 – 神经外科手术 – 骨科大手术 – 预防导管感染 – 心血管外科手术 • 万古霉素预防感染的效果存在争议
稳可信的药代动力学
• • 给药方式：
– 静脉滴注（口服不易吸收）
吸收与分布：
– 1g静滴後2小时，血中浓度25µg/ml （* 0.5-4 µg/ml 的浓度能抑制多数敏感菌株） – 本品能渗透进入骨髓、骨组织、关节液和腹水 – 能通过胎盘进入胎儿体内
稳可信的作用机制
稳可信属快效杀菌剂 杀菌剂 稳可信具有三重 三重作用机制 三重 • 抑制细菌细胞壁的合成
抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接 转糖作用发生障碍
• •
• 影响细菌细胞膜的通透性 • 抑制细菌孢浆中RNA的合成
稳可信 － 独特的抗菌作用机制
稳可信(层析纯化)：
* MRS对所有b-内酰胺类抗生素耐药，但对稳可信敏感 MRS对所有b
3 临床应用
稳可信的适应症
• 本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 及其他细菌所致的感染：
• • • • • • • • • • 败血症 感染性心内膜炎 骨髓炎 关节炎 灼伤、手术创伤等浅表性继发感染 肺炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 脑膜炎
物竞天择——抗菌药物的研发历史和进展
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ＰＯＰＵＬＡＲ ＳＣＩＥＮＣＥ Ｉ科 普
被 载 入了史 册 ：伦敦 的大气 多变 ，先 足 冷了９天，后 来 急剧 升高 ６天 ，致使 葡 萄球菌 培 养 ｍ１＿Ｋ… ｒ一块每 菌 ，巾ｎⅡ 的葡 萄球 菌被 溶解后格 外亮 眼
这 是幸 运 女神 的 眷顾 ！只能 说 ： 的 太 幸运 了 接 下 来 的 故事 顺 理 成 章 ，弗莱 明 对 下这 块 培 养皿 产 了好 奇 心 ，人胆 没想 小 心求证 ，分离 得 到 了一币叶 具有很 强 抑 制细
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性 ，后来 改川 了更加温 和的硼 酸 ，手术死亡率急剧 下降 。 ２０世 ｆｇ３０年 代 ，美 同医学会推 荐醇 类 作为化学 消毒试
刹，手术消 《的情况有 ＿ｒ进 一步 的改善。然而，消毒试 剂无 法深 达病 灶 ，对于已经存 在 的细菌 感 染无 法治 愈 ，细菌感 染仍像黑 ７ 一 样笼罩 ，时刻准 备化作倾 盆 大雨席 卷人类 。
时 问州 到 ｌ９２８年 、 百 浪 多息 发现 ４年 前 ，伦敦 母 玛利亚 医 院一问 昏暗的房 问里 ．一 个细 菌培 养 １．被放 存 验 台 Ｉｎ没有 被 及 时清 理掉 ．． 历山大 ·弗莱 明医／Ｉ 给 『ｌ己 放 ｒ两 周假 期 ，有点任 性 地追 寻梦 Ｌｊ远 方．可能 足 期待 海边 的沙滩 、微 风 ，他 走时 甚至 连窗 子都 忘关了 然而 ，令 弗莱 明没有 想到 的是 ，那被 遗忘 的培 养 ｎＩ１‘在 两周 中的变 化
万古霉素的尘世之旅
大 学 化 学Univ. Chem. 2021, 36 (10), 2106050 (1 of 6)收稿：2021-06-21；录用：2021-07-14；网络发表：2021-08-09†2018级化学(求是科学班)本科生*通讯作者，Email:**************.cn•科普• doi: 10.3866/PKU.DXHX202106050 万古霉素的尘世之旅钱璞凡†，吕萍*浙江大学化学系，杭州 310027摘要：作为糖肽类抗生素家族中发现的首个分子，万古霉素长久以来都被认为是多重耐药革兰氏阳性菌的最后一道防线。
本文利用几个叙述视角不一的短故事，串起了万古霉素发现和发展的全过程，通俗易懂地介绍了万古霉素，并介绍了一些与万古霉素相关的生物化学和有机化学的概念。
关键词：万古霉素；革兰氏阳性菌；放线菌；糖肽类抗生素中图分类号：G64；O6The Journey of Vancomycin in the WorldPufan Qian †, Ping Lü *Department of Chemistry, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China.Abstract: As the first molecule found in glycopeptide antibiotic family, vancomycin has been considered as the last line of defense for multidrug-resistant Gram-positive bacteria for a long time. In this paper, we utilized several short stories from different narrative perspectives to summarize the whole process of discovery and development of vancomycin. Furthermore, we also introduced some biochemical and organic concepts related to vancomycin at the same time.Key Words: Vancomycin; Gram-positive bacteria; Actinomycetes; Glycopeptide antibiotics“啦啦啦啦，啦啦啦，我是破坏的小行家……”黄色葡萄球菌小黄正在他宿主小高的血浆中边哼着小曲边搞破坏，东拆一块砖，西敲一片瓦，还对周围环境中充斥着的青霉素熟视无睹。
37例万古霉素临床用药分析
37例万古霉素临床用药分析于春娜;王芳;张杰;杨涛涛【摘要】目的评价我院70岁以上患者使用万古霉素的情况.方法选择37例应用万古霉素治疗的患者,年龄均>70岁.采取回顾性分析方法,对患者所做的病原学检查、药物敏感试验、基础疾病、用药天数、药物疗效、药物利用指数(DUI)等进行统计分析.结果 37例患者中,有33例做了病原学检查(占89.2%),两种菌以上混合感染有13例(占35.1%);肺部感染所占的比率最高,泌尿系感染次之,金黄色葡萄球菌感染居多.结论我院住院患者应用万古霉素的总有效率为75%,DUI为0.42,应用情况基本合理.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2013(016)012【总页数】4页(P1203-1206)【关键词】万古霉素;用药分析;肺部感染【作者】于春娜;王芳;张杰;杨涛涛【作者单位】解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京,100048;解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京,100048;解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京,100048;解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京,100048【正文语种】中文万古霉素是东方链球菌和土壤丝菌属的糖肽类抗菌药，对革兰阳性菌尤其是革兰阳性球菌(如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等)的杀菌作用强［1］。
大量文献报道［2-5］的万古霉素用药分析中，患者平均年龄多数在60岁以下，有关70岁以上患者使用万古霉素的情况报道较少。
本文回顾性调查我院37例70岁以上住院患者使用万古霉素的病例，收集相关数据，进行统计分析，评价用药合理性，为临床用药提供参考。
1 资料和方法1.1 资料来源抽取我院应用万古霉素(稳可信，美国礼来公司)的37份病历(均为70岁以上患者，2012年1－6月出院)。
通过查阅电子病例获取临床信息，如患者年龄、性别、临床诊断、科室、用药剂量、用法、使用时间、合用抗感染药物、病原学检查、药物敏感性试验、病情转归等，逐项录入计算机，采用 Excel数据处理系统进行相关统计分析。
万古霉素给药方案简介
0.5g Q12-24H
中度
10－19
0.5g Q24－48H
重度
<10
0.5g Q48-96H
Cockcroft-Gault公式： Ccr ml/min = 140-年龄 *体质量 kg / 血肌酐值*K Scr单位为mg/dl,K=72
mmol/L,K=0.81. 女性患者上述计算结果再乘以0.85；肥胖患者需要把体质量换算为理想体重进行计算
应 万古霉素对葡萄球菌属PAE为1-2h
---PK/PD参数为AUC0-24h/MIC≥400,可使细菌清除迅 速和临床症状好转快。
万古霉素概述
万古霉素0.5g用10ml灭菌注射用水溶解后,再 以至少100ml的0.9%氯化钠注射液、5%葡萄 糖注射液稀释。
输注速率：0.5g至少滴注1小时。 单次剂量超过1g 1.5g或2g时 输液时间应延长到 1.5h-2h.
消除 • 肾清除率为1.09~1.37 mL/ kg•min • 90%以原型经肾清除,微量经胆汁消除 • 普通血透与腹透均不能清除
消除 半衰期 h
正常肾功能 4-6
儿童 5-11
早产儿 4.3-21.6
肾衰 延长
万古霉素吸收、分布、代谢、消除过程
l无尿患者万古霉素平均半衰期为7.9天 l高通量血透,连续4h可清除10%-60% l连续12h持续静脉-静脉血液透析 CVVHD 可以清除55% l连续腹膜透析15h以上可清除40%
吸收 生物利用度 • 腹腔注射：38% • 口服：几乎不吸收
分布 • 蛋白结合率：30%-55% • 各体液分布广泛 除脑脊液外 • 脑膜无炎症：0-4mg/L、脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L • 表观分布容积：0.2-1.25L/kg
万古霉素潜力巨大
万古霉素潜力巨大
20世纪90年代初，国际市场上去甲万古霉素原料药价格曾一度高达7～9美元/克，近几年来，由于生产厂商竞争激烈和产量增加，导致了其市场价格逐渐跌落，但其市场前景仍然看好。
我国是世界范围内独家生产去甲万古霉素的国家，目前，其原料药生产厂家有华北制药厂、张家口市长城制药厂等。
据对万古霉素（含去甲万古霉素）在14城市典型医院中的用药状况分析发现，以2002年为例，北京地区医院购药数量独占鳌头，占总购药数量的48.7%；上海以17.7%的份额居第2位。
这两大城市合计用药数量已达66.4%。
其他城市购药数量比重均小于10.0%。
万古霉素的使用重点区域是北京、上海，且两地万古霉素的用药金额也保持着较高的增长速度。
近5年来，我国生产万古霉素的厂家数量略有增加，1998年时有5家，至2002年就增加到了10家，其中，主要生产厂商是华北制药集团和美国礼来公司。
从发展趋势看，虽然美国礼来近几年的发展也比较大，但与华北制药的迅猛发展相比则略显逊色。
其他厂家市场份额2.0%。
2001年，美国雅培公司的万古霉素产品首次打进我国市场，并在当年即取得了1.0%的市场占有率；2002年，韩国希杰制药公司也进入我国市场。
看来，外国公司也看好我国万古霉素市场的前景。
据有关机构对全国20家医药公司销售金额统计，近3年间，该品国内的销售额和排序均呈现同步增长趋势。
目前，该品临床年使用量约为100万支左右，具有极大的发展空间，市场潜力很大。
在制剂
市场的带动下，其原料药将会获得长足的发展。
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经典与时尚的竞争
董国平
MRSA，中文全称是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，是致死率比较高的致病菌，绝大多数抗生素对其都无能为力，过去50年来一直推荐礼来公司的稳可信（万古霉素）治疗。
因此，临床上几乎将MRSA与稳可信关联起来，只要患者检验出MRSA感染，治疗首选就是稳可信，而礼来在营销中也一直树立它的万古霉素治疗MRSA“稳定、可靠和信心”的形象。
虽然前些年赛诺菲公司上市了他格适（替考拉宁），但基本上对稳可信没有什么威胁，直到辉瑞公司的斯沃（利奈唑胺）2007年在中国上市后，稳可信才感到危机的来临，但它很快调整自己的营销策略，这些年在与对手竞争中是见招拆招，演绎了一场传统的“经典”如何与时尚的“新生代”博弈的大剧。
斯沃：全新突破，超越传统
斯沃的营销宣传，竞争对手非常明确，就是万古霉素，它首先将其定位成“传统”的抗菌素，所做的临床研究，也直接将万古霉素作为对照组，其资料赫然地以“全新突破，超越传统”作为产品市场定位，且以雄狮出山的形象彰显与对手博弈的豪情。
在各类学术会议上，其宣传的关键核心信息有三条。
第一条：强大的组织穿透性
所谓的组织穿透性，是指药物在组织/体液中的浓度与其在血浆/血清中的浓度比值的百分率。
对于抗生素来说，穿透率越高，意味着药物在感染部位的药量越大，临床疗效也就更优。
斯沃的宣传中，就“肺上皮细胞衬液”部位，先后使用了“穿透率200%”和“穿透率415%”的数字，而万古霉素在相同部位的穿透率却只有11%~17%，因此，治疗敏感菌感染的肺炎时，斯沃的疗效优势一目了然。
第二条：更优越的临床疗效
针对MRSA所致院内肺炎，斯沃治疗组相比较万古霉素对照组，临床治愈率提高了23.5%，患者生存率提高了16.5%；针对MRSA所致呼吸机相关肺炎，斯沃治疗组相比较万古霉素对照组，临床治愈率提高了41%，患者生存率提高了22.4%；更大的优势是斯沃静脉滴注与口服联合用药可以将静脉给药时间减少10天，住院天数减少3天，患者可以节省相当大的治疗费用。
第三条：突破性的作用机制
斯沃属于全球第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，是影响细菌蛋白质合成的起始阶段，与其他抗生素几乎无交叉耐药，并且能够全面覆盖常见的革兰氏阳性病原菌，特别适合耐药的革兰氏阳性球菌引起的严重感染。
考虑到严重感染患者联合用药的必要性，使用斯沃更放心也更安全。
除了阐述自身的优势外，斯沃的宣传过程中还特别提及万古霉素的三项缺陷：
第一项：万古霉素最低抑菌浓度漂移
所谓最低抑菌浓度“漂移”，就是随着抗菌素的长期使用，产生耐药的细菌增多，最低
抑菌浓度就因而相应提高，导致疗效降低或者必需增大使用剂量，结果要么副作用增大，要么治疗失败率增大。
目前，万古霉素的MIC已经降到2μg/ml；而有研究结果显示，当其MIC=2μg/ml时，治疗失败率高达92%。
第二项：万古霉素实际应用麻烦大
血透患者如感染MRSA，剂量选择难，过大剂量加重肾脏负担，所以治疗失败率高；MRSA肺炎患者，如果年龄大，肺组织内的有效浓度难以判断，剂量也不好确定，所以治疗失败率也高。
第三项：最新偱证研究证实斯沃的临床优势
ZEPHyR研究是一项直接比较斯沃和万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎的目前为止规模最大的临床研究，具有里程碑意义。
斯沃宣传过程中，强调的信息是：①斯沃临床成功率（即治愈率）优于万古霉素，为57.6%对46.6%；②斯沃的微生物学成功率（即清除率）高于万古霉素，为81.9%对60.6%。
稳可信：针锋相对，奋力反击
面对销售总额处于全球第一位公司研发生产的竞争产品斯沃，礼来公司不甘示弱，借助重新整理的信息，在这几年中召开多场学术会议，并借美国感染性疾病学会发布的《MRSA 感染患者治疗临床实践指南》中对稳可信的利好信息，针对斯沃宣传中的关键核心信息，力求正本清源，强化自己产品的绝对优势。
第一条：独有三重杀菌机制
斯沃号称突破性的作用机制，但它仅仅是抑制细菌胞浆内RNA合成而起作用的，这种机制其实万古霉素也具备；其次，替考拉宁是抑制细菌细胞壁的合成，这点万古霉素也有；万古霉素还有这两个药物无法具备的第三项作用机制，即能够影响细菌细胞壁的通透性。
如此三重作用显示“人有我有，人无我也有”的优势。
万古霉素的三重杀菌机制并非50年前就清楚的，而是在2009年重新揭示的，其过程非常具针对性，真正做到了即使“经典”也与时俱进。
第二条：上市50年，全球仅出现9例耐药
稳可信的宣传资料中，非常详细列出这9例万古霉素的耐药株出现在2002年至2007年，全部在北美。
一个抗菌素，全球使用了50年，也就出现了9例耐药株，医生想一想就明白其价值了。
而斯沃呢，虽然只上市9年，可已经出现了100多例耐药株，且分布地域包括北美、欧洲和日本，这意味着什么呢？抗生素的疗效与耐药率直接相关，“稳可信”可真是名符其实。
第三条：治疗MRS感染的一线用药
万古霉素多年治疗经验的积累，使其成为全球多部临床抗感染指南推荐的首选用药，它们包括《美国胸科协会关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南》、《欧洲心脏协会关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南》、《桑福德抗微生物治疗指南》等。
由于临床50年的应用，万古霉素在菌血症、心内膜炎等疾病感染治疗中都可使用，而斯沃是没有这些疾病适应症的。
时间证明一切，短暂的效果并不意味着持久的成功，稳可信用药范围广且无可替代。
在礼来公司举办的学术会议上，特别借专家的报告强力反击竞争对手对稳可信的攻击：
第一项：MIC漂移子虚乌有
2002至2009年美国9家医疗中心的药敏监测数据结果显示，MRSA对万古霉素的MIC 值平稳维持在0.4~0.75μg/ml敏感区域，而且中国药敏监测结果甚至显示回落趋势。
另外，全球范围内出现9例耐药株后，至今又过去了5年，这5年中也再没有发现新的耐药株了。
第二项：ZEPHyR研究再解读
虽然斯沃的临床治愈率、微生物清除率均显著优于万古霉素，但所谓的“疗效获益”并没有给临床死亡事件带来积极影响，如果医生们看看治疗60天后的两组生存状况，其死亡率是相当的，并无统计学差异。
另外，该研究显示两个药物的安全性无统计学差异，但深入研究发现，斯沃尚有其他的不良反应如贫血、周围神经炎、乳酸酸中毒等。
第三项：辩论赛终极PK
不久前，在全国性重症医学会议上，礼来举办了“稳可信杯”决赛，由北京、上海、广州、杭州分区比赛的优胜人员组成两个代表完全不同观点的组别，甲组观点是“MRSA感染治疗首选万古霉素”，乙方观点是“MRSA感染治疗首选利奈唑胺”。
评委当然都是大牌专家，他们给出的选择标准是：①安全性；②疗效；③价格；④感染部位。
围绕这四个指标的辩论赛，究竟是万古霉素还是利奈唑胺胜出呢？读者想想这是礼来公司搞的辩论赛喔！
点评：
处方药营销案例中，有几个产品注定是要载入史册的：第一位是阿司匹林，以愈久弥新的传奇演绎不断进取的故事；第二位是二甲双胍，以脚踏实地的研究奠定疾病治疗的基石；第三位是万古霉素，以稳定、可靠和信心三大优势成为“经典”的最佳注释。
关注处方药营销的人士，如果不了解它们的前世今生，不掌握它们营销的技法和方向，就很难真正掌握处方药营销的真谛。
过去20年里，针对严重感染需要使用高档抗生素时，医生头脑里第一时间想到的就是“大万能”，其中的“万”字指万古霉素。
2007年斯沃上市后，再加上美平（美罗培南）的风头这些年渐渐盖过泰能（亚胺培南），科赛斯（卡泊芬净）也很有希望替代大扶康，因此，现在的医生，其心目中渐渐形成了“美斯斯”作为高档、强效抗生素的代表。
“大万能”是经典药物，“美斯斯”是时尚药物，在竞争过程中，经典与时尚最终谁会更胜一筹呢，还是再重新组合？我们拭目以待。