A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗在广东省2~6岁儿童的免疫原性和免疫持久性研究

广东医学2020 年 6 月第 41 卷第12 期Guangdong Medical Journal Jun. 2020, V〇l. 41，No. 121241 .
A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗在广东省2〜6岁
儿童的免疫原性和免疫持久性研究*
范仁锋\汤妍、苏家立\夏艳辉、黄竹航、李苑\曾培宇2,张吉凯ia
1广东省生物制品与药物研究所（广东广州510440); 2高州市疾病预防控制中心（广东茂名525000)
【摘要】目的评价A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗（G roup A and group C m eningococcal polysaccharide vaccine,MPV-AC)在广东省2〜6岁儿童接种后的免疫原性和免疫持久性。

方法选择广东省高州市529
例2〜6岁儿童作为研究对象，接种1剂次MPV-AC。

分别采集免疫前、免疫后1个月、免疫后2年血清。

采
用血清杀菌力试验检测血清抗体水平，评价其免疫原性和免疫持久性。

结果受试者免疫后1个月A群、C
群抗体阳转率分别为89. 60%和90. 93% ;受试者免疫前、免疫后1个月和免疫后2年A群抗体阳性率分别为
15. 69%、90. 36%和19. 55%，C群抗体阳性率分别为5. 48%、92. 25%、20. 54%。

受试者免疫后1个月A群、
C群抗体几何平均滴度（G M T)与免疫前比差异有统计学意义（i =43. 583，P< 0.001 y =52. 732，P<0.001)，
免疫后2年A群、C群抗体GMT与免疫前比差异有统计学意义（f =2. 470，P值=0.014y =7. 126, P <
0.001)。

结论MPV-AC在2〜6岁儿童中接种具有良好的免疫原性，在免疫后1个月能达到较好的保护效
果，免疫后2年A群、C群抗体下降明显。

【关键词】MPV-AC;免疫原性；免疫持久性
【中图分类号】R174 + .6;R725.9 【文献标志码】A
D O I： 10. 13820/j. cnki. gdyx. 20200857
Immunogenicity and Immune Persistence Study of Group A and C meningococcal polysaccharide vaccine in chil­
dren aged between 2-6years in Guangdong Province. FAN Ren -fe n g，TANG Yan，SU Jia - li，XIA Yan - hui，
HUANG Zhu - hang, LI Yuan, ZENG Pei -y u,ZAHNG Ji - kai. Guangdong Provincial Institute of Biological Products
and Medicine，Guangzhou 5 W44Q，Guangdong，China
Corresponding author ： ZAHNG Ji - kai. E - mail：56061237@ com.
【Abstract】Objective To evaluate the immunogenicity and immune persistence of Group A and C meningococcal polysaccharide vaccine in children aged between 2 and 6 years in Gaozhou C ity,Guangdong Province. Methods A total
of 529 children aged between 2 and 6 years in Gaozhou City of Guangdong Province were selected,and received one dose
of Group A and C meningococcal polysaccharide vaccine. Serum was collected before immunization, and 1month and 2
years after immunization. The level of serum antibody was assessed by serum bactericidal test to evaluate its immunogenici­
ty and immune persistence. Results The seroconversion rates of Group A and C antibodies were 89. 60%and 90. 93%, respectively, one month after immunization. The seropositive rates of Group A antibodies before immunization,one month
after immunization and second year after immunization were 15. 69%,90. 36%and 19. 55%,respectively；while the se­
ropositive rates of Group C antibody were 5. 48%,92. 25%and 20. 54%,respectively. The geometric mean titers of
Group A and C antibodies one month after immunization were statistically different from those before immunization (t =
43. 583，P <0. 001 ;f 二52. 732，P <0. 001). The geometric mean titers of Group A and C antibodies in the second year
after immunization were statistically different from those before immunization (t =2.470, P= 0. 014；t =1.126, P <
0. 001 ). Conclusion Group A and C meningococcal polysaccharide vaccines have good immunogenicity in children aged
between 2 - 6 years. They can achieve good protective effect one month after immunization,decrease two years after immu­
nization.
【Key words】grou p A/C m eningococcal p olysaccharide vaccine;im m unogenicity;im m u n e persistence
*基金项目：广东省战略性新兴产业区域集聚发展试点蛋白类生物药及植（介）人器械领域2015年项目（粤发改高技术函[2016] 190号; 2016年广州市新兴产业发展资金项目（穗发改[2016]779号）
△通信作者：张吉凯，E-m ail:***************
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流行性脑脊髓膜炎（epidemic cerebrospinal men-ingitis)简称流脑，是由脑膜炎奈瑟菌引起的经呼吸 道传播的一种化脓性脑膜炎[1]。

流脑的发病率有 明显的年龄分布特征，一般易发于低年龄段儿童。

15岁以下的少年儿童发病占75%以上，主要以5岁以下儿童高发。

流脑迄今仍是全世界一个主要的公 共卫生问题，其病死率高达10% ~ 15% ,且有高达 20%的治愈患者会出现长期的后遗症[2_3]。

接种疫 苗是控制流脑的有效手段。

我国既往流行的流脑菌 株以A群为主，近年来，C群流脑发病率逐步上升，在局部地区流行或爆发[4]。

因此加强2 - 6岁儿童 A群、C群的流脑预防很有必要。

广东省疾病预防 控制中心和广东省生物制品与药物研究所于2013 年9月至2016年6月在广东省高州市对2 ~6岁儿 童进行了 A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗（M PV - AC)免疫原性和免疫持久性研究，为疫苗的使用，预 防流脑流行提供参考，现将结果报告如下。

1资料与方法
1.1研究对象选择广东省高州市作为研究现场。

以研究对象监护人知情同意、自愿参与为原则。

研 究对象为2 ~6岁的健康儿童，符合临床研究入选和 排除标准。

人选标准：（1)2 ~ 6岁健康儿童；（2)经 查问病史、体检和临床判定无接种禁忌证者；（3)受 试者监护人能遵守临床试验方案的要求；（4)腋下 体温矣37.0冗。

排除标准：（1)对疫苗的成分过敏 者；（2)癫痫、脑部疾患及有过敏史者、肾脏病、心脏 病、活动性结核患者及H1V感染者;（3)急性传染病 及发热者；（4)在入选前7 d内接受过免疫球蛋白注 射者。

该项目通过广东省疾病预防控制中心疫苗临床 研究伦理审查委员会审查批准，获得伦理批件（批 件号:2013V002 -F01 )。

1.2疫苗及免疫程序本研究用疫苗为某制药公 司生产的M PV -AC，经中国食品药品检定研究院检 定符合要求并获得批签发（批签中检20131402)。

该疫苗为冻干剂型，规格为1〇〇 pg/瓶，含A群、C 群脑膜炎球菌多糖各50问，批号:201212023,有效 期至2014. 1
2.23。

符合条件的对象于上臂外侧三 角肌附着处皮下注射1剂疫苗，剂量为0.5 m iy剂。

1.3血清采集及检测分别于免疫前、免疫后1个 月、免疫后2年各采集静脉血3.0 mL，分离血清置 -20 T以下保存;采用世界卫生组织推荐的脑膜炎 球菌抗体血清杀菌力试验测定免疫前后血清抗体效 价，A群、C群脑膜炎球菌血清杀菌力抗体检测由中 国食品药品检定研究院负责；血清起始稀释度为1:2。

1.4 结果判断抗体滴度为阴性或未检出的即 <1:2按丨：1计算，血清抗体滴度<1:8为阴性，血 清抗体滴度英1:8为阳性。

免疫前抗体阴性，免疫 后抗体阳性，或免疫前抗体阳性，免疫后抗体滴度為 4倍增长为抗体阳转。

计算各个采样时间受试者血 清抗体的滴度频数分布、免疫前后抗体几何平均滴 度(GMT)和免疫后阳性率/阳转率。

丨.5统计学方法用EpiData3. I软件建立数据库 并录人，采用SPSS13统计软件进行统计分析。

抗 体滴度经对数转换后用配对《检验。

检验水准a = 0• 05(双侧）'矣0. 05被认为差异有统计学意义。

2结果
2.1研究对象的基本情况本研究共有578例受 试者签署了知情同意书并接种疫苗，其中529例受 试者依从性良好，并于免疫前、免疫后1个月采集了 血清，男269人，女260人，男女性别比例为1.04:丨，受试者平均年龄为（
3. 342 ± 1.241)岁，受试者人口 学基线数据均符合方案的要求。

404例受试者采集 了免疫后2年血清，共计125人脱落，脱落率为 21. 63% (125/578)〇
2.2 受试者血清抗体滴度分布情况分析受试者 免疫前血清经2倍稀释后,A群、C群抗体滴度分布 范围均为I:I〜1:512,A群、C群抗体阴性的受试者 分别占 84. 31 %(446/529)和 94. 51 %(500/529)。

受试者免疫后1个月，A群、C群抗体滴度分布 范围为1: 1 ~ 1:4〇%, A群、C群抗体阴性的受试者 A 群、C 群分别占 9.64% (51/529)和 7.75% (41/ 529 )0
受试者免疫后2年，A群、C群抗体滴度分布范 围为1:1〜1:2 (M8，A群、C群抗体阴性的受试者A 群、C群分别占 80. 44%(325/404)和 79. 46%(321/ 404)。

详见表1。

2.3受试者免疫前后抗体GMT评价受试者免疫前、免疫后1个月、免疫后2年的A群抗体GMT分 别为 1:1. 691、1: 10
3. 249 和 1:2. 149;免疫后 1 个月 抗体GMT与免疫前比差异有统计学意义（《 = 43. 583，P<0. 001),免疫后2年抗体GMT与免疫后 1个月、免疫前比均差异有统计学意义3
4. 445, P<0. 001 ;t=2.470，P=0. 014)。

受试者免疫前、免疫后1个月、免疫后2年的C 群抗体 GM T分别为 I:1.241、1 :122. 905 和 1: 2.366,免疫后1个月抗体GMT与免疫前比差异有 统计学意义（《= 52. 732，P <0.001),免疫后2年抗 体GMT与免疫后1个月、免疫前比均差异有统计学 意义（t= 34. 786，P <0.001=7. 126，尸 <0.001)。

详见表2、表3。

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表1受试者免疫前后抗体滴度频数分布
抗体滴度（1:)频数分布（人）阴性巧i曰木忏口、J I H J
1*2481632641282565121024 2 0484096人数A群免疫前4440212282114521000529446免疫后1个月36105116308512211276296152951免疫后2年3240121624171431110404325 C群免疫前499013377801000529500免疫后1个月315510202581102111823616552941免疫后2年29781613717251262100404321注：*抗体滴度<1:2以1:1计算
表2受试者免疫前后抗体G M T变化情况
项目采样时间检测
人数
GM T
(1: )/
95%可信区间
A群免疫前529 1.691 1.519-1.883免疫后|个月529103.24988.785 〜120.068
免疫后2年404 2. 149 1.836 〜2.516
C群免疫前529 1.241 1.148-1.343免疫后1个月529122.905105.558 ~143. 102
免疫后2年404 2.366 2.017 〜2.776
2.4受试者免疫前后抗体阳性率/阳转率分析受试者免疫前、免疫后1个月、免疫后2年A群抗体阳 性率分别为丨5.69% (83/529)、9〇.36% (478/529)和丨9.55%(79/404)，免疫后1个月抗体阳性率与 免疫前比差异有统计学意义<〇.〇〇1),免疫后2 年抗体阳性率与免疫后1个月比差异有统计学意义 (P<0. 001)，与免疫前比差异无统计学意义（户= 0.123)。

受试者免疫前、免疫后1个月、免疫后2年C群抗体阳性率分别为5.48% (29/529)、92. 25% (488/529)、20_ 54% (83/404)，免疫后 1 个月抗体 阳性率与免疫前比差异有统计学意义（P<〇.〇〇1)，免疫后2年抗体阳性率与免疫后1个月比差异有统 计学意义（Z3<〇.001 )，与免疫前比差异有统计学意 义（P<0.001 )。

受试者免疫后1个月A群、C群抗 体阳转率分别为89. 60% (474/529 )和90. 93% (481/529)。

详见表 4、表 5。

表3受试者免疫前后抗体G M T组间比较结果
项目GMT组间比较Z值Z5值
A群免疫后1个月免疫前43.583<0.001免疫后2年w免疫后1个月34.445<0.001
免疫后2年免疫前 2.4700.014 C群免疫后1个月^免疫前52.732<0.001免疫后2年免疫后1个月34.786<0.001
免疫后2年免疫前7. 126<0.001注：行经对数变换后的成组I检验
表4免疫前后A群、C群抗体阳性率/阳转率
项目采样时间检测人数阳性人数阳性率（％)阳转人数阳转率（％) A群免疫前5298315.6947489.60免疫后1个月52947890.36
免疫后2年4047919.55--
C群免疫前52929 5.4848190.93免疫后1个月52948892.25
免疫后2年4048320.54--
3讨论
2008年，我国将M PV- A及M PV- AC纳入国 家免疫规划，对适龄儿童进行常规免疫接种[5_6]。

随着大规模的接种M PV- A及M PV- AC,流脑的 发病率逐年下降，但流脑流行的威胁仍存在。

本研 究通过对M PV- AC免疫原性和免疫持久性研究可 以了解疫苗免疫原性和人群免疫状况，有利于预防 流脑的流行及为采取防治措施提供依据。

表5免疫前后A群、(:群抗体阳性率组间比较结果
项目阳性率组间比较%2值Z5值A群免疫后1个月t，s免疫前592.053<0.001免疫后2年K S免疫后1个月477. 309<0.001
免疫后2年m免疫前 2.3840. 123 C群免疫后1个月免疫前796.936<0.001免疫后2年免疫后1个月495.990<0.001
免疫后2年免疫前49.199<0.001
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本研究结果显示，接种MPV -A C后1个月，受 试者的A群和C群流脑抗体G M T和阳性率显著高 于免疫前，A群和C群抗体阳转率分别为89_ 60%和90. 93%，说明该年龄段儿童接种疫苗后抗体阳 转率较高，形成了免疫屏障，儿童接种疫苗后有较好 的免疫效果。

闫绍宏等[7]选取扎鲁特旗5个乡镇 不同年龄组人群接种1剂M PV-A C,免疫后4周采 用流脑血清抗体杀菌试验测定疫苗免疫后血清抗 体，其中2~5岁组接种M P V-A C后1个月A群和 C群抗体阳转率分别为100%和98. 4%;郑佳等[2]、何莉等[8]、陶红等W、徐鹭等n°]也研究发现2 ~ 17 岁儿童和青少年接种1剂MPV -A C,免疫后1个月 A群和C群的阳转率分别为91 %~ 100%和77%~ 98%,这与本研究的结果相近。

在免疫持久性方面,本研究受试者免疫后2年 A群、C群的抗体阳性率分别为19.55%和 20.54%。

免疫2年后抗体GMT和抗体阳性率比免 疫后1个月明显下降，接近免疫前水平，但A群和C 群免疫后2年抗体GMT与免疫前比仍差异有统计 学意义（P<〇.〇5)。

何莉等[7]的研究显示6 ~24岁月龄婴幼儿接种1剂国产MPV- AC后1年A群和 C群阳性率分别为24%和20% ,5 ~ 13岁儿童接种 1剂国产MPV- AC后1年A群和C群阳性率分别 91%和90% ,结果表明M PV - AC对5岁以上人群 有良好的免疫原性和免疫持久性，且2岁以下幼儿 在免疫后杀菌抗体GMT、4倍增长、免疫持久性均比 5 ~ 13岁组低。

张春晓等[||]也发现流脑疫苗抗体 反应与年龄大小有一定的关系，大年龄组的免疫反 应明显比小年龄组的好。

流脑多糖疫苗是非依赖性 胸腺抗原，不会产生免疫记忆,其产生的抗体持续时 间不长["]。

本研究免疫后2年A群和C群的抗体 较低的原因可能是因为研究人群的平均年龄年龄偏 小，接种MPV- AC后，免疫保护时间较短。

此外，本研究受试者的脱落率为21.63%，脱落的原因主要是受试者外出失访，脱落人数对数据结 果可能会造成一■定偏倚。

综上所述，M PV-A C在广东省2 ~6岁儿童中
免疫后在短期可以有良好的免疫应答，可以预防流 脑的发生。

免疫后2年A群、C群抗体接近免疫前，建议在流脑流行季加强免疫。

参考文献
[1] Jafri RZ, Ali A, Messonnier NE, et al. Global epidemiology of in­
vasive meningococcal disease [ J ]. Popul Health Metr, 2013 , 11
(1):17.
[2]郑佳，朱向国，刘刚，等.A群C群脑膜炎球菌多搪结合疫
苗的免疫原性及免疫持久性观察[J].中国生物制品学杂志，
2015, 28(7): 707-710.
[3]蔡昆，叶建君，官旭华，等.流行性脑脊髓膜炎疫苗研究进
展[J].中国生物制品学杂志，2015, 28(12): 1347 -1352. [4]刘建舫.流脑疫苗接种方案对儿童群体接种效果的影响[J].
中国处方药，2019, 17(7): 146-147.
[5]傅传喜，黄桂花，崔敏，等.A+ C群脑膜炎球菌多糖结合
疫苗上市后安全性研究[J].中国疫苗和免疫，2013，19
(6)：529 -532.
[6]张少白，王青，张丽.脑膜炎球菌疫苗的有效性、安全性和
成本效益研究进展[J].中国疫苗和免疫，2019, 25( 1):
102-108, 114.
[7]闫绍宏，张洪飞，刘天英，等.冻干A+ C群脑膜炎球菌多
搪疫苗安全性和免疫原性观察[■!].微生物学免疫学进展，
2009, 37(2)：16-18.
[8]何莉，李荣成，李亚南，等.A+ C群脑膜炎球菌多糖疫苗
安全性和免疫原性的研究[•!].中华流行病学杂志，2007,
28(5)：422 -425.
[9]陶红，李亚楠，伍传宏，等.A+ C群脑膜炎球菌多糖结合
疫苗安全性和免疫原性研究[•!].中国疫苗和免疫，2009,
15(6) ：531 -535.
[10]徐鹫，路坚，丁筱竹.南京市健康儿童流脑A群和C群抗体
水平监测及A+ C群流脑疫苗免疫效果分析[J].现代预防
医学，2009，36(11): 2048 -2049, 2051.
[11]张晓春，蔡军，王杰.成都市健康人群流脑A群和C群抗体
水平监测及A+ C群流脑疫苗免疫效果分析[J].现代预防
医学，2007, 34(4):822 -824.
(收稿日期:2020-03 -06编辑：王冰）。