四川大学药剂学：08 Chapter 3 liquid preparations

＜10ml
(三)注射剂的特点 Characters：
Advantages
1. rapid therapeutic response 药效迅速可靠： 无消化液影响 Intravenous(iv)：无首过效应 first pass effect
2. many drugs not absorbed by other routes 适于必需制成注射剂的药：Panicillin，Insulin口服几乎无效
（五）注射剂的灭菌和检漏（sterilization and leak detection)
从配制到灭菌，一般12h内完成
过度杀灭法 (Overkill method)
残存概率法 (Bioburden method)
无菌生产工艺 (Aseptic technique)
F0≥12 SAL<10-6
8≤F0<12 SAL<10-6
intradermal route
vertebra caval route
真皮与肌肉之间皮 下组织 表皮与真皮之间
脊椎腔
注意
注射体积
不得加抑菌剂
推注5～50 ml
水溶液，油溶液、 1～5 ml 混悬液及乳状液 均可，可加入适 当的抑菌剂。
主要为水溶ml
水溶液，与脊椎 液相等渗，不得 加抑菌剂。
四、注射剂的质量检查(quality control)
• 装量检查 • 可见异物(＞50um) • 不溶性微粒
可见异物检测合格后， 针对静脉注射用注射剂
• 无菌检查 • 热原检查或细菌内毒素 • 其他
装量
0.05g及0.05g以下 0.05g以上至0.15g
0.15g以上至0.50g 0.50g以上
3.注意：晶形
六、乳剂型注射剂(emulsion injection)
1.概念：油溶性药物制备成O/W 或W/O/W 型的乳剂 供注射用。乳剂型注射剂不得用于椎管注射。
2.质量要求： • 乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象 • 静脉用乳状液型注射液中乳滴的粒度90% 应在1 μ m 以下，
不得有大于5 μ m 的乳滴
(3)氯化钠等渗当量法(Isotonic sodium chloride equivalent)
例1 已知1％普鲁卡因溶液的氯化钠等渗 当量为0.18，配制2％普鲁卡因溶液500ml, 需加入多少克氯化钠？
三、注射剂的制备Preparation of injection （一）制备注射用水 (Preparation of water for injection)
差异限度
±15% ±10%
±7% ±5%
五、混悬型注射剂（suspension injection)
1.概念：将不溶性固体药物或在水中不稳定或需要制成某种缓 控释或靶向制剂注射给药的药物分散于液体分散媒中 制成的一类供注射用的药剂称为混悬型注射剂。 混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管注射。
2.要求：药物粒度应小于15μm，15～20μm者不应超过10%；
(配制注射剂)； (2)灭菌注射用水
(注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂)；
2.注射用油( oil for injection)
• 质量要求
碘值( iodine value) ---- 表明植物油中不饱和键的多少 酸值(acid value) ---- 表明植物油中游离脂肪酸的多少 皂化值 (saponification value )---- 表明植物油中总脂肪酸的多少
Method：原料质量差时 加活性炭（一级针用炭）
（四）注射剂的灌装和封口(filling and sealing)
安瓿洗烘灌封整机结构示意图
1.转鼓；2．超声波清洗槽；3．电热；4．超声波发生器；5．进瓶斗； 6．排风机；7．输送网带；8．充气灌装；9．拉丝封口；10．高效过滤器 11．中效过滤器；12．风机；13．出瓶口；14．水气喷头；15．加热原件
首选 不能耐受过度杀灭
SAL<10-3 灭菌前的产品中污染 的微生物严加监控
终端灭菌工艺 终端灭菌工艺
“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL） 经灭菌/除菌后微生物残存的概率。
国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6， 即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；
(2)等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压 与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。
2、渗透压调节(adjustment of of osmotic pressure)
(1)渗透压摩尔浓度法
(2)冰点降低数据法 (Lowering the Freezing point)
• 一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理， 任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。 W=(0.52-a)/b
• 式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量； • a为药物溶液的冰点下降度数；
• b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。
例 配制含2％盐酸普鲁卡因和1％利多卡因溶液500ml,用氯 化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。 （已知1％普鲁 卡因溶液的冰点下降度为0.12 ℃， 1％利多卡因溶液的冰 点下降度为0.15 ℃）， 1％氯化钠冰点下降值0.58℃
(2)安瓿的洗涤 喷淋式甩水洗涤法（效果较差，1~5ml安瓿)
气水喷射洗涤法（效果较好，用于5~50ml安瓿）
(3) 安瓿的干燥和灭菌
• 一般置于120-140℃干燥； 180℃, 1.5h干热灭菌,250 ℃ 30 min。
• 大生产中多采用隧道式烘箱，350 ℃灭菌5min 主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。
1．中效过滤器；2．风机；3．高效过滤器；4．隔热层； 5．电热石英管；6．水平网带；7．排风
(三)注射液的配制(Dispensing Method)
1.配制用具: 玻璃、不锈钢、搪瓷 等
2.配制方法 稀配法Dilute Dispensing Method ：
原料质量好时 浓配法Concentrated Dispensing
第三节 注射剂(injections)
一、概述
（一）分类 Classification
1.Injectable Solution 溶液型： 药物为易溶，在水溶液中稳定 water solution（normally used) non-water 非水溶媒
2. Sterile powder for injection 注射用无菌粉末： 无菌粉末状药物装入安瓿或其它容器中， 临用前溶解或混悬。 For：unstable in water主药性质在水中不稳定。 3. Injectable Emulsion乳浊型：不溶于水的液体药物为主药。 4. Injectable Suspension 混悬型：主药溶解度小的药物，
3. patient may be unconscious or unable to take drugs orally 必须注射给药的病人：如昏迷。
4. Local targeting drug delivery 局部定位给药：局麻 穴位注射，关节腔注射
Disadvantages of Injectable drugs
或为延效，<15um。
（二）注射剂的给药途径(administration route)
给药途径 静脉注射
肌内注射
英文
注射部位
intravenous injection
静脉推注 静脉滴注
intramuscular( 臀肌及上臂三角肌 IM) route
皮下注射
皮内注射
脊椎腔 注射
Subcutaneous (SC) route
1. Pain (and fear) of injection 疼痛 2. Special training required for administration 使用不便
3. Once administrated, dose cannot be removed 4. More expensive than oral dosage form
bacteriostatic agent
• 静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液不得添加抑菌剂。 • 除另有规定外，一次注射量超过15ml的注射液，不得添加抑菌剂
(四)注射剂的等渗与等张调节 isoosmotic and isotonic adjustment
1、定义
(1)等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆 渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。
《中国药典》关于注射用大豆油：碘值为126～140； 皂化值为188～195；酸值不大于0.1；过氧化物、不皂 化物、碱性杂质、重金属、砷盐、脂肪酸组成和微生 物限度等应符合要求。
(三)注射剂的主要附加剂（additives for injection）
Antioxidants
Adjust pH
（二）注射容器的处理(Container handling)
(1)安瓿(ampule)的种类和式样
• 有颈安瓿和粉末安瓿，规格分1、2、5、 10、20ml。
• 国标GB 2637-1995规定水针剂使用的安 瓿一律为曲颈易折安瓿。
• 两室注射容器：下隔室装无菌粉末， 上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。
because of expense of sterile processing 制造过程复杂：条件、工艺
二、注射剂的处方组成(formulation)
(一)注射用原料药（raw material for injection)
(二)注射用溶剂 ( solvent for injection)
1、注射用水( water for injection) (1)注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水