新发难治性癫痫持续状态研究进展

新发难治性癫痫持续状态研究进展
刁海燕综述，王燕宏审校
摘要：新发难治性癫痫持续状态（NORSE），包括其亚型发热性感染相关癫痫综合征（FIRES）是最严重的癫痫持续状态形式之一。

NORSE的患者均需接受全面的辅助检查来揭示其可能的病因，但仍有约半数患者无法明确病因（即隐源性NORSE）。

目前发现的病因包括自身免疫、传染性、遗传、毒性等，自身免疫性脑炎仍是其主要原因。

NORSE的急性期临床表现常为难治性或超难治性的癫痫发作，许多患者转为慢性期会出现耐药性癫痫。

NORSE死亡率高，而且常遗留神经认知障碍相关后遗症。

目前暂无NORSE的诊疗指南，本文对目前NORSE的定义、病因、发病机制、临床表现、治疗及预后作一综述。

关键词：新发难治性癫痫持续状态；发热感染相关癫痫综合征；超难治性癫痫持续状态
中图分类号：R742.1 文献标识码：A
Research advances in new-onset refractory status epilepticus DIAO Haiyan， WANG Yanhong.（Department of Neu⁃rology，Third Hospital of Shanxi Medical University，Shanxi Bethune Hospital，Shanxi Academy of Medical Sciences，Tongji Shanxi Hospital， Taiyuan 030032， China）
Abstract：New-onset refractory status epilepticus （NORSE），including the subtype febrile infection-related epi⁃lepsy syndrome （FIRES）， is one of the most severe forms of status epilepticus. Comprehensive examinations can help re⁃veal the possible etiology of NORSE， but the causes remain unexplained in approximately a half of the patients—crypto⁃genic NORSE. Autoimmune encephalitis is the main cause among autoimmunity， infectivity， genetics， toxicity， and other known reasons. NORSE typically manifests as refractory or super-refractory seizures in the acute phase， and can become drug-resistant when patients enter the chronic phase. The outcome of NORSE is unfavorable， with a high mortality rate and a high risk of neurocognitive deficit-related sequelae. Guidelines for the diagnosis and treatment of NORSE are lack⁃ing.This article reviews the definition，etiology，pathogenesis，clinical manifestations，treatment，and prognosis of NORSE.
Key words：New-onset refractory status epilepticus；Febrile infection-related epilepsy syndrome；Super-refractory status epilepticus
新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）是一种罕见的破坏性疾病，其特征是在没有活动性癫痫或其他先前存在的相关神经系统疾病、没有明确的急性或活动性结构、毒性或代谢性原因的情况下出现难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）的一种临床表现，而非特定的诊断。

发热性感染相关癫痫综合征（febrile infection related epilepsy syndrome，FIRES）被认为是NORSE的一个亚类别，它诊断要求既往有发热感染病史，在难治性癫痫持续状态发作前2周至24 h有发热症状，癫痫持续状态发作时伴或不伴发热。

这两个定义适用于所有年龄段的人［1］。

NORSE 的病死率高，预后较差，虽然目前已有一些相关系列报道，但其诊断检查和治疗并不标准化，也没有关于治疗方案的出版指南，并且国内报道相对较少。

本文对国内外目前研究现状进行综述，为临床诊治提供参考。

1　定　义
新发难治性癫痫持续状态（NORSE）在2005年被Wilder-Smith等［2］首次定义，描述为无活动性癫痫病史、无明确结构、毒性或代谢原因的急性难治性癫痫持续状态（status epilepticus，SE）［3］；2010年在van
Baalen等［4］的文章中报告了一项回顾性多中心共22名儿童的系列病例，并第一次提出了发热性感染相关癫痫综合征（FIRES）这一术语，大多数病例为既往健康的儿童，出现发热前驱症状后，随后出现难治性癫痫或癫痫持续状态，没有明确的原因［5］。

2018年一个国际专家小组提出NORSE是一种临床表现，包括病毒性和自身免疫性脑炎的患者［6］。

2022年一项跨国多学科共48位专家通过Delphi研究对NORSE及FIRES的疾病特征、诊断及治疗作出评分及总结［1］。

目前认为FIRES为NORSE的一个亚类别，且两个概念均适用于所有年龄段。

FIRES和NORSE的临床表现、病程和结果相似，这两种情况
文章编号：1003-2754（2024）09-0859-06 doi:10.19845/ki.zfysjjbzz.2024.0164
收稿日期：2024-01-30；修订日期：2024-04-05
作者单位：［山西医科大学第三医院（山西白求恩医院，山西医学科学
院，同济山西医院）神经内科，山西太原 030032］
通信作者：王燕宏，E-mail：138****6852@
被认为很大程度上具有共同的病理生理学机制［7］。

2　病　因
新发难治性癫痫持续状态的病因具有异质性，其神经生物学机制未知。

NORSE的一个主要挑战是要确定潜在的病因，这是其预后的关键因素。

迄今为止已经发现了多种病因，可分为炎症性或自身免疫性、感染性、遗传性疾病、毒性等原因［3］。

在一项纳入284例患者的荟萃分析中发现，NORSE最常见的是隐源性的，其占50%，即在较为全面的检验和检查结果均为阴性时，称之为隐源性NORSE，这可能是导致免疫等治疗的延迟、癫痫持续状态持续时间延长、预后较差的主要原因［8］。

在明确病因的患者中，最常见的病因是自身免疫性的（包括副肿瘤性和自身免疫性脑炎）［8］，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体和抗电压门控钾通道复合物（voltage-gated potassium channel complex，VGKCC）抗体是最常见的特异性原因［9，10］。

自身免疫性脑炎中的抗体可以针对细胞内或细胞表面抗原。

针对细胞内核蛋白和细胞质蛋白的抗体被称为肿瘤神经元抗体（如抗hu、抗ma、抗ri），通常伴随恶性肿瘤［3］。

针对神经元细胞表面抗原的抗体细胞外表位及其相应的抗原，通常是突触受体或突触蛋白复合物的组成部分，抗N-甲基D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体（anti-NMDAR）抗体是最常见的［3］。

隐源性NORSE的特征似乎也与自身免疫性脑炎相似，其很大一部分可能有自身免疫的来源，涉及不明抗体［11，12］。

3　发病机制
NORSE及FIRES的发病机制目前仍不明确。

近年来，一些研究认为，NORSE特别是它的发热亚型（FIRES），是一种免疫或炎症障碍［9，13］。

NORSE通常被看作为免疫介导的难治性癫痫持续状态；在NORSE患者中发现了越来越多的自身抗体，这些自身抗体参与维持兴奋性和抑制性神经传递之间的平衡，这是它们在癫痫活动中的作用［14，15］。

有研究表明抗NMDA抗体和副肿瘤抗体与NORSE有致病相关性。

此外，尽管血清和脑脊液筛查均为阴性，但在免疫染色上仍发现了抗海马神经菌毛的抗体［8，16］，这些发现提出了一种预期，即一种免疫机制可能负责隐基因队列，由尚未发现的抗体驱动，即使在没有直接致病性抗体的情况下，包括细胞因子释放在内的其他免疫机制也可能促进血清阴性的病例发病［8］。

有研究表明，NORSE急性期癫痫发作的几种机制包括白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和Toll样受体（toll-like receptor，TLR）介导的通路信号异常，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nlr family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）炎症小体的过度激活以及IL-1受体拮抗剂活性的功能或遗传缺陷［17-19］。

对活检或尸检进行的神经病理学评估发现，NORSE最常见的神经病理学表现是神经元丢失、反应性胶质细胞增生和血管周围T细胞膨胀［20］。

有研究检测了NORSE和FIRES患者的血清和脑脊液，提示多种细胞因子/趋化因子的上调［21］。

转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路也参与了血脑屏障（biood-brain barrier，
BBB）的破坏，从而有助于SE和癫痫发生［7］。

在发热或感染性疾病发生后，促炎和抗炎介质之间发生不平衡，激活胶质细胞、神经元、星形胶质细胞和血脑屏障的细胞成分的先天免疫通路，导致不受控制的神经炎症级联反应发生［22，23］。

FIRES中发现的炎症细胞因子和白细胞介素水平更高，这支持了神经炎症的存在及其与疾病发病机制的关系［22］。

因此，自身免疫等神经炎症病因主要参与NORSE发病，初始非炎症性神经疾病可伴随SE下的神经炎症，进而出现血脑屏障破坏和兴奋毒性神经元损伤引起的癫痫发生，均可导致脑内爆发性炎症反应［7］。

4　临床表现及诊断
4.1　临床表现　据报道，约60%~100%的NORSE患者会出现前驱期症状。

前驱症状先于癫痫发作和癫痫持续状态1~14 d［17］，前驱症状可包括精神行为改变、疲劳、轻微上呼吸道感染或胃肠炎、流感症状、认知障碍等［11，24］，对于FIRES的患者在发病前会出现发热等表现。

之后其临床病程可以分为急性期、慢性期。

急性期的癫痫发作发生在前驱期后1~14 d。

发作很快变得频繁，并通常演变为难治性或超难治性SE，发作类型可表现为局灶性、多灶性、全面-强直痉挛发作等。

急性期持续天数从几天到几个月不等［11］。

慢性期主要表现为慢性难治性癫痫、耐药性癫痫、神经缺陷、认知缺陷和行为异常等。

4.2　诊断　2022年一项跨国多学科共48位专家发表NORSE及FIRES的管理共识中提到该疾病的诊断评估。

在该共识中提到，对于NORSE和FIRES应进行相同的检查及化验。

NORSE/FIRES患者入院的最初48 h内，需进行血清、脑脊液检查。

除一般血尿便常规、肝肾功、电解质、凝血、脑脊液常规、生化等化验，还应进一步完善风湿免疫相关系列、感染性指标化验，血清及脑脊液细胞因子、自身免疫性抗体、肿瘤标志物、副肿瘤抗体、传染病系列、先天遗传性疾病化验等；脑脊液的多细胞增多症和脑脊液蛋白水平的升高可以帮助识别其初始阶段的神经炎症。

需评估自身免疫和感染的原因，全面筛查患者可能出现的病因［7］。

除需完善的血清、脑脊液相关化验之外，患者还应完善头部磁共振成像（magnetic resonance imaging，
MRI ）平扫、头部增强磁共振成像、头部磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy ，MRS ）等检查，若头部MRI 可见显示有靶向病变，可进一步完善脑活检；对疑似有副肿瘤或恶性肿瘤的患者应完善胸部、腹部、骨盆CT （computed tomography ），睾丸、卵巢超声或全身PET 检查［1］；以上较为广泛的化验及检
查若仍未明确患者病因，可考虑患者为隐源性
NORSE ，在条件允许的情况下可对患者行基因检测，隐源性NORSE 患者基因检测仍可能成阴性结果。

代谢和毒理学筛查和遗传学调查也可以帮助识别NORSE 的非炎症性原因。

有关NORSE/FIRES 的诊断流程图，见图1。

5　治　疗
NORSE 患者的治疗管理方面因为其潜在的病因不易被识别从而具有挑战性。

目前对于NORSE 及FIRES 患者的治疗暂无指南推荐，结合治疗经验及共识，治疗可包含以下方面，也可分为急性期治疗和急性期后治疗。

NORSE 的首个治疗目标应该是快速的终止癫痫持续状态［25］，其治疗主要的两个方面为控制癫痫发作和免疫治疗。

对抗癫痫药物的耐药性是NORSE 的一个重要特征，结合其自身免疫性病因，早期启动免疫治疗有助于减轻或阻碍大脑炎症级联反应，减少不可逆损伤［7］。

5.1　控制癫痫发作　
5.1.1　抗癫痫发作药物　对NORSE 患者的癫痫发作急性期治疗应与RSE 的治疗相似。

在最初的48小时内用抗癫痫发作药物和麻醉药物治疗癫痫发作应与其他情况下的RSE 急性治疗一致。

按照最新终止SE 发作的共识指南使用药物包括静脉使用地西泮、丙戊酸钠等（详见表1）。

然而此种情况下，抗癫痫发作药物往往不能控制癫痫发作［11］，因此同时需要使用麻醉药物联合控制癫痫发作。

5.1.2　麻醉药物　通过使用麻醉剂控制癫痫发作的目标是脑电图诱导爆发抑制，常用的麻醉药物包括咪达唑仑、丙泊酚、苯巴比妥、氯胺酮等，
此时
SE ：癫痫持续状态（status epilepticus ）；RSE ：难治性癫痫持续状态（refractor status epilepticus ）；AE ：自身免疫性脑炎（autoimmune Encephali⁃
tis ）；PN ：副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological ）。

图1　NORSE/FIRES 诊断流程图
患者应在气管插管及连续脑电图监测下调整药物剂量。

有文献表明高剂量静脉麻醉药快速达到爆发抑制，对患者后期较短的住院时间及良好的预后有重要意义［14］。

然而在使用大剂量麻醉药物的同时，也必须应该注意到其带来的风险及并发症。

这些因素会延长患者在重症监护病房的住院时间。

比如长期大剂量使用丙泊酚会出现丙泊酚输注综合征继而导致患者死亡。

其他类型的持续大量静脉麻醉药物最常见的副作用是呼吸抑制，从而延长患者气管插管、呼吸机使用时间［26］、肺部感染、循环不稳定、尿路感染、菌血症等［27］。

爆发-抑制持续时间越长，与较差的认知结果相关［11］。

然而对于NORSE及FIRES的患者，抗癫痫药物和麻醉药物往往不能控制癫痫发作［7，28］，尤其是隐源性NORSE的患者。

5.2　免疫治疗　
虽然NORSE在大多数病例中仍是隐源性的，但至少30%~40%的病例存在自身免疫和感染因素，提示免疫介导的发病机制［7，29］，目前认为感染后免疫激活可能是NORSE/FIRES的重要原因，所以早期启动免疫治疗是至关重要的。

大多数隐源性NORSE病例会有不明的自身免疫性原因，因此，对隐源性NORSE也应给予早期免疫治疗［11］。

有研究认为，早期开始抗癫痫药物强化免疫治疗可能通过打破癫痫活动和神经炎症的恶性循环，降低随后发展为顽固性癫痫的风险［30，31］。

关于免疫治疗的时机研究有限。

在2022年的共识中提到在急性期治疗中，建议在72 h内开始一线免疫治疗，包括皮质类固醇或静脉免疫球蛋白治疗（in⁃travenous immunoglobulin，IVIG）［11］，甲基强的松，剂量为每天20~30 mg/kg（最大1 g），持续3~5 d。

IVIG 可与类固醇同时使用，但不能代替其使用，一个疗程的IVIG的优选剂量为（总计）2 g/kg，持续2~5 d［1］。

5.3　抗细胞因子治疗　
如果对一线免疫治疗效果不佳，可以给予二线治疗。

近年来，抗细胞因子也被认为是一种潜在的有效的二线或三线治疗方法。

以CD20表达的B细胞为靶点的利妥昔单抗，和靶向淋巴细胞的抗增殖药物（如环磷酰胺、霉酚酸酯和硫唑嘌呤）是持续性癫痫发作病例的可用选择之一［32］。

如果怀疑或证实有抗体介导的疾病，建议使用利妥昔单抗。

在隐源性NORSE中，也可以使用IL-1R拮抗剂或IL-6拮抗剂。

2022年共识的专家小组的建议是基于这些药物在其他神经炎症疾病中的经验和风险-效益评估，该证据并不支持使用一种特定的药物进行二线免疫治疗［1］。

阿那白滞素（anakinra）是一种重组白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂，可抑制IL-1β的生物作用，可用于多种自身炎症性疾病。

与IL-6一起，IL-1β与神经元的过度兴奋性和癫痫发作有关［7］。

一项针对25名FIRES儿童的国际回顾性研究发现，阿纳白滞素早
期开始使用，显著缩短了机械通气时间和住院时间里［11］。

多个病例报告显示，阿纳白滞素对NORSE/ FIRES的一线免疫治疗失败的患者有益处［33］。

利妥昔单抗（rituximab）、托西珠单抗（tocili⁃zumab）是一种抗白细胞介素-6（IL-6）受体的人源化单克隆抗体，可阻断IL-6介导的信号转导［11］。

IL-6是神经炎症中最重要的促炎介质之一；先前的研究一致报道了NORSE/FIRES患者中IL-6的上调，支持托珠单抗的使用。

最近的研究表明，频繁反复的癫痫发作与IL-6水平升高的炎症级联相关，导致血脑屏障破坏和进一步炎症，从而维持了癫痫活动［34］。

托珠单抗在NORSE的治疗策略中的位置将是在利妥昔单抗失败后的三线［11］，但还需要进一步的研究来评估托珠单抗在NORSE中的治疗益处［7］。

托法替尼（tofacitinib）是一种Janus激酶（JAK）抑制剂，可用于多种自身免疫性和炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等疾病［30］。

托法替尼可穿透血脑屏障，并对神经炎症发挥潜在的治疗作用，但仍需进一步的研究证实其治疗效果［7］。

5.4　生酮饮食　
生酮饮食被认为具有抗炎和神经保护作用，以及抗癫痫作用。

许多报告表明，生酮饮食可以帮助控制癫痫发作和改善NORSE及FIRES的认知结果。

对NORSE患者使用生酮饮食的研究表明其有潜在的治疗益处［7，29］。

在2022年共识专家小组建议在所有NORSE患者仍处于难治性癫痫持续状态的患者中，包括成人，应在发病后7 d内开始使用生酮饮食。

如果不能进行肠内给药，则应考虑进行肠外给药［1］。

对成人和儿童的难治性和超难治性癫痫持续状态的回顾性研究表明，生酮饮食是有效的，只有轻微的副作用。

在一些报告中显示了在重症监护环境中，成人生酮饮食的可行性。

5.5　其他治疗　
神经调节治疗包括无创或侵入性神经调节治疗，是治疗超难治性癫痫持续状态（包括NORSE）的可行选择。

经颅磁刺激、电惊厥治疗、迷走神经刺激和深部脑刺激都曾被零星地用于治疗超难治性癫痫持续状态。

一些实验模型表明，大麻二酚（cannabidiol，CBD）可以降低癫痫发作频率和持续时间，发挥神经保护作用［35］。

低体温治疗可以通过降低促炎细胞因子水平和保护血脑屏障完整性，保护神经元和产生抗炎作用。

但目前的证据包括专家小组共识并不支持大麻二酚及低温作为一线或二线治疗［1］。

6　预　后
由于长时间的、难治性癫痫发作，62%的NORSE 患者的预后较差，其死亡率高达22%~30%［36］，脓毒症和多器官功能衰竭常被列为死亡原因。

NORSE患者的预后仍然高度依赖于其潜在的病因，与确定病因的病例相比，隐源性NORSE与SE持续时间更长、预后更差相关［8］。

神经认知障碍是NORSE常见的后遗症；记忆障碍、执行障碍综合征和行为症状是最常见的［8］。

NORSE的认知功能衰竭的机制尚不清楚，但它可能与癫痫发作的严重程度和持续时间有关［17］。

在幸存者中，56%~92%的患者会继续发生癫痫发作或需要持续服用抗癫痫发作药物［7］。

NORSE与继发癫痫的风险增加有关，在一项回顾性队列研究中，37%的患者随访9个月的病例发展为慢性癫痫［8］。

7　总　结
NORSE，包括其FIRES亚型，是一种罕见的、经常是毁灭性的疾病，表现为难治性或超难治性癫痫持续状态。

病因是异质性的，在大多数病例中没有明确的病因，但先天免疫激活可能是其病理生理学的重要组成部分，应考虑早期采用一线免疫治疗，及时引入生酮饮食和IL-1R/IL-6拮抗剂。

目前支持这些治疗的证据是有限的，需要进一步的研究来扩大我们对NORSE的发病机制的研究，并积累更多的证据来评估不同的免疫调节疗法的疗效。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刁海燕负责设计论文框架、起草论文、拟定写作思路；王燕宏负责论文修改、指导
撰写论文并最后定稿。

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表1　治疗药物
药物类别
抗癫痫发作药物及麻醉药物
免疫治疗
抗细胞因子治疗
生酮饮食
其他治疗
药物名称及使用方法
一线药物：有静脉通路：静脉注射地西泮
无静脉通路：肌注咪达唑仑
二线治疗：丙戊酸钠：15~45 mg/kg ［<6 mg/（kg·min）］团注，后续静脉泵入1~2mg/（kg·h）维持
苯巴比妥：15~20 mg/kg（50~100 mg/min）静脉推注
三线治疗：丙泊酚：2 mg/kg静注，可追加负荷量1~2 mg/kg直至发作控制，后续4~10 mg/（kg·h）静脉泵入维持咪达唑仑：0.2 mg/kg负荷量静注，后0.05~0.40 mg/（kg·h）持续静脉泵注维持
类固醇：甲基强的松：静脉点滴20~30 mg/（kg·d）（最大1 g），持续3~5 d
IVIG：优选剂量为（总计）2 g/（kg·d），持续2~5 d
阿那白滞素、利妥昔单抗、托西珠单抗、托法替尼等
第1周便开始使用，常用是生酮比例为4：1
无创或侵入性神经调节治疗、经颅磁刺激、电惊厥治疗、迷走神经刺激和深部脑刺激；大麻二酚、低体温治疗
注：IVIG，静脉人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin）。

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引证本文：刁海燕，王燕宏.新发难治性癫痫持续状态研究进展［J］.中风与神经疾病杂志，2024，41（9）：859-864.。