不对称羟醛缩合

Mukaiyama Aldol反应
在四氯化钛等路易斯酸介导下，羰基化合物形成的烯醇 硅醚与醛、酮的羟醛缩合反应，产物为β-羟基醛、酮。此 处烯醇硅醚为烯醇负离子的等效体，但其亲核性不够强， 不能直接与酮反应，因此需要加入路易斯酸以活化羰基。
直接不对称羟醛缩合反应
• 烯醇化要求低温、无水等苛刻条件, 操作不便;而不对称 催化直接羟醛缩合反应以未修饰的酮和醛为原料, 反应操 作简捷,成为近年来不对称合成研究的热点之一.
烯胺中间体9 可以从si或re 面进攻醛10 分子中羰基碳, 形成R或S型过态TS, 所以, 烯胺中间体9和醛10 分子形 成C-C 键的步骤是整个反应 的立体控制步骤
Re面与Si面
一般是对于一个潜手性化合物而言的。比如一个酮，是平 面结构的，按照顺序规则将氧，R1,R2集团排列，如果这三个 集团从大到小是顺时针的，则这个面是Re面；反之是Si面。 含有羰基，碳-氮双键或碳碳双键的化合物，双键处的碳 原子是平面型的，因此是非手性的，但当双键发生加成时， 碳原子变为四面体结构，可能成为新的手性中心，因此双键 处的分子平面为潜手性面，以乙醛为例，如果观察碳原子所 Re面 Pro-R 连三个基团为O→CH3→H,是顺时针方向，此观察面称为 面，也称Re面，反之另一面称为Pro-S面，即Si面。
手性二胺-质子酸催化剂
脯氨酸在催化羟醛缩合反应时, 由于脱水产物不可避免, 所以产率不高. 为了提高反应的有效性, Yamamoto等研究 了另一种催化羟醛缩合反应的环境友好的有机小分子催化 剂: 手性二胺-质子酸催化剂.
首先确定二胺和质子酸的比例, 实验表明1∶1 是最好
的, 大于或小于都会大幅度地降低反应速率. 接着在对质子 酸的研究中发现反应速率随质子酸的酸性增强而加快,通过 对不同类型的二胺进行考察, 认为二级和三级胺是效果最好 的
催化剂s脯氨酸2中的n原子亲核进攻丙酮原子亲核进攻丙酮7分子中羰基碳形成亚胺中间体8脱水形成烯胺中间体99中端位烯碳原子亲核进攻醛10分子中羰基碳形成分子中羰基碳形成cc键同时脯氨酸分子中羟基质子同时脯氨酸分子中羟基质子h和醛10分子中的羰基分子中的羰基o形成氢键进一步水解同时脱去催化剂进一步水解同时脱去催化剂s脯氨酸2得到产物得到产物羟基醛酮11
羟醛反应 得以实现
List等人使用脯氨酸为催化剂进行分子间的直接羟醛缩合 反应：
并对脯氨酸催化反应机理进行假设，认为脯氨酸类似于 醛缩酶的功能, 它不仅提供亲核的氨基基团, 而且羧基可作 为一种酸/碱助催化剂, 可以促进机理中每一个单独步骤,包 括：
脯氨酸是不对称合成反应中最常用的催化剂,其分子
• 不对称羟醛缩合主要分为:
• 1.底物控制的不对称羟醛缩合反应 • 2.试剂控制的不对称羟醛缩合反应 • 3.手性催化剂控制的不对称羟醛缩合反应 • 4.双不对称羟醛缩合反应
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不对称的羟醛缩合反应，一般有两种反应进行定向缩 合。一种是将底物酮转变成烯醇的形式进行反应，如 Mukaiyama反应，即三甲基氯硅烷与烯醇形成硅醚，把烯 醇的双键固定，分离后再与醛或酮反应。或者用LDA将不 对称酮大部分转变成动力学控制的烯醇负离子，再用三甲 基氯硅烷分离.
其他常用催化剂
• 脯氨酸衍生物
• 研究发现，若在四氢吡咯环的3-位引入取代基，对催化性能影响 不大；而5-位取代会使催化能力大大降低，乃至丧失。4-位引入 取代基会使催化剂的溶解性增强，催化剂用量明显降低。
苯磺酰胺
• 苯磺酰胺基团是羧酸基的生物电子等价体，合成了一系 列催化剂，得到了较好的催化效果。而且磺酰胺基团具 有很好的可调节性，可以通过改变苯环上的取代基来改 变催化剂的电子效应和空间效应，调节反应的对应选择 性。
该反应的机理还在研究中, 分析过渡态的可能构型为：
Shibasaki发展了一种由联萘酚和LaCl生成的双金属化合物 （联萘酚盐）LLB。这类催化剂兼具Lewis酸（La原子）和 Bronsted碱（KOH)双重性质，在反应过程中可以同时活 化底物和亲核试剂，是直接羟醛缩合反应理想催化剂之 一。
酮的现场 去质子化
同时催化剂与 醛生成紧密的 络合物活化醛
催化剂s-脯氨酸(2 ) 中的N 原子亲核进攻 丙酮7分子中羰基碳形成亚胺中间体8 脱水形成烯胺中脯氨酸(2)，得到产 物β-羟基醛(酮) 11
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9 中端位烯碳原子亲核进攻醛10 分 子中羰基碳形成C -C 键, 同时脯氨 酸分子中羟基质子H 和醛10分子中 的羰基O 形成氢键
中既有羧基又有氨基, 反应中生成的亚胺或烯胺中间体结
构较为稳定, 反应条件易于控制, 因此, 在不对称羟醛缩合 反应中应用广泛。 脯氨酸既可以催化分子内不对称羟醛缩合，也可以 催化分子间不对称羟醛缩合。
氨基的亲 核进攻
醇胺中间体 的脱水
碳—碳键 形成
亚胺的脱 质子化作 用
亚胺-醛中间 物的水解
以-s 脯氨酸催化丙酮和醛的反应体系为例, 反应机理：
•不对称羟醛缩合反应
15848911 李林娜
羟醛缩合反应是指在稀碱或稀酸催化下，两个 含α -H的醛酮分子发生缩合反应，生成β -羟基醛 酮，β －羟基醛受热脱水生成α -β 不饱和醛或酮。
机理
不对称羟醛缩合
• 手性催化剂存在下，由羟醛缩合反应得到R(或S) 构型占优势的产物。当然，如果反应物本身具有 手性结构，有时也可以达到同样效果，无需手性 催化剂 • 不对称羟醛缩合反应是有机合成中最有效的碳碳键的形成反应之一。反应产物β-羟基酮的特殊 结构，使其在天然产物的合成中占有重要地位， 发展不对称羟醛缩合反应成为有机合成化学中的 一项热门研究课题。