210944307_小GTPase蛋白在烟曲霉耐药性和致病力中作用的研究进展

㊃综述㊃小G T P a s e蛋白在烟曲霉耐药性和致病力中作用的研究进展
房凌旭1杨丽娜1江川1卢中一2陈芳艳3韩黎3
(1.深圳市前海蛇口自贸区医院口腔科,深圳518067;2.深圳大学高等研究院深圳市海洋微生物组工程重点实验室,深圳518060;3.中国人民解放军疾病预防控制中心消毒与感染控制科,北京100071)
ʌ关键词ɔ烟曲霉;小G T P a s e蛋白;耐药机制;致病力
ʌ中图分类号ɔ R379.6ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0049-04
烟曲霉是广泛存在于自然环境中的腐生真菌,
其产生大量的分生孢子易被人体吸入肺中,在一定
条件下可造成艾滋病患者和器官移植患者等免疫
低下人群的感染㊂已有研究显示,临床中侵袭性曲
霉感染致死率达50%以上,而造成这种高致死率的原因与烟曲霉菌丝极性生长㊁压力应激和免疫逃
逸等过程有关[1-2]㊂此外,临床上也面临烟曲霉对抗真菌药物(如三唑类和棘白菌素类等)耐受水平不断升高的棘手难题,这其中重要的耐药分子机制包括药物靶点突变/靶点高表达㊁药物应激反应等[3-4]㊂因此,阐明烟曲霉在药物耐受和致病力等方面的重要分子机制,有助于临床和科研工作中防治烟曲霉感染和开发新型的靶点药物㊂目前的证据显示,小G T P a s e蛋白可能是参与调控致病真菌耐药性和致病力的关键分子基础[5]㊂该蛋白在真菌细胞中多以单体形式(21~30k D)保守存在,可通过水解G T P实现开关模式转换,并以此参与细胞生长和分化㊁应激外界压力刺激等关键生命过程[5]㊂小G T P a s e蛋白根据分子特征和功能等分为R a b㊁R a s㊁A r f㊁R h o和R a n㊂本研究团队前期发现,R h o家族的R h o1在烟曲霉的耐药性和致病力中具有重要作用[6];本综述现以相关研究结果为主线,系统性总结近年来小G T P a s e蛋白在烟曲霉相基金项目:深圳市南山区卫生科技项目(2020057);广东省基础与
应用基础研究基金(2019A1515110089);国家自然科学基金(81971914)
作者简介:房凌旭,女(汉族),硕士,主治医师.E-m a i l:z y l531@ y e a h.n e t
通信作者:韩黎,E-m a i l:h a n l i c d c@163.c o m 关方面的功能和作用机制㊂
1小G T P a s e蛋白在烟曲霉药物耐受中的作用
随着三唑类(如伊曲康唑㊁泊沙康唑㊁伏立康唑等)为代表的唑类抗真菌药物被广泛应用于临床和农业生产中,国内㊁外监测到烟曲霉日渐严重的唑类耐药现象得到公共卫生系统的广泛关注[7-9]㊂烟曲霉对唑类的耐药机制可分为唑类药物靶点蛋白C y p51A/C y p51B位点突变或过表达㊁药物外排泵
激活和细胞应激适应介导的耐药等[10]㊂本团队首次发现烟曲霉R h o家族的R h o1编码基因在低表达时,可导致C y p51A/C y p51B编码基因表达水平显著下降,进而造成烟曲霉对伊曲康唑等敏感性升高;而过表达R h o1编码基因也可导致C y p15A/ C y p51B编码基因表达水平的改变,这些结果提示R h o1可通过对C y p51A/C y p51B编码基因的表达调控,改变烟曲霉对唑类药物耐受水平[11]㊂而其他研究表明,R h o4等上游调控蛋白B e m2和R g d1等参与了白念珠菌对唑类药物的响应机制,这暗示小G T P a s e在真菌对唑类药物的细胞应激适应性耐药机制中具有调控作用,但该过程的分子机制及该情况是否在烟曲霉等曲霉属真菌中普遍存在仍待进一步研究[12-13]㊂
棘白菌素类药物(如卡泊芬净和米卡芬净等)是临床中抗烟曲霉等病原真菌感染的重要药物,其通过竞争性结合β-1,3-葡聚糖合成酶亚基F k s1导致细胞壁组分异常,最终抑制真菌生长[14]㊂但遗憾的是,通过F k s1位点突变等方式可造成棘白菌
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素类药物的 脱靶效应 ,因而产生烟曲霉等致病真菌的耐药表型㊂此外,烟曲霉等对棘白菌素类药物的耐受水平呈现出显著的 矛盾效应 (p
a r a d o x i c a l e f f e c t
);即随着棘白菌素类药物浓度的提高,烟曲霉在经过某一药物敏感性临界点后,逐渐表现出对该类药物耐受水平升高的现象[
15]
㊂本团队发现R h o 1编码基因表达水平降低可显著减弱烟曲霉对卡泊芬净耐受水平,同时有效抑制了菌株的 矛盾
效应 [6]
㊂此外,J u v v a d i 等提出烟曲霉R h o 1可能是细胞壁完整性信号通路中P k c A 的上游调控蛋白;C r a m e r 等发现C r z A 编码基因被敲除后导致
R h o 1表达水平显著下调,提示了R h o 1可能涉及
钙调蛋白信号通路对β-1,3-葡聚糖合成的调控过程
[16-17]
㊂以上结果共同说明,R h o 1可能通过细胞
壁完整性信号通路(c e l l w a l l i n t e g r i t y s i g n a l i n g p a t h w a y )和钙调蛋白信号通路(c a l m o d u l i n s i g
n a -l i n g p a t h w a y
)等参与烟曲霉对棘白菌素类药物耐受机制(见图1)㊂除R h o 1研究外,敲除R a s 家族的R a s A 可显著减少烟曲霉细胞壁中β-1,3-葡聚糖,进而降低敲除株对卡泊芬净和米卡芬净等耐受
水平
[18]
㊂有趣的是,随后的实验证据显示R a s A 对
β
-1,3-葡聚糖合成的影响并非通过钙调蛋白信号通路,而R a s A 的激活功能域也可导致烟曲霉对卡泊芬净的耐受度降低;这些结果共同暗示了R a s A 通过新的方式参与了烟曲霉对棘白菌素类药物的耐受机制
[18]
㊂目前认为,烟曲霉几丁质合成的增
加是 补偿 细胞壁中β-1,3-葡聚糖含量下降,
进而图1 小G T P a s e 蛋白在烟曲霉对棘白菌素类药物耐受的中作用机制
F i g
.1 R o l e o f s m a l l G T P a s e i n e c h i n o c a n d i n s r e s i s t a n c e o f A s p e r -g i l l u s f u m i g
a t u s 呈现出烟曲霉对棘白菌素类药物 矛盾效应 的重
要原因之一[19]
㊂而相关实验证据表明,R h o 1㊁R a -
s A ㊁C d c 42和R a c A 等众多小G T P a s e 蛋白可通过
细胞壁完整性信号通路广泛参与调控包括烟曲霉和白念珠菌在内的多种真菌对棘白菌素类药物的耐受水平,因此在这些调控中详细的分子机制值得
关注和深入探讨[
20-22]
㊂2 小G T P a s e 蛋白在烟曲霉致病力中的作用影响烟曲霉致病力的因素众多,其中与小G T -
P a s e 蛋白较为关联的因素包括:①菌丝的极性生
长,该过程通过侵染肺上皮细胞实现烟曲霉对铁元素等营养物质的夺取和免疫逃逸等;②细胞壁成分
的合成,如β-1,3-葡聚糖和半乳甘露聚糖等细胞壁成分在烟曲霉黏附和侵染肺上皮细胞并引起炎症反应和免疫逃逸等方面具有重要作用;③氧化应激能力,主要体现在抵抗人体吞噬细胞产生的活性氧簇㊁过氧化氢和羟基自由基等物质,这些与烟曲霉
的免疫逃逸机制有重要联系[
23]
㊂本团队前期发现,烟曲霉菌丝极性生长与丝切
蛋白(C o f i l i n )存在密切联系[24-25
]㊂而R h o 1编码基
因表达水平降低会导致烟曲霉C o f i l i n 蛋白编码基因表达下调,从而抑制肌动蛋白斑块在菌丝尖端聚
集,并造成菌丝极性生长减弱(见表1)
[6
]㊂其他研究认为,R a s A 是连接细胞外刺激和烟曲霉菌丝极性生长的关键,其一方面可通过调控C d c 42参与下游激酶MA P K 和P A K 的调控,
另一方面可通过调控小G T P a s e 蛋白R a c A 影响下游激酶P A K ;
而MA P K 和P A K 对烟曲霉菌丝的极性生长和其他致病力方面具有重要作用[26-27]
㊂此外,P o w e r s -
F l e t c h e r 等
[28]
结果显示,敲除小G T P a s e 蛋白S r -
g
A 可导致烟曲霉菌丝极性生长减弱,并造成其对小鼠的致病力的降低,他们推测该现象可能与S r -g A 参与的细胞内膜运输系统功能紊乱有关㊂最近,小G T P a s e 蛋白R s r 1在烟曲霉菌丝极性生长中的作用被证实,实验显示该蛋白编码基因高表达可促进烟曲霉菌丝极性生长,并且其功能机制可能与R a s A 有关㊂综上结果显示小G T P a s e 蛋白可通过网络状调控模式对下游激酶或细胞内膜运输系统等细胞活动进行调节,进而参与烟曲霉菌丝极
性生长等致病过程㊂
除前述R h o 1对烟曲霉β-1,3-葡聚糖合成的调控外,本团队发现R h o 1编码基因低表达可造成烟
㊃
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表1 小G T P a s e 在烟曲霉致病力中的作用机制
T a b .1 R o l e o f s m a l l G T P a s e i n v i r u l e n c e o f A s p e r g i l l u s f u m i g
a t u s 致病力
因素蛋白名称分子机制
参考文献
菌丝极性生长
R h o 1调控C o f i l i n 影响细胞骨
架重排
[6]
R a s A 分别调控下游C d c 42和R a c
[26-27]
C d c 42调控激酶MA P K 和P A K
[26-27]R a c A 调控下游激酶P A K [26-27]S r g A 通过影响细胞内膜运输
系统调控*
[28]R s r 1与R a s A 调控有关
*[29]细胞壁成
分合成
R h o 1调控β-1,3-葡聚糖和细胞壁多糖合成
[6]R a s A
影响β-1,3-
葡聚糖合成[18]氧化应激
R h o 1通过高渗透压甘油通路调控[11]
R a c A
-
[30]
*表示该机制为推测,-表示该机制未知㊂
曲霉细胞壁中多糖共轭物㊁甘露糖和葡萄糖的减少,提示R h o 1可能通过调控细胞壁合成参与烟曲霉黏附肺上皮细胞㊁引起炎症反应和免疫逃逸等
(见表1)[6]
㊂结合本团队前期发现的R h o 1对C o -f i l i n 正向调控作用和烟曲霉C o f i l i n 表达水平降低
可显著降低细胞壁中多糖含量的现象,暗示烟曲霉中R h o 1对细胞壁中多糖等成分合成的作用可能
是通过C o f i l i n 间接进行调控[24]㊂
高渗透压甘油信号通路(h i g h o s m o t i c g l y
c e r -o l s i g n a l i n g p a t h w a y
)是烟曲霉应激氧化刺激的主要机制;本团队发现,R h o 1编码基因低表达烟曲霉中的高渗透压甘油信号通路关键蛋白S a k A 磷酸化水平升高,提示该通路处于激活状态;并且R h o 1
编码基因低表达菌株对过氧化氢耐受水平显著降
低[31-32]
㊂这些结果提示R h o 1等高渗透压甘油信
号通路调控了烟曲霉对氧化刺激的应激反应㊂此外,L i 等[30
]报道R a c A 的敲除可造成烟曲霉细胞
内活性氧水平降低,提示R a c A 参与调控烟曲霉活性氧类物质的产生,因而极有可能也参与烟曲霉应激外界氧化刺激,但该情况仍需实验证据㊂3 烟曲霉中小G T P a s e 的研究方法
烟曲霉耐药性和致病力的相关调控机制值得深入探讨㊂而小G T P a s e 蛋白因为广泛参与调控
真菌细胞中诸多关键生命活动,可作为研究烟曲霉上述两个关注点的重要线索㊂然而,目前针对烟曲霉小G T P a s e 蛋白的功能及分子机制的报道依据缺乏,产生这种情况的原因可能包括:①小G T P a s e
蛋白功能及作用机制在白念珠菌和酿酒酵母中的研究较详细,部分针对烟曲霉小G T P a s e 蛋白的研究显得创新度较低;②相关激酶抗体和激活/抑制剂等重要细胞信号通路研究试剂的缺乏导致探讨小G T P a s e 蛋白调控机制的工作开展困难;③部分小G T P a s e 蛋白编码基因是烟曲霉必需基因,常规基因敲除/回补研究思路难以应用㊂
针对以上情况,本团队在研究烟曲霉小G T -P a s e 蛋白的过程中发现:①烟曲霉中诸多小G T -P a s e 蛋白的功能机制和上下游信号通路区别于念珠菌和酵母菌属中同源蛋白,并且这些蛋白在烟曲霉耐药性和致病机制中具有重要调控作用,因而值
得深入探究[11]
;②在充分的蛋白结构分析和实验
证据前提下,部分白念珠菌和酿酒酵母的抗体和激活/抑制剂等可应用于烟曲霉,有利于开展烟曲霉
中相关信号通路的研究工作[6,25
];③利用多西环素
诱导表达元件或m R N A 干扰等方式进行条件性敲除可以增添对烟曲霉必需基因研究的解决
手段[
24
]㊂4 展 望
目前对烟曲霉中小G T P a s e 蛋白的研究尚处
于起步阶段㊂例如,R a b ㊁A r f 和R a n 等在烟曲霉
耐药性和致病力中的作用仍不清楚;此外,对于小G T P a s e 蛋白在烟曲霉耐药性和致病力相关信号通路中的分子机制仍需进一步探究㊂为此,通过研究药物刺激和细胞感染状态下烟曲霉的宏转录组和蛋白组等,并辅之以基因敲除技术可能是未来系统性研究小G T P a s e 蛋白在烟曲霉耐药性和致病力中作用机制的重要方法路径㊂
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t o n ㊃
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[收稿日期]2022-01-14
[本文编辑]施慧
㊃25㊃中国真菌学杂志2023年2月第18卷第1期 C h i n J M y c o l,F e b r u a r y2023,V o l18,N o.1
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