FDA参照药品指南草案关键点梳理及中文翻译

FDA参照药品指南草案关键点梳理及中文翻译
1月13日，美国FDA发布了《ANDA申请提交中参照已获批药品》行业指南草案。

北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译了指南草案全文，翻译稿获取方式请见文末。

过去几天中，识林已经通过两篇资讯做了简要介绍【第一篇，第二篇】。

根据读者反馈和专家点评，以下对一些关键点稍作梳理：
三个术语
众所周知，所有依据安全性和有效性相关法规批准的药品（无论是原研药还是仿制药）均被收录入橙皮书，被认为是“上市药品（listed drug）”。

而FDA现在正在对参照药品（RLD，ANDA申请中参照的特定上市药品）和参照标准品（reference standard，FDA希望ANDA申请人用于建立生物等效性的上市药品）做出区分。

“参照药品”（RLD）是ANDA申请人对其申报的仿制药在活性成分、剂型、给药途径、规格、标签和使用条件等方面必须证明与之一致的上市药品。

RLD必须是依据FD&C法案批准的505(b)(1)创新药或505(b)(2)新药（即通常所说的“借临床”的新药）。

“参照标准品”是FDA选择的，ANDA申请人必须在所需生物等效性研究中使用的用于建立其产品生物等效性的上市药品。

参照标准品通常是RLD，但如果原始RLD不再上市销售，则参照标准品不同于RLD。

在某些情况下，FDA可能会选择一个之前获批的参照RLD的ANDA产品作为参照标准品。

FDA在指南中指出，“关于相同标签要求，除FD&C法案和FDA规定允许的差异外，仿制药必须具有与RLD相同的标签。

因此，ANDA申请人必须将其拟申报产品的标签与RLD的标签相对比，即使FDA已经……选择了用于体内生物等效性研究的新参照标准品。

类似地，在评估药品配方和非活性成分时，ANDA申请人必须将其拟申报仿制药与RLD的配方相对比，而不是与参照标准品的配方对比。

”
简而言之，参照标准品通常是RLD但并不总是RLD。

参照标准品的唯一目的是建立体内生物等效性，而除此之外的拟申报仿制药的其它所有方面的等效必须仍是与RLD比照。

一个注射剂例子
北京大学药物信息与工程研究中心访问学者，具有20多年仿制药研发管理经验的Garth Boehm 博士举例阐述了RLD与参照标准品之间的差异考虑。

以注射剂为例，仿制药的Q1/Q2（定性定量相同）应与RLD相同。

法律允许在有限数量的非活性成分方面经过论证的差异。

假设因RLD的列出配方专利，仿制药可以选择论证对防腐剂的改变来规避专利。

现在，RLD因非安全性和有效性问题停止销售后，仿制药申请人希望研发该产品但他们必须遵循RLD的Q1/Q2，而非参照标准品的Q1/Q2，同时有关改变防腐剂的论证也必须针对RLD展开。

简而言之，FDA并不希望仅因为RLD 不可及，通过允许完全参照另一“参照标准品”而允许RLD的特性发生“潜变”。

设想如果RLD已停止销售但允许使用参照标准品评估Q1/Q2的话，因为在±5%的范围内认为Q2相同，那么参考标准品可能比原始RLD（已停产产品）的Q2低4%，而拟申报仿制药也只需要与参照标准品的Q2在±5%范围内（假设也是低4%），那么现在拟申报仿制药比原始RLD的Q2低了8%，超出了允许范围。

当然，这一问题也可以通过受控函猜测RLD Q2来解决，每封受控函可以提出三个Q1/Q2寻求OGD确认，可以重复提交直到得到所需答案。

因为即使RLD停止销售，FDA仍知道关于RLD配方的所有信息。

但例如黏度和给药量的比对，在没有RLD的情况下就更加复杂了。

Boehm博士表示，以前的做法是，当RLD不可及时，可以选择新的RLD，仿制药申请人可以与新RLD比对支持ANDA批准的所有内容。

他认为“FDA正在收紧这方面的要求，因为现在有更多停产RLD，甚至有了第二代‘参照标准品’（将ANDA产品选为参照标准品）。

由于对于RLD特性
的可能的潜变，FDA基本上放弃了旧做法。

”Boehm博士怀疑，未来可能会出现更多未知情形，FDA将不得不具体问题具体分析。

译者注：reference standard，目前暂时翻译为“参照标准品”，可能会引起一些误解理解成药典标准品。

但在该指南中对reference standard的定义是“FDA选择的，申请人寻求ANDA批准时必须在所需体内生物等效性研究中使用的药品”。

从英文术语直译过来的话是没有“品”字的，而且与“RLD（参照药品）”最大的不同就是RLD中的drug确实是有商品属性的，而不仅是物质属性，即仿制药需与RLD具有相同的标签（商品相同）。

而reference standard在此处仅是作为一种用在体内生物等效性研究中的药品，即，使用指定的药作为对比标准来做体内研究，与该药商品性的关系不大。

但如果翻译成“参照标准”的话可能会在一些语境中引起误解，让读者误以为是“标准（条款）”而不是一种药品，所以暂时还是翻译为“参照标准品”。

另，本指南翻译稿目前版本对于某些术语的翻译可能存在不足，随着今后关于此话题的讨论不断深入以及FDA定稿指南发布，译者会对翻译持续修订。