新型膦酸酯类似物Mannich碱的合成
合成丙二酸亚异丙酯Mannich碱的新方法
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式 １ ２ ． 和 ）
显然 ， 胺 和 甲 醛 作 为 胺 甲 基 化 试 剂 来 合 成 用 Ｍａｎｃ ｎｉ ｈ碱 是 一 种 最 方 便 的合 成 手 段 ． 二 酸 亚 异 丙 丙 酯Ｍａ ｎｃ 碱 不 同 一 般 的 、 人 的 化 学 性 质 【５促 使 ｎｉ ｈ 诱 ３ ， Ｊ
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具 有 环 状 结 构 的 丙 二 酸 亚 异 丙 酯 （ ｌｎ ａＳ Ｍｅｄ ｍ
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由Mannich反应合成新型Salen配体
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２１ 第 ２ ０２年 Ｏ卷 第 ２期 ， Ｏ ２４～ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｙ ｔｅｉ ｈ ｍｉｔｙ ｉｅｅＪｕ ｌｏ ｎｈ ｔ Ｃ ｅ ｓｒ ｎ Ｓ ｃ
Ｖｏ ． １２０，２ ２ ０１
Ｎｏ ２， ０ ． ２ ４—２ ６ ０
陕递论 文 ・
由 Ｍ ｎｉ ａｎ ｈ反应合 成新 型 Ｓｌ 配体 ｃ ａｎ ｅ
文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： ０５ １１ （０ ２ ０ － ０ － １０ —５ １ ２ １ ） ２０ ４ ０ ２ ３ 中图分类号 ： ６ ５ ６ ０ ２ ．３
Ｓ ｎ ｈ ｓｓｏ ｗ ａｅ ｇ ｎ ｓｂ ａ ｎ ｃ Ｒｅ ｃｉ ｎ ｙ ｔ ｅ ｉ ｆＮｅ Ｓ ｌｎ Ｌｉ ａ ｄ ｙ Ｍ ｎ ｉｈ ａ ｔｏ
王暖升 ， 李俊英 ， 李天铎
（ 山东轻工业学 院 山东省轻工助剂重点实验室 ， 山东 济南 ２ ０ ５ ） ５ ３ ３ 摘要 ： 以乙二胺 或乙二胺衍生 物为碱 ， 甲醛 、 甲酚通过 Ｍ ｎ ｉ 与 对 ａｎｃ ｈ反应生成 了四种 Ⅳ，ｒ双 （ Ｊ， 水杨 醛） ７一 、 乙二胺
曼尼希反应
曼尼希反应（中国海洋大学化学化工学院，中国青岛，266100）摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在合成中的应用，以及对各个领域发展趋势进行了探讨曼尼希反应的发现，以及后期对其进入的深入研究，在有机化学中逐渐奠定了曼尼希反应的基础。
很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的，它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
对其反应的研究有助于我们更好的将其应用于实际中关键词：曼尼希反应；机理；应用曼尼希反应（Mannich反应，简称曼氏反应），也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。
1.曼尼希反应的历史曼尼希是从1917年开始系统研究胺甲基化这类反应的，并发现了它的普遍意义，然而早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。
之后，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。
1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。
此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。
很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。
1917年曼尼希发现胺类盐酸盐、甲醛与C—H酸化合物，特别是酮的反应，不仅能够制备酮碱，而且，适当选择反应组分，还能制备出类似生物碱特性的物质。
托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。
1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。
1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。
Mannich反应在化学合成中的相关应用
Mannich 反应机理及在化学合成中的相关应用摘要：介绍Mannich 反应及其可能的反应历程，探析发生该反应的反应物常见 类别，简述Mannich 反应在有机合成中的相关应用。
1 Mannich 反应概述通常将具有醇式或潜在烯醇式结构的化合物（如某些炔）与醛(通常为甲醛)在酸催化下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基衍生物的反应叫曼尼希反应。
Mannich 反应也称胺甲基化反应。
[1]例如：RCOCH 3+CE 2O+EtN +H 2CL -−−−−→−室温、水或乙醇RCOCH 2CH 2NEt 2·HCL+H 2O 该反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行。
Mannich 反应是一类非常重要的有机合成反应。
在医药和生物碱的合成中有广泛的应用价值，可用于制备碳—氨基化产物。
并作为中间体，通过消除、取代、还原加成、环化等制备一般方法难以合成的化合物。
近年来，研究使用手性催化剂来实现间接和直接的催化不对称Mannich 反应也有较大发展。
例如：图1 直接不对称催化Mannich 反应2 Mannich 反应的常见反应物类型Mannich 反应是三种组分缩合过程，即由胺、醛和至少含有一个活泼氢的化合物（如酮）缩合而成。
可表示为：在Mannich 反应中，碱组分可以是氨、胺、脐、酞胺、氨基酸；酸组分有酮类、醛类、炔类、酚类、梭酸、杂环化合物等；醛组分为各种单醛或双醛。
由于该反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行，故反应温度一般控制在溶液的沸点，温度不宜过高，以免副产物的增加。
[2]2.1 含有活泼α氢的化合物Mannich 反应中最常用的含有活泼α—氢的化合物是酮，不论是对称的酮，还是不对称的酮都能发生此反应；不仅酮类化合物可发生这种缩合反应,其他含有活泼α—氢的化合物也可发生这种缩合反应。
这些含有活泼α—氢的化合物主要有：图2 常见用于Mannich反应的活泼α氢化合物[3]若用不对称的酮进行Mannich反应时，综合反应优先发生在有取代基的α—碳原子上，因为多烃基取代的烯醇较稳定，更容易被亚甲胺碳正离子进攻。
Mannich反应的研究进展
Mannich反应研究进展【摘要】Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。
Mannich反应是一类十分重要的有机反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视，本文主要研究不同类型反应物的Mannich反应，介绍Ma nnich 反应及其可能的反应历程, 探析反应物, 简述Mannich 反应在有机合成中的应用。
介绍了它们在药物合成中的应用进展。
【关键词】Mannich 反应 Mannich碱活性氢缩合胺甲基化药物合成及应用【正文】一 Mannich反应概述Mannich 反应是以德国化学家Carl U lvich Franz Mannich 的名子命名的, 是指: 在酸催化下, 甲醛和氨( 胺) 与含有活泼α-氢的化合物缩合, 失去水分子, 得到B-氨( 胺) 甲基酮类化合物。
这一缩合反应称为Mannich 反应。
生成的B-氨( 胺) 甲基酮类化合物称为Ma nnich 碱( 或盐) 。
Ma nnich 反应也称胺甲基化反应。
例如：反应历程如下：反应机理为：羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。
以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。
它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。
产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。
后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。
mannich反应在药物合成中的应用分析
mannich反应在药物合成中的应用分析今天，Mannich反应已经成为药物合成中一个重要的方法，广泛应用于药物分子的设计、合成和表征。
在这一过程中，Mannich反应被用来组成复杂的分子结构，以及非天然物质。
Mannich反应首次在1912年由Carl Mannich发明，是一种脱氢、加成、环化和酰胺化反应。
它将木质素酸、胺基酸和胺类衍生物的有机物结合在一起，以形成高效的化合物。
Mannich反应的机理简单易懂，主要包括木质素酸和胺衍生物的重加成反应，产生一个中间产物，然后受酰氯离子催化，再经环氧化合成成最终产物。
在反应过程中，木质素酸先受电荷中和，然后形成活性咪唑中间体，而加成反应的发生则依赖于酰胺的活化。
这种反应需要一种主动酸作为催化剂，常用的催化剂有：硫酸、叔丁基锂、乙酰氯、乙酸铌等。
Mannich反应的优势在于反应速率快，产率高，生成的化合物结构简单清晰，而且反应条件容易控制。
它能够有效地使不同的木质素酸和胺衍生物发生反应，并且能够有效地组成特定的分子结构，并和酰胺衍生物发生反应。
因此，Mannich反应是生物活性药物分子合成的极好方法之一。
Mannich反应在药物合成方面有着重要的作用，它可以用于合成多种药物分子，包括抗癌分子、抗菌药物分子、神经调节药物、α交叉受体拮抗剂和心血管药物等。
此外，Mannich反应还能够制备多种新颖的多肽，包括类固醇酸脂和抗血小板药物。
在细胞毒性研究中，Mannich反应的应用也深受赞誉，因为它可以制备一系列毒性活性的分子，以便更好地研究细胞毒性机制。
Mannich反应在药物合成中的应用越来越广泛，同时也有着越来越多的研究者参与其中。
近年来，科学家们开展了一系列深入的研究，以优化反应条件，改进反应活性，促进反应的稳定性，提高反应的选择性，减少反应的体系污染，以及发展新型催化剂等等。
总之，Mannich反应可以通过改变反应条件和催化剂来实现分子结构构建，从而达到制备高效稳定的药物分子。
Mannich反应在化学合成中的相关应用
Mannich 反应机理及在化学合成中的相关应用摘要：介绍Mannich 反应及其可能的反应历程，探析发生该反应的反应物常见 类别，简述Mannich 反应在有机合成中的相关应用。
1 Mannich 反应概述通常将具有醇式或潜在烯醇式结构的化合物（如某些炔）与醛(通常为甲醛)在酸催化下，与第一、第二胺反应，生成胺甲基衍生物的反应叫曼尼希反应。
Mannich 反应也称胺甲基化反应。
[1]例如：RCOCH 3+CE 2O+EtN +H 2CL -−−−−→−室温、水或乙醇RCOCH 2CH 2NEt 2·HCL+H 2O 该反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行。
Mannich 反应是一类非常重要的有机合成反应。
在医药和生物碱的合成中有广泛的应用价值，可用于制备碳—氨基化产物。
并作为中间体，通过消除、取代、还原加成、环化等制备一般方法难以合成的化合物。
近年来，研究使用手性催化剂来实现间接和直接的催化不对称Mannich 反应也有较大发展。
例如：图1 直接不对称催化Mannich 反应2 Mannich 反应的常见反应物类型Mannich 反应是三种组分缩合过程，即由胺、醛和至少含有一个活泼氢的化合物（如酮）缩合而成。
可表示为：在Mannich 反应中，碱组分可以是氨、胺、脐、酞胺、氨基酸；酸组分有酮类、醛类、炔类、酚类、梭酸、杂环化合物等；醛组分为各种单醛或双醛。
由于该反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行，故反应温度一般控制在溶液的沸点，温度不宜过高，以免副产物的增加。
[2]2.1 含有活泼α氢的化合物Mannich 反应中最常用的含有活泼α—氢的化合物是酮，不论是对称的酮，还是不对称的酮都能发生此反应；不仅酮类化合物可发生这种缩合反应,其他含有活泼α—氢的化合物也可发生这种缩合反应。
这些含有活泼α—氢的化合物主要有：图2 常见用于Mannich反应的活泼α氢化合物[3]若用不对称的酮进行Mannich反应时，综合反应优先发生在有取代基的α—碳原子上，因为多烃基取代的烯醇较稳定，更容易被亚甲胺碳正离子进攻。
曼尼希反应详细资料大全
曼尼希反应详细资料大全曼尼希反应（Mannich反应，简称曼氏反应），也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和二级胺或氨缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。
一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。
反应的产物β-氨基（羰基）化合物称为“曼尼希碱”（Mannich碱），简称曼氏碱。
基本介绍•中文名：曼尼希反应（•外文名：Mannich反应•别称：曼氏反应•套用学科：有机化学•适用领域范围：化工生产•反应机理：胺对羰基发生亲核加成•：概述,反应机理,发展历史,套用,反应的立体选择性,概述反应中的胺一般为二级胺，如哌啶、二甲胺等。
如果用一级胺，反应后的缩合产物在氮上还有氢，可以继续发生反应，故有时也可根据需要使用一级胺，一级胺与甲醛常温下会迅速脱水，形成希夫碱。
如果用三级胺或芳香胺，反应中无法生成亚胺离子，停留在季铵离子一步。
胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。
甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。
除甲醛外，也可用其他醛。
反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性。
含α-氢的化合物一般为羰基化合物（醛、酮、羧酸、酯）、腈、脂肪硝基化合物、末端炔烃、α-烷基吡啶或亚胺等。
若用不对称的酮，则产物是混合物。
呋喃、吡咯、噻吩等杂环化合物也可反应。
曼氏反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。
反应机理反应的机理如下图所示。
羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。
以二甲胺作原料，这个中间体为N, N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。
它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
反应机理亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。
产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。
一种mannich碱类缓蚀剂合成的研究
一种mannich碱类缓蚀剂合成的研究一种Mannich碱类缓蚀剂合成的研究引言：缓蚀剂是一种能够保护金属材料免受腐蚀的化学物质。
在许多工业领域，金属材料常常接触到腐蚀性介质，因此开发高效的缓蚀剂对于保护金属材料的完整性至关重要。
Mannich碱是一类合成简单且具有良好缓蚀性能的化合物，它们已经成为研究热点。
本文旨在研究一种新型Mannich碱类缓蚀剂的合成方法，并对其缓蚀性能进行评估。
实验方法：Mannich碱类缓蚀剂的合成通常通过三组分反应实现，包括底物酚、醛和胺。
在本研究中，我们选择了对应的底物4-羟基苯酚、甲醛和苯胺作为起始原料。
首先，将4-羟基苯酚和甲醛在碱性条件下反应生成对应的醛缩合物。
然后，将上一步得到的缩合物与苯胺在酸性条件下进行Mannich反应，生成目标化合物。
结果与讨论：通过核磁共振氢谱（1H NMR）和质谱（MS）对合成产物进行了表征。
实验结果表明，成功合成了目标Mannich碱类缓蚀剂。
进一步的缓蚀性能评估表明，该化合物在含有腐蚀性介质的条件下表现出优异的缓蚀性能。
通过电化学阻抗谱（EIS）和极化曲线测试，发现该化合物能够有效地降低金属材料的腐蚀速率，并形成一层保护性的缓蚀膜。
结论：本研究成功合成了一种新型Mannich碱类缓蚀剂，并评估了其缓蚀性能。
实验结果表明，该化合物在腐蚀性介质中具有强大的缓蚀能力，对金属材料起到了良好的保护作用。
这项研究为开发更高效的缓蚀剂提供了新的思路和方法，并为金属材料的防腐蚀提供了新的解决方案。
然而，还需进一步研究该Mannich碱类缓蚀剂的长期稳定性和应用性能，以满足工业领域对缓蚀剂的实际需求。
最新《药物合成反应(闻韧主编第三版)》人名反应整理资料
《药物合成反应（闻韧主编第三版）》人名反应整理一、卤化反应1、Hunsdriecke反应（汉斯狄克反应）：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
2、Sandmeyer反应（桑德迈尔反应）：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
3、Gattermann反应（加特曼反应）：将Sandmeyer反应条件改为铜粉和氢卤酸。
4、Schiemann反应（席曼反应）：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或将芳胺直接用亚硝酸钠和氟硼酸进行重氮化，此重氦盐再经热分解(有时在氟化钠或铜盐存在下加热)，就可以制得较好收率的氟代芳烃。
二、烃化反应5、Willamson合成（威廉姆森合成）：醇在碱(钠，氢氧化钠，氢氧化钾等) 存在下与卤代烃反应生成醚的反应。
6、Gabriel合成（盖布瑞尔合成）：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾形成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。
7、Delepine反应（德勒频反应）：用卤代烃与环六亚甲基四胺(乌洛托品Methenamine)反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。
8、Leuckart-Wallach反应（鲁卡特-瓦拉赫反应）：用甲酸及其铵盐可以对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
9、Ullmann反应（沃尔曼反应）：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
三、酰化反应10、Friedel-Crafts反应（傅列德尔-克拉夫茨反应，也称傅-克酰基化反应）：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。
11、Hoesch反应（赫施）：腈类化合物与氯化氢在Lewis 酸催化剂ZnCl2的存在下与烃基或烷氧基取代的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，再经水解则羟基或烷氧基取代的芳香酮。
12、Gattemann反应（伽特曼反应）：将羟基或烷氧基取代的芳烃在AlCl3、ZnCl2催化下与氰化氢及氯化氢反应生成牙胺盐酸盐，再经水解生成相应芳香醛的反应。
常见人名反应及机理
1. Aldol Condensation：羟醛缩合是一种有机反应：烯醇或烯醇负离子和羰基化合物反应形成β-羟基醛或者β-羟基酮，然后发生脱水得到共轭烯酮。
反应第一步为羟醛反应，第二部反应为脱水反应。
酸催化碱催化图例使用OCH3 做碱2.Baeyer –Villiger Oxidation酮在过氧化物如过氧化氢、过氧化羧酸等氧化下，在羰基和一个邻近烃基之间引入一个氧原子，得到相应的酯的化学反应。
醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸。
2.Baylis –Hillman Reactionαβ-不饱和化合物与亲电试剂（醛、酮）在合适的催化剂作用下，生成烯烃α-位加成产物的反应。
催化剂一般采用DABCO（14-二氮双环222辛烷的缩写形式，俗称：三亚乙基二胺），生成物为烯丙基醇1。
贝里斯－希尔曼反应经历叔胺与活化烯烃的Michael 加成反应启动的加成－消除反应历程4. Beckmann Rearrangement是一个由酸催化的重排反应，反应物肟在酸的催化作用下重排为酰胺。
若起始物为环肟，产物则为内酰胺。
α-二酮、α-酮酸、α-叔烃基酮反式、α-二烷基氨基酮、α-羟基酮和β-酮醚生成的肟在路易，又斯酸或质子酸的作用下断裂为腈及相应的官能团化合物。
这个反应称为―异常贝克曼重排‖称非正常贝克曼重排；二级贝克曼重排；贝克曼断裂反应等。
5. Benzoin Condensation 安息香缩合反应，又称苯偶姻缩合，是一个有机反应，是氰离子催化下两分子芳香醛进行缩合生成一个偶姻分子的反应。
由于生成物是安息香（Ph-CO-CHOH-Ph）的衍生物，故名??. Birch Reduction钠和醇在液氨中将芳香环还原成14-环己二烯的有机还原反应。
Birch 还原的重要性在于：尽管剩下的双键（非芳香性）更为活泼，该反应却能停留在环己双烯上，而不继续还原。
反应中的钠也可以用锂或钾取代，使用的醇通常是甲醇或叔丁醇。
药物合成反应重要人名反应整理
药物合成反应重要人名反应整理1.Hunsdriecke反应：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。
2.Sandmeyer反应：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。
3.Gattermann反应：将上面改为铜粉和氢卤酸。
4.Shiemann反应：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或芳胺直接用亚硝酸纳和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解（有时在氟化钠或铜盐存在下加热），就可以制得较好收率的氟代芳烃。
5.Williamson合成：醇在碱（钠，氢氧化钠，氢氧化钾）存在下与卤代烃反应生成醚。
6.Gabriel合成：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。
7.Delepine反应：用卤代烃与环六亚甲基四胺（乌洛托品）反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。
8.Leuckart反应：用甲酸及其铵盐可以对醛酮进行还原烃化，得各类胺。
9.Ullmann反应：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。
10.Friedel-Crafts反应：在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，再环上引入烃基及酰基。
11.Meerwein芳基化反应：芳基自由基可与烯反应，引致烯键的碳原子上。
12.Gomberg-Bachmann反应：芳香自由基与过量存在的另一芳香族化合物发生取代反应，得到联苯。
方向自由基的来源主要有三种：最常用重氮离子的分解;其次为N-亚硝基乙酰苯胺类及芳酰过氧化物的分解13.Hoesch反应：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在下与具有烃基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，在经水解则得具有羟基或烷氧基的芳香酮。
14.Gattermann反应：将具有羟基或烷氧基的芳烃在三氯化铝或氯化锌催化下与氰化氢及氯化氢作用生成相应芳香醛的反应。
Mannich反应的研究进展
Mannich反应研究进展【摘要】Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。
Mannich反应是一类十分重要的有机反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视，本文主要研究不同类型反应物的Mannich反应，介绍Ma nnich 反应及其可能的反应历程, 探析反应物, 简述Mannich 反应在有机合成中的应用。
介绍了它们在药物合成中的应用进展。
【关键词】Mannich 反应 Mannich碱活性氢缩合胺甲基化药物合成及应用【正文】一 Mannich反应概述Mannich 反应是以德国化学家Carl U lvich Franz Mannich 的名子命名的, 是指: 在酸催化下, 甲醛和氨( 胺) 与含有活泼α-氢的化合物缩合, 失去水分子, 得到B-氨( 胺) 甲基酮类化合物。
这一缩合反应称为Mannich 反应。
生成的B-氨( 胺) 甲基酮类化合物称为Ma nnich 碱( 或盐) 。
Ma nnich 反应也称胺甲基化反应。
例如：反应历程如下：反应机理为：羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。
以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。
它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。
产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。
后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。
制备mannich碱反应的反应机理
制备mannich碱反应的反应机理Mannich碱是一种重要的有机合成物，其是由醛，胺和氨基磺酸氢酸酯三种物质合成而成。
Mannich反应是一种化学反应，由英国化学家（Curtius - Mannich）Rudolf Wagner提出来的，是一种现代有机合成反应的基础反应之一。
它是一种有机反应，其中醛和胺（或胺和醛）通过氨基磺酸酯发生双聚连续加成反应，可以生成无色至淡黄色染料状或颜料状固体產物。
反应的催化剂为胺基促进剂，如硝酸、亚硝酸或其他多环环烷基硫酸酯。
Mannich反应对于生产农药、染料、香料、抗癌药物、不对称合成、多面体合成和聚合反应等方面具有重要的化学利用价值，因此它不仅在日常生活中广泛使用，而且在有机合成中备受瞩目。
Mannich反应的反应机理大致如下：首先，要求反应物之间需要有足够的酸性或碱性条件，以促进反应进行；其次，在活性基团原子附近形成构型扭转，使醛羟基在反应中迅速与胺发生反应；最后，催化剂驱动反应，反应物A（醛）与反应物B（胺）的反应产物乙醛中的羟基假定在反应期间与反应物C（氨基磺酸酯）的氨基结合发生双加成反应，然后形成Mannich碱。
Mannich碱的合成主要受若干种因素的影响，如反应溶液的pH、温度、反应物的选择及比例，及催化剂的选择和用量等，在正确勾勒反应机理的基础上，这些参数可用来影响或优化Mannich反应。
首先，能够在反应中有效地生成Mannich碱存在的必要条件是提供足够的酸性或碱性反应环境；其次，選擇正确的活性基团可以加速反应速度；第三，选择一定量的合适的催化剂及正确的比例；第四，在适当的反应温度下进行反应。
在控制反应参数的基础上，可以得到不同的Mannich碱组成物。
例如，当酸性条件较为强烈时，反应往往产生较多的Mannich碱类物质，而在酸性条件较弱的情况下，反应主要是由Mannich碱的氢酸酯类物质组成的。
Mannich反应是一种非常有用的有机化学反应，在有机合成和有机化学研究中占有重要地位。
一种聚合物型曼尼希碱的研制
一种聚合物型曼尼希碱的研制张守庆;黄玮;李飞;丛玉凤;张晓琳【期刊名称】《辽宁石油化工大学学报》【年(卷),期】2018(038)003【摘要】采用C9馏分与丙烯酰胺为原料合成的二元共聚物 AM/C9与有机胺反应制备出一种新型曼尼希(Mannich)碱,考察了反应时间、反应温度、溶液的 pH 以及二甲胺与甲醛的物质的量比对产品表观黏度的影响,并利用红外光谱对其结构进行表征,最后对产品的性能进行分析.结果表明,以丙烯酰胺和 C9馏分合成的二元共聚物制备曼尼希碱的最佳反应条件为反应时间4 h、反应温度70 ℃、pH=9、二甲胺与甲醛的物质的量比1.5;红外光谱表征结果表明产品已合成,合成的曼尼希碱与聚丙烯酰胺(HPAM)比较,具有更高的增黏、耐温和耐盐性能.【总页数】4页(P19-22)【作者】张守庆;黄玮;李飞;丛玉凤;张晓琳【作者单位】辽宁石油化工大学化学化工与环境学部,辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学化工与环境学部,辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学化工与环境学部,辽宁抚顺 113001;辽宁石油化工大学化学化工与环境学部,辽宁抚顺113001;中国石油抚顺石化公司石油一厂,辽宁抚顺 113006【正文语种】中文【中图分类】TE357【相关文献】1.一种曼尼希碱型盐酸酸化缓蚀剂的研制 [J], 王京光;于洪江;李谦定2.多曼尼希碱型酸化缓蚀剂的研制及性能评价 [J], 全红平;鲁雪梅;鲜菊3.一种增强型曼尼希碱酸化缓蚀剂的合成及其性能 [J], 张萌;章智松;李清;叶帆;张晓云4.一种曼尼希碱型盐酸酸化缓蚀剂的合成及缓蚀性能 [J], 李善建;于洪江;王京光5.一种新型双曼尼希碱酸化缓蚀剂的研制及其作用机理 [J], 陈安德;刘峰;马建东;王亮;田力;赵太萍;吴亚;张科良因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型光学活性_氨基膦酸及其酯合成进展
2003年第23卷第9期,933～943有机化学Chinese Journal of Organic Chem istryV ol.23,2003N o.9,933～943・综述与进展・新型光学活性α2氨基膦酸及其酯合成进展宋宝安Ξ,a 吴扬兰a 何湘琼a 胡德禹a 刘 刚a杨 松a 金林红a 蒋木庚bΞ(a贵州大学精细化工研究开发中心 贵阳550025)(b南京农业大学理学院 南京210095)摘要 α2氨基膦酸酯是一类很重要的天然氨基酸类似物,具有新颖的化学结构和多种生理活性.综述了近年来光学活性α2氨基膦酸及酯的合成进展.关键词 α2氨基膦酸酯,光学活性,立体化学,合成R ecent Progress in Synthesis of N ovelα2Aminophosphonic Acid andα2Aminophosphonates with Optical ActivityS ONG,Bao2AnΞ,a W U,Y ang2Lan a HE,X iang2Qiong a H U,De2Y u aLI U,G ang a Y ANG,S ong a J I N,Lin2H ong a J I ANG,Mu2G eng b(a Research and Development Centre o f Fine Chemicals,Guizhou Univer sity,Guiyang550025)(b College o f Science,Nanjing Agriculture Univer sity,Nanjing210095)Abstract α2Aminophosphonates are a family of very im portant natural amino acid analogs.Due to their unique chemical structures and a wide range of biological activities,they have attracted great attention of research.This review deals the new development in synthesis and separation ofα2aminophosphonates andα2aminophosphonic acid containing optical activity.K eyw ords α2aminophosphonate,α2aminophosphonic acid,optical activity,stereochemistry,synthesis α2氨基膦酸作为天然氨基酸的含磷类似物,具有许多重要的生理作用,特别是其中磷原子具有四面体结构,近年来被大量用于酶的抑制剂及抗体酶抗原合成研究中[1],此外,也发现它们有极好的抗植物病毒、抗肿瘤、除草、杀菌等多种生物活性.自1940年Chavan[2]首先报道了氨基甲烷膦酸———甘氨酸膦酸类似物,至今已有1000余篇论文涉及到它的合成、分析、分离和应用的研究,其中光学活性α2氨基膦酸和酯是研究热点.目前,光学活性的α2氨基膦酸酯的制备主要是应用手性试剂导向合成法、不对称合成法、色谱分离方法,下面分别对这些方法作一概述和总结.1 以光学活性化合物为原料化学导向合成光学活性α2氨基膦酸及其酯近年发展起来的诱导试剂合成光学活性α2氨基膦酸及其酯成为研究的热点,有些方法已经取得了令人满意的结果,预示着手性α2氨基膦酸及其酯具有广泛的发展前景. 1.1 用旋光性的α2有机胺化合物合成α2氨基膦酸及其酯1972年,G ilmm ore等[3]首次报道了有关光学活性的α2氨基膦酸的手性合成.苯甲醛与S2(-)2α2甲基苄胺合成亚胺,在140℃温度与亚磷酸二乙酯加成,盐酸水解,钯催化下ΞE2mail:gzgdjh@Received August2,2002;revised December23,2002;accepted January22,2003.国家自然科学基金(N o.20162001)和贵州省十五科技攻关资助项目.氢化得到α2氨基膦酸[α]25D +1811(c =210,1mol ・L -1NaOH ).当使用R 2(+)2甲基苄胺得到目标物[α]25D -1811(c =210,1m ol ・L -1NaOH ).1990年Hanessian 等[4]报道采用(R ,R )21,22双2N 2二甲基胺基环己烷与Cl 2P (O )CH 2Cl 及NaN 3反应,然后经还原、环化、烷基化反应、水解反应,得到(R )2氨基膦酸酯,收率≥74%,ee 值为81%～98%.1991年袁承业[5]报道了用苯甲醛与(R )或(S )2α2甲基苄胺生成手性亚胺与亚磷酸二酯加成,在AlCl 3和BF 3催化下、室温下诱导不对称加成反应得到很好化学收率和较高de 值的化合物2(Eq.1).1994年Y ager 等[6]用LiPO (OEt )2与亚胺3发生加成反应,得到α2氨基膦酸酯(6),收率94%,ee 为96%,[α]25D-5212(c =112,Me 2CO )(Scheme 1).Scheme 11995年Hamilton 等[7]用光学活性的α2甲基苄胺的次膦酸盐作为手性试剂和醛反应,然后在溴水的作用下,获得旋光性的α2氨基膦酸.当采用(S )2胺为原料,得到R 型α2氨基膦酸,收率为67%～88%;当使用(R )2胺为原料,得到S 型α2氨基膦酸(9),收率82%～92%(Scheme 2).Scheme 21996年王敏等[8]以手性α2异丙基对氯苯胺为手性试剂和取代苯甲醛生成席夫碱与亚磷酸酯进行不对称合成反应,生成具有双手性中心的N 2取代2α2氨基膦酸酯,收率40%～91%,de 值为911%～7118%.亚磷酸酯中原子中电子云密度增加,使其与亚胺反应速度加快,因而减弱了其立体选择性.1998年Smith 等[9]报道(R )2(-)212氨基212苯基222甲氧乙烷和乙醛缩合得到亚胺,再与二乙基亚磷酸锂盐加成,用快速色谱纯化,得到手性α2氨基膦酸酯,收率71%,[α]25D -115(c =1112,CHCl 3).2000年Lewkowski 等[10]报道手性亚胺和二烷基亚磷酸酯加成,然后与(R )2α2甲基苄胺反应得到四乙基1,42苯撑-双[N 2(R )2α2甲基苄氨基甲基]-双膦酸酯(10a )和四苯基1,42苯撑-双[N 2(R )2α2甲基苄氨基甲基]2双膦酸酯(10b )为主的非对映体(Scheme 3).Scheme 32002年宋宝安等[11a ,11b]报道采用邻氟苯甲醛与(R )2或(S )2α2甲基苄胺在BF 32乙醚液催化反应下得到收率80%,de 76%的手性含氟氨基膦酸酯.1.2 用旋光性氨基醇为原料合成α2氨基膦酸及其酯1991年Maury 等[12]报道手性氨基醇在-78℃低温下,与叔丁基钾和烷基卤化物反应得到烷基衍生物,在稀盐酸中水解得到70%收率氨基醇,氧化得到收率为80%氨基膦酸酯,盐酸水解得到80%～90%α2氨基膦酸,采用溴苄烷基化,得到目标物16,ee 值为94%(Scheme 4).1992年Smith [13]报道采用(R )2(-)222苯基甘氨醇为原料,经醚化得到18,与异戊醛缩合,再与亚磷酸二乙酯反应,得到19,de 值为98%,在氢氧化钯催化下氢化得到20,收率439 有机化学V ol.23,2003Scheme 482%,ee 值为≥99%(Scheme 5).Smith 等[14]在1995年采用α2苯基氨基乙酸与NaBH 4作用还原得到(-)222苯基甘氨醇,通过Meyers 烷基化反应,然后与环己醛缩合生成不对称亚胺(化合物25和26收率分别为90%和92%),与LiPO (OEt )2作用得到非对映选择性加成物27∶28=49∶1,收率68%,de 值为96%.氢化后得手性α2氨基膦酸酯(29),收率94%,ee 值为96%(Scheme 6).Scheme5Scheme 6539N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展 1996年Smith 等[15]报道用异戊醛、正庚醛、丁氧乙醛代替环己醛合成α2氨基膦酸酯,合成收率为89%～99%,ee值为98%～99%.1.3 从手性氨基酸及衍生物合成α2氨基膦酸酯1993年袁承业等[16a ,b]报道了用手性氨基酸合成具有二氟甲基或三氟甲基的手性氨基膦酸37,利用二维核磁共振研究了这个反应的立体化学(Scheme 7).Scheme 71994年Cam pbell [17]报道从N 2保护基氨基酸为原料,经转化为二酰基过氧化物,重排得到手性α2氨基膦酸酯.2000年Buck 等[18]报道了用手性天然氨基酸的酰胺化合物为原料合成手性α2氨基膦酸酯39(Eq.2).1.4 用N 2亚磺酰基亚胺作为手性试剂1996年M ikolajczyk 等[19a ,19b]报道亚磷酸二乙酯锂盐和(S )2N 2亚磺基亚胺反应,在乙酸和环氧丙烷存在下盐酸水解,得到R 型氨基膦酸[α]22D +15164(c =1124,1mol ・L -1NaOH ).表1 从酰胺38合成膦酸酯39T able 1 F ormation of phosphonates 39from amides 38氨基酸起始物Pg R R ′收率/%[α]23D(c =1,in CHCl 3)G lg Z H H 81Ala Boc H Me 88-13.9Ala Z H Me 80-11.0V ol Boc H i 2Pr 80-9.2Lea Boc H i 2Bu82-18.7ProZ(CH 2)380-57.21997年Lefebvre [20]报道41在三氟乙酸和甲醇作用下,脱磺酰基,得到(S )2α2氨基膦酸酯42.其中41收率为85%,de 值为84%,采用二异丙基亚磷酸锂盐合成,de 值提高到97%(Scheme 8).Scheme 81.5 用立体位阻亚磷酸酯合成手性氨基膦酸1999年周正洪等[21a ,21b]报道以去甲去氢斑蝥素为原料合成α2外或72氧双环[2,2,1]庚252烯22,32二甲酰亚氨基2α2取代苯基膦酸二苯酯(45)(Scheme 9).Scheme 9639 有机化学V ol.23,20032000年K olodiazhnyi 等[22]报道三 基亚磷酸酯和苄基亚胺在氯代三甲基硅烷或三氟化硼乙醚溶液,室温条件或60～80℃加热条件下,得到中间体47,收率60%,[α]20D -5719(c =1,甲苯),de 50%.正己烷重结晶,在盐酸和70～80℃温度下水解反应24～28h ,得到光学活性(-)2N 2苄基2α2氨基苄基膦酸(48),分其盐酸盐晶体,在Pd 2C 存在下催化氢化得到(+)2(R )2α2氨基膦酸(49),收率70%,ee ≥95%,[α]20578-1910(c =1,1mol ・L -1NaOH )(Scheme 10).1.6 用(+)2(2S ,4S )2戊二醇的缩醛作为手性试剂1992年Y okomatsu 等[23]报道采用(+)2(2S ,4S )2戊二醇的缩醛和亚磷酸三乙酯在四氯化钛作用,在-78℃下,反应得到86%收率51a 和52a .1H NMR 分析非对映体为93∶7,通过柱层析硅胶分离得到非对映体51a ～51c .在水和二氧环己烷溶剂中和对甲苯磺酸作用,回流12h ,得到膦酸酯醇化合物53a ～53c ,收率80%～83%,ee 值≥95%.通过M itsunobu 反应,得到叠氮化合物,在Pd 2C 催化下氢化,盐酸水解得到手性氨基膦酸56a ,56b (56a :R =i 2Pr ,[α]20577-016(c =2,1m ol ・L -1NaOH );56b :R =i 2Bu ,[α]20577+2415(c =2,1m ol ・L -1NaOH )(Scheme 11).Scheme10Scheme 11739N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展 1.7 从环丙烷内酯合成α2氨基膦酸2001年J ászay 等[24]报道从膦酸酯取代环丙烷内酯经氨化,羟基硅醚化保护,H offmann 降解,脱去保护基,酸水解得到光学活性α2氨基膦酸62,异构体比为2∶3,收率82%(Scheme 12).1.8 含羧基多肽的α2氨基膦酸酯1994年Smith 等[25]报道采用手性β2苯并吲哚2α2羟基乙酰胺为原料,按下列反应路线,合成光学活性(+)2含羧基多肽的α2氨基膦酸酯65,收率72%,[α]25D +2715(c =0138,EtOH )(Scheme 13).Scheme12Scheme 13839 有机化学V ol.23,2003 2001年K enichi [26]报道了光学活性含羧基多肽的α2氨基膦酸酯66的合成(Scheme 14).Scheme 142002年G obec 等[27]报道从不对称膦酸酯经Pd/C 催化氢化,然后在DPPA ,Et 3N ,DMF 存在下,与α2(22邻苯二甲酰亚胺乙氧)乙酸反应,首先在0℃保温2h ,然后室温下保持2h ,得到手性含羟基膦酸多肽化合物70,收率68%,[α]20D+1171(c =0141,MeOH )(Scheme 15).1.9 从手性杂环膦酸酯合成α2氨基膦酸酯1990年Huber 等[28]报道采用C 2苯基2N 2葡糖(亚硝)氮碳化合物和磷酸二甲酯锂盐反应,得到1S 和1R N 2羟基2C 2苯基氨基膦酸酯73.当使用LiPO 3Me 2时,以1S 产物为主,ee 值为93%;当使用P (OSiMe 3)3时,以1R 产物为主,ee 值为95%(Eq.3).1992年Denmark 等[29]报道用手性氮氧杂磷烷(Oxazaphosphorinanes )为原料,经叠氮化,氢化还原,水解,得到S 212氨基212苯基甲基膦酸,收率78%,ee 值为≥96%(Scheme 16).Scheme15Scheme 16939N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展 1999年Billault 等[30]报道O 2油基2(5R ,6R ,7S ,8S )25,6,7,82四氢26,7,82三羟基252(羟甲基)咪唑骈[1,22a ]吡啶222膦酸酯(82)的合成,收率为95%,合成路线如(Scheme 17).2 催化不对称合成α2氨基膦酸及其酯1995年,Sasai 等[31]报道用LP B (Lanthanoid 2P otassium 2BINO L heterobimallicom plexes )作为催化剂,对亚胺和亚膦酸二乙酯的不对称催化加成进行了研究,合成了手性氨基膦酸酯,收率80%,ee 值91%.1995年Buldwin 等[32]报道在Pd 和膦手性催化剂和BAS/K OAc 碱存在下,乙酸酯和膦酸酯亚胺反应,得到收率98%,ee 值为96%的手性氨基膦酸酯85(Eq.4).1996年Masato 等[33]用BINAP 2Ru (Ⅱ)配合物作为催化剂,对烯烃的不对称催化氢化进行研究,获得的α2氨基膦酸及其酯的光学纯度在97%以上.用BINAP 2Ru 作为催化剂,以甲醇为溶剂,低压下对12甲酰氨基链烯烃膦酸酯进行不对称氢化,得到的氨基膦酸酯的光学纯度在97%以上,收率达100%.(S )2BINAP 2Ru 催化得到(S )2α2氨基膦酸87(Eq.5).1996年Shibusaki 等[34]报道采用Ln 的金属络合物催化剂,亚胺与亚磷酸二甲酯反应,不对称合成光学活性N 2取代2α2氨基膦酸酯(89),其中使用(R )2LP B 催化剂,合成收率大于62%,光学纯度≥91%(Eq.6).1998年Shibasaki 等[35]报道采用N 2甲基丙叉二苯基甲胺和亚磷酸二甲酯在不对称催化剂(R )2La 2K 2B 络合物下反应得到(R )212二苯甲氨基222甲基丙基膦酸酯,收率92%,[α]D -5918(c =114,CHCl 3),ee 值为97%.Scheme17049 有机化学V ol.23,2003 1998年G r ger 等[36]报道采用(R )2LnP B 或T i[IV]络合物不对称催化剂,2,2,5,52四甲基232噻唑啉和亚磷酸二甲酯反应得到收率51%～53%,ee 值为61%～84%的S 型α2氨基膦酸酯91,改用(R )2SmP B ,(R )2G dP B ,(R )2DyP B ,(R )2Y bP B 手性催化剂,得到S 型2α2氨基膦酸酯91,收率86%～97%,ee 值为93%～98%(Eq.7).1999年Christine 等[37]报道α2N 2苯甲酰基氨基2β2苯乙叉膦酸二甲酯在[Rh (COD )2]BF 4催化剂存在下氢化得到S 型α2氨基膦酸酯93,收率95%～99%,ee ≥97%(Eq.8).2000年Sawamura [38]报道用钌催化M ichael 不对称加成(12氰基)膦酸酯得到光学活性α2氨基膦酸酯97,ee ≥90%(Eq.9).3 高效液相色谱手性固定相对氨基膦酸酯类对映体分离1994Selim [39]年报道采用以下手性氟代醇固定相(CSP 2～CSP 4)液相色谱分离得到3,52二硝基苯基2α2氨基膦酸酯.三种手性固定相手性分离系数依次为CSP 4>CSP 3>CSP 2(Scheme 18).Scheme 18黄君珉等[40]改进高压液相色谱固定相pirkle 型手性固定相Sumichiral OA 4700系统和环糊精类固定相CY C LOBOND实现了高效液相色谱的对N 2苄氧甲酰基2α2氨基膦酸二苯酯的手性拆分,结果表明,手性分离系数随温度的升高和流动相中强组分浓度的增加而降低.讨论了有机膦酸酯不同取代基对手性分离的影响,指出手性化合物中取代基位置的不同会直接影响手性分离结果,空间位阻过大同样会使手性分离系数降低,在选定的分离条件下,该种氨基膦酸酯均可达到基线分离.黄君珉等[41]采用苯基氨基甲酸酯衍生物β2环糊精键合硅胶手性固定相,在正相色谱条件下,首次对一系列N 2苄氧甲酰基2α2氨基膦酸二苯酯化合物进行了高效液相色谱手性拆分,结合热力学数据,对手性分离过程热力学行为进行了讨论.探索运用定量结构、对映体选择性保留关系方法,对对映异构体的色谱保留和溶质分子描述参数通过因子分析和多元线性回归方法选择其中4个参数进行相关性联立建立定量方程,从超热力学控制的角度研究了色谱和手性识别机理.2000年Johnson [42]报道二异丙基2α2(42羟基232甲氧基252甲基苯基)2N 2[32(2,62二甲基吡啶)2氨基2甲基膦酸酯(98)的手性异构体制备方法(Scheme 19).Scheme 19149N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展 外消旋体采用移动床高压液相色谱,使用Chiralpak AD 固定相,正己烷∶乙醇(99∶1,V∶V)作流动相,得到(+)2异构体,[α]20D+1410(c=110,EtOH),m.p.123～124℃,光学纯度9817%;(-)2异构体,[α]20D-1311(c=110,EtOH),m.p. 120～122℃,光学纯度9715%.2001年Nguyen等[43]报道了上述外消旋化合物HP LC分离方法,采用Chiralpak AD固定相,流动相为正己烷/乙醇(85/15,V/V),分离得到两个对映体.第一个对映体,保留时间为6195min,[α]20D+7193(c=1119%,EtOH);第二个对映体,保留时间为711min,[α]20D-8129(c=1109%,EtOH).4 结语总之,手性α2氨基膦酸及酯的合成研究[44],特别是在不对称催化反应和手性试剂导向合成及HP LC手性分离等方面的研究,是一个非常有意义且具有应用前景的课题.但是,目前催化剂配体种类相当有限,主要集中在BINO L类配体上,若能寻找更多适当配体,且再进一步改进其结构,合成具有生物活性手性α2氨基膦酸及酯将有长久的发展.R eferences1T anaka,F.;K inoshita,K.;T animura,R.;Fujii,I.J.Am.Chem.Soc.1996,118,2332.2Chavane,V.Bull.Soc.Chim.Fr.1948,15,774.3G ilm ore,W. F.;Mebride,H.J.Am.Chem.Soc.1972,94, 4361.4Hanessian,S.;Bennani,Y.L.Tetrahedron Lett.1990,31(45),6465.5Y uan,C.Y.;Cui,S.H.Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.1991,55,159.6Y ager,K.M.;T aylor,C.M.;Smith,A. B.Ⅲ.J.Am.Chem.Soc.1994,116,9327.7Hamilton,R.;Walker,B.;Walker,B.J.Tetrahedron Lett.1995,36(25),4451.8Wang,M.;Wu,G.L.;Wan,B.J.;Wang,Z.Q.Chin.J.Org.Chem.1996,16,238(in Chinese). (王敏,吴广利,王志强,万宝杰,有机化学,1996,16, 238.)9Smith,A.B.Ⅲ.;Y ager,K.M.;T aylor,5824809, 1998.10Lewkowski,J.;Rze z’niczak,M.;Skowro ski,R.Heteroat.Chem.2000,11(2),144.11(a)Wu,Y.2L.M.S.Thesis,G uizhou University,G uiyang, 2002(in Chinese). (吴杨兰,硕士论文,贵州大学,贵阳,2002.) (b)S ong, B.2A.;Wu,Y.L.;Y ang,S.InternationalSymposium on Frontier s in Molecular Science,Qingdao,2002,p.66.12Maury,C.;R oyer,J.;Huss on,H.P.Tetrahedron Lett.1992, 33(44),6127.13Smith,A.B.Ⅲ.;Y ager,K.M.;Phillips,B.M.;T aylor,C..Synth.1998,75,19.14Smith,A. B.Ⅲ.;Y ager,K.M.;T aylor,C.M.J.Am.Chem.Soc.1995,117(44),10879.15Smith,A.B.Ⅲ.;Y ager,K.M.;T aylor,5508463, 1996.16(a)Y uan,C.Y.;Wang,G.H.;Feng,H.Z.Phosphorous, Sulfur Silicon Relat.Elem.1993,81,149. (b)Y uan,.Chem.2001,21(11),862(in Chinese). (袁承业,有机化学,2001,21(11),862.)17Cam pbell,5362899,1994.18Buck,R.T.;Clarke,P.A.;C oe,D.M.;Drysdale,M.T.;Ferris,L.;Haigh, D.;M oody, C.J.;Pears on,N. D.;S wann,E.Chem.Eur.J.2000,6(12),2160.19(a)M ikolajczyk,M.;Lyzwa,P.;Drabowicz,J.;Wieczorek, M.W.;Blaszczyk,mun.1996,10,1155. (b)M ikolajczyk,M.;Piotrlyzwa;Drabowica,J.Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.1999,157,144.20Lefebvre,I.M.;Evans,S. A.Fir st International Electronic Co ference on Synthetic Organic Chemistry(ECSOC21),w w w.mdpi.org/ecs oc/,September1～30,1997.21(a)Huang,J.M.;Chen,R.Y.Heteroat.Chem.2000,11(7),480. (b)Zhou,Z.2H.;Chen,R.Y.Chin.J.Appl.Chem.1999,16(4),6(in Chinese). (周在洪,陈茹玉,应用化学,1999,16(4),6.)22K olodiazhnyi,O.I.;Sheiko,S.;G rishkum, E.V.Heteroat.Chem.2000,11(2),138.23Y okomatsu,T.;Shihuya,S.Tetrahedron:Asymmetry1992,3(3),377.24Jászay,Z.M.;K eserü,G.M.;Clementis,G.;Petneházy,I.;K ováts,K.;T ke,L.Heteroat.Chem.2001,12(2),90.25Smith, A. B.Ⅲ.;T aybor, C.M.;Benkoric,S.J.;Hirschmann,R.Tetrahedron Lett.1994,35(37),6853.26K enichi,F.;T akehiro,Y.;Chika,K.;Eyiko,S.;K okichi, S.;K enichi,K.;T etsuya,M.WO0119836,2001.27G obec,S.;Urleb,U.Molecules2002,7,394.28Huber,R.;Vasella,A.Tetrahedron1990,46(1),33.29Denmark,S. E.;Chatani,N.;Pansare,S.V.Tetrahedron 1992,48(11),2191.30Billault,I.;Vasella,A.Helv.Chim.Acta1999,82,1137. 31Sasai,H.;Arai,S.;T ahara,Y.;Shibasaki,.Chem.1995,60,6656.32Buldwin,I. C.;Williams,J.M.J.Tetrahedron:Asymmetry 1995,6(3),679.33Masato,K.;Masahiro,Y.;Msaki,T.Enantiomer1996,1(4～6),281.34Shibusaki,M.;Sasai,H.Pure Appl.Chem.1996,68,523.249 有机化学V ol.23,200335Shibusaki,M.;Sasai,H.;T ahara,Y.EP0877028,1998.36G r ger,H.;Saida,Y.;Sasai,H.;Y amagnchi,K.;Martens,J.;Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.1998,120,3089.37Christine, F.;Ute,S.;S ilke,Z.;Ingrid,5886217,1999.38Sawamura,M.;Hamashima,H.;I to,Y.Bull.Chem.Soc.Jpn.2000,73,2559.39Selim,A.I.Indian J.Chem.1994,33B,641.40Huang,J.2M.;Chen,H.;Wang,Q.S.;Qao,R.Y.;Chen,R.Y.Acta Chim.Sinica2001,59(11),1975(in Chinese). (黄君珉,陈慧,王琴孙,高如瑜,陈茹玉,化学学报,2001,59(11),1975.)41Huang,J.2M.;Chen,H.;Wang,Q.S.;G ao,R.Y.;Chen,R.Y.Acta Chim.Sinica2001,59(8),1299(in Chinese). (黄君珉,陈慧,王琴孙,高如瑜,陈茹玉,化学学报,2001,59(8),1299.)42Johns on,T.J.;M iller,6040476,2000[Chem.Abstr.1999,130,2675776].43Nguyen,L.M.;Phan,H.T.;Diep,V.V.;Floret,S.;Azoulay,R.;Nies or, E.;Bentzen, C.L.;I fe,6303784,2001.44Liang,B.2R.;H ong,L.Y.Chemistry2001,(2),102(inChinese). (廖本仁,洪镰裕,化学通报,2001,(2),102.)(Y0208021 QI N,X.Q.;LU,Z.S.)349N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展 CHINESE JOURNAL OF Volume 23 Number 9ORGANIC CHEMISTRYSeptember 2003(YOUJ I HUA XU E )CON TEN TSChemistry of E lectron 2Deficient Cycloprop ane DerivativesY UAN ,Mei 2Fei ;CHE N ,Y a 2Li Ξ;DI NG,Wei 2Y u ;C AO ,Wei 2G uo.Chem .2003,23(9),901The reaction of electron2deficient cyclopropane derivatives ,cis 21,22disubstituented 26,62di 2alkyl 25,72dioxa 2spiro 2[2,5]24,82octadiones (3)with nucleophiles containing oxygen ,nitro 2gen and sulfur was summarized in this paper.Applications of P lanar Chiral [2.2]P aracycloph ane Ligands in Asymmetric C atalytic R eactionsW U ,Xun 2Wei ;S UN ,Wei ;H OU ,Xue 2Long Ξ.Chem.2003,23(9),906Applications of chiral cyclophanes in asymmetric catalysis are reviewed“R esin 2C apture 2R elease ”T echnique inOrganic SynthesisH U ,Chun 2Ling ;CHE N ,Z U 2X ing Ξ;Y ANG,G ui 2Chun ;TI AN ,Juan.Chem.2003,23(9),914The “resin 2capture 2release ”hybrid technique ,which has merged the merits of s olid and s olu 2tion phase synthesis ,allows s olution 2phase synthesis of small m olecular libraries and uses functionalized polymer scavenger to trap selectively the desired products away from s olution phase reagents or byproducts.The method is sim ple ,rapid ,and easy manipulation and is ola 2tion.Progress in Prep aration and Application of ChiralPhosphine Ligands inAsymmetricC atalysisX U ,Li 2Wen ;XI A ,Chun 2G u Ξ;S UN ,Wei ;LI ,Fu 2Wei ;W ANG,H ong 2Wang .Chem .2003,23(9),919A vast number of m ono 2,bi 2and poly 2dentate phosphine ligands have been success fully ap 2plied in asymmetric catalysis.The synthesis and the application of chiral phosphine ligands are continuous central theme in organic chemistry.This review deals with recentprogress in preparation and application of phosphine ligands in asymmetric catalysis.R ecent Progress in Synthesis of N ovel α2Aminophosphonic Acid and α2Aminophos 2phonates with Optical Activity S ONG,Bao 2An Ξ;W U ,Y ang 2Lan ;HE ,X iang 2Qiong ;H U ,De 2Y u ;LI U ,G an ;Y ANG,S ong ;J I N ,Lin 2H ong ;J I ANG,Mu 2G eng .Chem .2003,23(9),933α2Aminophosphonic acid and α2aminophosphonates have been attracted great attention due totheir unique chemical structures and the wide range of biological activities.Recent progress of the synthesis and separation of optical activity α2aminophosphonates and α2aminophospho 2nic acid are reviewed in detail.。
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ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｃ ｏ ｎ ｔ ａ ｉ ｎｉ ｎｇ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ｏ ｎａ ｔ ｅ ｍｏ ｉ ｅ ｔ ｙ．
宽 Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ反 应 的 应用 范 围 和研 究膦 酸 酯 类 Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ反应 机理 具有 一定 参 考 意 义 。
［ 关键词 ］Ｍ ａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ反应 ； 亚膦酸二 乙酯 ； 合成 ［ 中图法分类号 ］０ ６ ２ ３ ． ６ ２ ７ ［ 文献标 志码］Ａ ［ 文章编号 ］１ ０ ０ ０ － ２ ７ １ ５ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ２ － ０ １ ７ ３ － ０ ５
Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ 反应合 成膦 酸酯类 Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ碱 。结果 部分化合物的结构 经 Ｉ Ｒ， Ｈ Ｎ ＭＲ和元素分 析等确证 ， 合 成 了膦 酸酯类 似物
Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ 碱 。结论 部分类 Ｍ ａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ碱产物收率较高 ， 副产物较少 ， 同时分析讨论 了该类 Ｍ ａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ反应可能 的反 应机理 ， 对拓
５ ６ ３ ０ ９ ９ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
［ Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ］Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｔ ｈ ｅ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｏ ｇ ｕ ｅ Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ ｂ ａ ｓ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｔ ｈ ｅ Ｍ ａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ ｒ ｅ －
Ｔｈ ｅ ｓ ｙ ｎｔ ｈｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｎｏ ｖ ｅ ｌ ｐｈ ｏ ｓ ｐｈ ｏ ｎａ ｔ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｏ ｇ ｕｅ Ｍａ ｎｎｉ ｃ ｈ ｂａ ｓ ｅ ｓ
Ｌ ｉ ｕ Ｊ ｉ ｎ ｇ ｚ ｉ ， Ｈ ｕ Ｊ ｕ ｎ ｆ ｅ ｎ ｇ ， Ｓ ｈ ｉ Ｄ ａ ｂ ｉ ｎ
第３ ７卷 第 ２期 ２ ０ １ ４年 ４月
遵 义
医 学 院 学 报
Ｖｏ １ ． ３ ７ Ｎｏ． ２
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｚ ｕ ｎ ｙ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
Ａｐ ｒ ．２ ０１ ４
新 型 膦 酸 酯 类 似 物 Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ碱 的合 成
ｒ ａ ｔ ｅ ａ ｎ ｄ ｌ ｅ ｓ ｓ ｂ ｙ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ，ｗｈｉ ｃ ｈ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｔ ｈ ｅ ｏ ｒ ｅ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｂ ａ ｓ ｉ ｓ ｆ ｏ ｒ ｅ ｎ ｌ ａ ｒ ｇ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｃ ｏ ｐ ｅ ｏ ｆ Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ａ ｃ －
（ １ ． Ｇ ｕ ｉ ｙ ａ ｎ ｇ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｇ ｕ ｉ ｙ ａ ｎ ｇ Ｇ ｕ ｉ ｚ ｈ ｏ ｕ ５ ５ ０ ０ ０ ４ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ．Ｚ ｕ ｎ ｙ ｉ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｚ ｕ ｎ ｙ ｉ Ｇ ｕ ｉ ｚ ｈ ｏ ｕ
刘静姿 ， 胡俊锋 ， 史大斌
（ １ ． 贵 阳医学 院 ， 贵州 贵阳 ５ ５ ０ ０ ０ ４ ； ２ ． 遵义 医学 院 ， 贵州 遵义 ５ ６ ３ ０ ９ ９ ）
［ 摘
要］目的 合成新 型膦 酸酯类 似物 Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ碱 以及 研究 膦酸 酯类 Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ反 应。方 法 在 无 酸催化 条件 下 ， 经 两次
ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｃ ｏ ｎ ｔ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ｐｈ ｏ ｓ ｐ ｈｏ ｎ ａ ｔ ｅ ｍｏ ｉ ｅ ｔ ｙ ．Ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄｓ Ｔ ｈ ｅ Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ ｂ ａ ｓ ｅ ｓ ｃ ｏ ｎ ｔ ａ ｉ ｎｉ ｎ ｇ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ｍｏ ｉ ｅ ｔ ｙ ｗｅ ｒ ｅ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ — ｓ ｉ ｚ ｅ ｄ ｕｎ ｄ ｅ ｒ ｎ ｏ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｓ ｔ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｔ ｗｉ ｃ ｅ Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ． Ｒｅ ｓ ｕｌ ｔ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓ ｏ ｆ ｃ ｏ ｍｐ ｏ ｕｎ ｄ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ａ ｕ ｔ ｈ ｅ ｎ ｔ ｉ ｃ ａ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ Ｉ Ｒ， ＨＮＭＲ ａ ｎ ｄ ｅ ｌ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ． Ｃｏ ｎｃ ｌ ｕｓ ｉ ｏ ｎ Ｔｈ ｅ Ｍａ ｎｎ ｉ ｃ ｈ ｂａ ｓ ｅ ｓ ａ ｒ ｅ ｐｒ ｅ ｐａ ｒ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｈ ｉ ｇ ｈｅ ｒ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｃ ｌ ｏ ｓ ｅ ｓ
［ Ｋ ｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ］ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ； ｄ ｉ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｅ ； ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ
在 酸催化 下 ， 甲醛 和氨 （ 胺） 与 含有 活泼 ａ一氢
在Ｈ Ｃ １一Ｅ ｔ Ｏ Ｈ溶液 中芳胺 与 甲醛 、 酮 能 顺 利 地 进 行 Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ反 应 Ｊ ， 从 而 扩大 了 Ｍａ ｎ ｎ ｉ ｃ ｈ反 应 的应 用范 围 。报道最 多 的是用 Ｓ ｃ ｈ ｉ ｆ碱 （ Ａ ｒ —Ｃ Ｈ＝Ｎ—