【2019年整理】STEMI抗凝治疗循证之路
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PCI患者的抗凝治疗方案：PCI术前接受依诺肝素治疗的患者， 如最后一次皮下给药<8h，无须额外给依诺肝素，如最后一次皮 下给药时间为8~12h，额外给予依诺肝素0.3mg/kg.iv。
Thank you!
n = 2,404 PCI by 30 days
Enox. = enoxaparin; RRR = relative risk reduction. Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-88. Gibson M, et al. WCC 2006.
STEMI药物再灌注治疗 组成要素
Fibrinolytic Anticoagulant Antiplatelet
SK
↓
Fibrinspecific
↓
Bolus
UFH
↓
Alternative Agents
ASA
↓
GP IIb/IIIa Thienopyridine
抗栓治疗靶目标 包括凝血酶、血小板和纤维蛋白
Death/MI (%)
15
UFH 13.8%
12 9 6
?
RRR = 23% Enox. 10.7%
p = 0.001
3
0 0 5 10 15 20 25 30 Days
依诺肝素不增加严重出血风险 且显著降低卒中的发生率
事件 TIMI 大出血
克赛
n=2,236
1.4%
TIMI轻度出血
3.3%
TIMI大出血或轻度出血 4.6%
30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：TIMI严重出血事件
97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 中位住院时间10天
TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction
STEMI的治疗目标:
• 溶栓: 链激酶、尿激酶、rtPA • 减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林, 波立维 • 减少心肌需氧: 硝酸甘油, Beta受体阻滞剂
• 再灌注是基石 • 时间就是心肌
UA/NSTEMI的治疗目标:
• 减少血栓形成、稳定血凝块: 阿司匹林, 波立维 • 减少心肌供养需求: Beta受体阻滞剂, 硝酸甘油
n = 80 (0.8%)
P = 0.001
15
死亡 /心梗 / 致残
UFH
10
ENOX
5
RR 0.83 P < 0.0001
0
0
5
10
15
20
25
30
Days
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-1488.
依诺肝素显示更佳的临床净获益
事件 / 1000 患者
2007年ACC/AHA STEMI指南更新
I IIa IIb
C
A
C
III
2007年更新对抗凝的建议
接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗
2007年更新对UFH的建议
倾向于在住院期间持续抗凝，达8天（因延长UFH治疗时间可使HIT 发生危险增高，如抗凝时间>48h，建议予非UFH抗凝治疗方案）
Factor
Conformational
Xa
activation of GP IIb/IIIa
TRA
GP IIb/IIIa inhibitors
Thrombin
Platelet aggregation
Bivalirudin
Fibrinogen
Fibrin
Thrombus
抗血小板药物
阿司匹林 噻吩吡啶类: 氯吡格雷、抵克力得 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂: 阿昔单抗、
6-
6-
RR = 0.83
3-
P = 0.000003
3-
Enox 11.7
RR = 0.81 P = 0.000001
0-
0-
0
5
10 15 20 25 30 0
5
10 15 20 25 30
Days
Days
Percent Percent
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477.
颅内出血 卒中
0.2% 0.3%
普通肝素
n=2,375
1.6%
比值比 0.87 (0.55-1.39)
2.4%
1.34 (0.95-1.88)
4.0%
1.15 (0.88-1.51)
0.4% 0.9%
0.42 (0.13-1.35) 0.30 (0.12-0.75)
P值 0.561 0.093 0.310 0.182 0.006
双盲双模拟期
依诺肝素 < 75 y : 30 mg 负荷剂量
皮下 1.0 mg/kg q12h (出院) ≥ 75 y : 无负荷剂量
皮下 0.75 mg/kg q12h (出院)
CrCl ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h
普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上
安全性终点，临床净获益（30天）
Percent Events (%)
严重出血 (TIMI)
临床净获益
15
UFH (n = 10,151)
ENOX (n = 10,176)
10
ARD 0.7%
RR 1.53
5
P < 0.0001
2.1 1.4
0
138211Βιβλιοθήκη Died by 30 days
n = 44 (0.4%)
STEMI抗凝治疗 循证之路
2007年5月18日 FDA批准抗凝药物克赛®（依诺肝素钠针剂） 用于急性ST段抬高型心梗（STEMI）患者的新适应症
• 在接受溶栓及内科治疗或PCI治疗的急性STEMI患者中已经证明，克赛 可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率。
• FDA之所以做出上述批准，是基于一项里程碑研究ExTRACT-TIMI 25研 究结果，该研究入选患者超过20000例，该研究结果已经在2006年4月6日 的新英格兰杂志上发表。
No ST Elevation-非ST 段抬高
ST Elevation-ST 段抬高
NSTEMI-非ST 段抬高
Unstable Angina 不稳定性心绞痛
NQWMI-非Q波心梗
QWMI- Q波心梗
Myocardial Infarction
心肌梗死
ACS治疗策略
阻止疾病进展 阻止心肌缺血发展 恢复并维持心脏血流
依替巴肽、替罗非班
抗凝药物
普通肝素 低分子肝素
-依诺肝素（克赛） -那屈肝素（速碧林） -达肝素（法安明） 磺达肝癸钠 比伐卢定
ACS抗凝治疗： STE-ACS非介入治疗—新的证据
STEMI < 6 小时符合溶栓指征
N=20,506
阿司匹林 (ASA)
医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)
2007年ACC/AHA更新对抗凝的建议
克赛®(依诺肝素)是目前唯一拥有STEMI适应症的低分子肝素
I IIa IIb
A A
B
III
因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h， 建议予非UFH抗凝治疗方案
疗效确定的依诺肝素抗凝方案: 依诺肝素（血清肌酐:男性<2.5mg/dl，女性<2.0mg/dl）:<75岁患 者,初始治疗:30mg静推,15min后继以皮下注射1.0mg/kg q.12h； ≥75岁的患者，不予静推用药，按0.75mg/kg q.12h皮下注射； 无论年龄多少，如果治疗期间肌酐清除率（用Cockroft-Gault公 式计算）<30ml/min，皮下给药方案为1.0mg/kg/24h。在住院期 间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。
接受PCI治疗的患者亚组研究的结论
在PCI前及PCI过程中，依诺肝素作为抗凝剂可以单独使用，且不需要额 外的抗凝血酶抑制剂或更换药物
当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外追加负荷量
如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量依诺 肝素
在导管室中，与普通肝素相比，依诺肝素是一种更为有效且更为实用的 药物（根本不需要进行ACT*的监测）
Anticoagulation Tissue factor
Collagen Antiplatelet
Aspirin
Fondaparinux
Plasma clotting cascade
ADP
LMWH AT Heparin AT
Thromboxane A2
Clopidogrel
Prothrombin
Prasugrel AZD6140
抗凝治疗对STEMI患者的影响
---依诺肝素Vs普通肝素
ExTRACT—TIMI 25:依诺肝素优于普通肝素
首要终点 30天 死亡/非致死性心梗
次要终点 30 天死亡/非致死性心梗/紧急血运重建
RRR=17%
RRR=19%
15-
15-
UFH 14.5
UFH 12.0
12-
12-
9-
9-
Enox 9.9
*ACT – 活化凝血时间
§指南推荐
抗凝治疗作为STEMI再灌注的 辅助治疗已成共识
• 辅助治疗在STEMI患者的整个治疗策略中起着重要作用 • 有助于促进和维持冠脉再灌注 • 限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能
ACC/AHA指南
Antman et al.2004 ACC/AHA practice guideline:e67
• “在STEMI患者治疗选择的评价方面，FDA的批准具有里程碑式意义， 随着依诺肝素这一新适应症的批准，克赛治疗谱贯穿了包括UA/NSTEMI以 及STEMI在内的所有ACS” （Dr. Elliott Antman）
Acute Coronary Syndrome 急性冠脉综合症
ACUTE CORONARY SYNDROME
素 – 当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外
追加负荷量 – 如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3 mg/kg
负荷剂量依诺肝素
克賽在溶栓后PCI的作用
ExTRACT-TIMI 25 无论病人做PCI 与否,均能从克赛获益; 做PCI的病人,克赛与普通肝素相比相对风险下降23%
5
(不增加非致命性颅内出血)
0
-5
-7
-6
-10
-15
-15
-20 非致命性心梗
紧急血运重建
每1000例接受依诺肝素治疗的患者,较UFH减少缺血事件28次 仅增加4次TIMI非致命性出血风险
死亡
4
TIMI 严重出血 (非致命)
ExTRACT-TIMI 25 患者中PCI原则
§ 在随机后48小时内不推荐进行择期PCI § 如果需要进行治疗时，仅能使用试验提供的双盲药物 § 无交叉 --- 使用依诺肝素的患者在接受PCI时，仍然使用依诺肝
疗效确定的UFH抗凝方案:
初始治疗：静推UFH60U/kg(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h静注( 最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT在1.5-2.0倍(约50-70秒) ( 注:已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长UFH静注>48h可获 益；随着应用UFH时间延长,发生HIT的危险增高.) PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推 UFH，应考虑是否接受了GP IIb/IIIa治疗。比伐卢定可能也可以用于 初始接受UFH治疗的患者
N = 20,479 patients ExTRACT-TIMI 25
n = 10,256 Enox. n = 10,223 UFH
Death/MI (%)
15
12
UFH 12.0%
9
Enox. 9.9%
6
RRR = 17%
3
p < 0.001
0 0 5 10 15 20 25 30 Days
n = 2,272 PCI by 30 days
Thank you!
n = 2,404 PCI by 30 days
Enox. = enoxaparin; RRR = relative risk reduction. Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-88. Gibson M, et al. WCC 2006.
STEMI药物再灌注治疗 组成要素
Fibrinolytic Anticoagulant Antiplatelet
SK
↓
Fibrinspecific
↓
Bolus
UFH
↓
Alternative Agents
ASA
↓
GP IIb/IIIa Thienopyridine
抗栓治疗靶目标 包括凝血酶、血小板和纤维蛋白
Death/MI (%)
15
UFH 13.8%
12 9 6
?
RRR = 23% Enox. 10.7%
p = 0.001
3
0 0 5 10 15 20 25 30 Days
依诺肝素不增加严重出血风险 且显著降低卒中的发生率
事件 TIMI 大出血
克赛
n=2,236
1.4%
TIMI轻度出血
3.3%
TIMI大出血或轻度出血 4.6%
30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点：TIMI严重出血事件
97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 中位住院时间10天
TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction
STEMI的治疗目标:
• 溶栓: 链激酶、尿激酶、rtPA • 减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林, 波立维 • 减少心肌需氧: 硝酸甘油, Beta受体阻滞剂
• 再灌注是基石 • 时间就是心肌
UA/NSTEMI的治疗目标:
• 减少血栓形成、稳定血凝块: 阿司匹林, 波立维 • 减少心肌供养需求: Beta受体阻滞剂, 硝酸甘油
n = 80 (0.8%)
P = 0.001
15
死亡 /心梗 / 致残
UFH
10
ENOX
5
RR 0.83 P < 0.0001
0
0
5
10
15
20
25
30
Days
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477-1488.
依诺肝素显示更佳的临床净获益
事件 / 1000 患者
2007年ACC/AHA STEMI指南更新
I IIa IIb
C
A
C
III
2007年更新对抗凝的建议
接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗
2007年更新对UFH的建议
倾向于在住院期间持续抗凝，达8天（因延长UFH治疗时间可使HIT 发生危险增高，如抗凝时间>48h，建议予非UFH抗凝治疗方案）
Factor
Conformational
Xa
activation of GP IIb/IIIa
TRA
GP IIb/IIIa inhibitors
Thrombin
Platelet aggregation
Bivalirudin
Fibrinogen
Fibrin
Thrombus
抗血小板药物
阿司匹林 噻吩吡啶类: 氯吡格雷、抵克力得 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂: 阿昔单抗、
6-
6-
RR = 0.83
3-
P = 0.000003
3-
Enox 11.7
RR = 0.81 P = 0.000001
0-
0-
0
5
10 15 20 25 30 0
5
10 15 20 25 30
Days
Days
Percent Percent
Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477.
颅内出血 卒中
0.2% 0.3%
普通肝素
n=2,375
1.6%
比值比 0.87 (0.55-1.39)
2.4%
1.34 (0.95-1.88)
4.0%
1.15 (0.88-1.51)
0.4% 0.9%
0.42 (0.13-1.35) 0.30 (0.12-0.75)
P值 0.561 0.093 0.310 0.182 0.006
双盲双模拟期
依诺肝素 < 75 y : 30 mg 负荷剂量
皮下 1.0 mg/kg q12h (出院) ≥ 75 y : 无负荷剂量
皮下 0.75 mg/kg q12h (出院)
CrCl ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h
普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上
安全性终点，临床净获益（30天）
Percent Events (%)
严重出血 (TIMI)
临床净获益
15
UFH (n = 10,151)
ENOX (n = 10,176)
10
ARD 0.7%
RR 1.53
5
P < 0.0001
2.1 1.4
0
138211Βιβλιοθήκη Died by 30 days
n = 44 (0.4%)
STEMI抗凝治疗 循证之路
2007年5月18日 FDA批准抗凝药物克赛®（依诺肝素钠针剂） 用于急性ST段抬高型心梗（STEMI）患者的新适应症
• 在接受溶栓及内科治疗或PCI治疗的急性STEMI患者中已经证明，克赛 可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率。
• FDA之所以做出上述批准，是基于一项里程碑研究ExTRACT-TIMI 25研 究结果，该研究入选患者超过20000例，该研究结果已经在2006年4月6日 的新英格兰杂志上发表。
No ST Elevation-非ST 段抬高
ST Elevation-ST 段抬高
NSTEMI-非ST 段抬高
Unstable Angina 不稳定性心绞痛
NQWMI-非Q波心梗
QWMI- Q波心梗
Myocardial Infarction
心肌梗死
ACS治疗策略
阻止疾病进展 阻止心肌缺血发展 恢复并维持心脏血流
依替巴肽、替罗非班
抗凝药物
普通肝素 低分子肝素
-依诺肝素（克赛） -那屈肝素（速碧林） -达肝素（法安明） 磺达肝癸钠 比伐卢定
ACS抗凝治疗： STE-ACS非介入治疗—新的证据
STEMI < 6 小时符合溶栓指征
N=20,506
阿司匹林 (ASA)
医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK)
2007年ACC/AHA更新对抗凝的建议
克赛®(依诺肝素)是目前唯一拥有STEMI适应症的低分子肝素
I IIa IIb
A A
B
III
因延长UFH治疗时间可使HIT发生危险增高，如抗凝时间>48h， 建议予非UFH抗凝治疗方案
疗效确定的依诺肝素抗凝方案: 依诺肝素（血清肌酐:男性<2.5mg/dl，女性<2.0mg/dl）:<75岁患 者,初始治疗:30mg静推,15min后继以皮下注射1.0mg/kg q.12h； ≥75岁的患者，不予静推用药，按0.75mg/kg q.12h皮下注射； 无论年龄多少，如果治疗期间肌酐清除率（用Cockroft-Gault公 式计算）<30ml/min，皮下给药方案为1.0mg/kg/24h。在住院期 间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。
接受PCI治疗的患者亚组研究的结论
在PCI前及PCI过程中，依诺肝素作为抗凝剂可以单独使用，且不需要额 外的抗凝血酶抑制剂或更换药物
当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外追加负荷量
如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量依诺 肝素
在导管室中，与普通肝素相比，依诺肝素是一种更为有效且更为实用的 药物（根本不需要进行ACT*的监测）
Anticoagulation Tissue factor
Collagen Antiplatelet
Aspirin
Fondaparinux
Plasma clotting cascade
ADP
LMWH AT Heparin AT
Thromboxane A2
Clopidogrel
Prothrombin
Prasugrel AZD6140
抗凝治疗对STEMI患者的影响
---依诺肝素Vs普通肝素
ExTRACT—TIMI 25:依诺肝素优于普通肝素
首要终点 30天 死亡/非致死性心梗
次要终点 30 天死亡/非致死性心梗/紧急血运重建
RRR=17%
RRR=19%
15-
15-
UFH 14.5
UFH 12.0
12-
12-
9-
9-
Enox 9.9
*ACT – 活化凝血时间
§指南推荐
抗凝治疗作为STEMI再灌注的 辅助治疗已成共识
• 辅助治疗在STEMI患者的整个治疗策略中起着重要作用 • 有助于促进和维持冠脉再灌注 • 限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能
ACC/AHA指南
Antman et al.2004 ACC/AHA practice guideline:e67
• “在STEMI患者治疗选择的评价方面，FDA的批准具有里程碑式意义， 随着依诺肝素这一新适应症的批准，克赛治疗谱贯穿了包括UA/NSTEMI以 及STEMI在内的所有ACS” （Dr. Elliott Antman）
Acute Coronary Syndrome 急性冠脉综合症
ACUTE CORONARY SYNDROME
素 – 当最后一次皮下给药后8小时内进行球囊扩张时，不必额外
追加负荷量 – 如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3 mg/kg
负荷剂量依诺肝素
克賽在溶栓后PCI的作用
ExTRACT-TIMI 25 无论病人做PCI 与否,均能从克赛获益; 做PCI的病人,克赛与普通肝素相比相对风险下降23%
5
(不增加非致命性颅内出血)
0
-5
-7
-6
-10
-15
-15
-20 非致命性心梗
紧急血运重建
每1000例接受依诺肝素治疗的患者,较UFH减少缺血事件28次 仅增加4次TIMI非致命性出血风险
死亡
4
TIMI 严重出血 (非致命)
ExTRACT-TIMI 25 患者中PCI原则
§ 在随机后48小时内不推荐进行择期PCI § 如果需要进行治疗时，仅能使用试验提供的双盲药物 § 无交叉 --- 使用依诺肝素的患者在接受PCI时，仍然使用依诺肝
疗效确定的UFH抗凝方案:
初始治疗：静推UFH60U/kg(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h静注( 最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT在1.5-2.0倍(约50-70秒) ( 注:已有数据不支持无持续抗凝适应证的患者延长UFH静注>48h可获 益；随着应用UFH时间延长,发生HIT的危险增高.) PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推 UFH，应考虑是否接受了GP IIb/IIIa治疗。比伐卢定可能也可以用于 初始接受UFH治疗的患者
N = 20,479 patients ExTRACT-TIMI 25
n = 10,256 Enox. n = 10,223 UFH
Death/MI (%)
15
12
UFH 12.0%
9
Enox. 9.9%
6
RRR = 17%
3
p < 0.001
0 0 5 10 15 20 25 30 Days
n = 2,272 PCI by 30 days