联合运用尿激酶和替罗非班治疗急性脑梗死的安全性和有效性_

㊃论著㊃
通信作者:景宏菲,E m a i l :2325739091@q q
.c o m 联合运用尿激酶和替罗非班治疗
急性脑梗死的安全性和有效性
景宏菲,王艳芳,王 龙
(涿州市医院神经内二科,河北涿州072750
) 摘 要:目的 探讨联合运用尿激酶和替罗非班治疗脑梗死的安全性和有效性㊂方法 50例脑梗死患者于尿激
酶溶栓治疗后随机分为两组:替罗非班组和对照组,每组各25例㊂替罗非班组静脉滴注尿激酶150万单位后立即开
始予以替罗非班[首先静脉滴注替罗非班0.4μ
g /(k g ㊃m i n ),30分钟,然后持续静脉泵入替罗非班,0.1μg /(k g ㊃m i n ),72小时],对照组除不予替罗非班外,其他治疗同替罗非班组,观察两组14天内颅内外出血㊁14天内死亡㊁14天时美国国立卫生院卒中量表(N I H S S )评分㊁3个月时改良R a n k i n 量表评分(m R S )等指标㊂结果 两组间14天内的
症状性颅内出血㊁颅内出血㊁颅内外出血发生率㊁病死率的差异均无统计学意义(P >0.
05);14天时替罗非班组的N I H S S 小于对照组(P =0.032);3个月时替罗非班组预后良好(m R S =0-2)患者的比例高于对照组(P =0.038)㊂结论 尿激酶溶栓治疗脑梗死后立即开始予以替罗非班并不增加颅内外出血事件,并能改善患者的预后㊂研究表明尿激酶溶栓治疗脑梗死后立即开始予以替罗非班安全㊁有效㊂
关键词:脑梗死;替罗非班;尿激酶;安全性;有效性中图分类号:R 743.33 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)05-0409-04
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2018.05.011S a f e t y a n d e f f i c a c y o
f u r o k i n a s e p l u s t i r o f i b a n i n t r e a t m e n t o f a c u t e i s c h e m i c s t r o k e p a t i e n t s J i n
g H o n g f e i ,W a n g Y a n f a n g ,W a n g L o n g
t h eS e c o n dD e p a r t m e n t o f N e u r o l o g y D e p a r t m e n t ,Z h u o z h o uC i t y H o s p i t a l ,Z h u o z h o u 072750,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :J i n g H o n g f e i ,E m a i l :2325739091@q q .
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t h e f i r s t 14d a y sw e r e r e c o r d e d .T h eN a t i o n a l I n s t i t u t e s o fH e a l t hS t r o k e S c o r e a t d a y 14a n dm o d i f i e dR a n k i n s c a l e a t 3m o n t h sw e r ea s s e s s e d .R e s u l t s T h e r ew e r en os t a t i s t i c a ld i f f e r e n c e s i nt h e i n c i d e n c e so fs y m p
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l o w e r t h a n t h a t o f c o n t r o l g r o u p (7.46v e r s u s9.48,P =0.032),a n da t 3m o n t h sm o r e p a t i e n t sh a df a v o r a b l eo u t c o m e so f m o d i f i e dR a n k i n s c a l e 0t o 2(2.6v e r s u s 1,P =0.038).C o n c l u s i o n I n t r a v e n o u s t i r o f i b a n i mm e d i a t e l y a f t e r u r o k i n a s e c a n i m p r o v eo u t c o m e so fa c u t ei s c h e m i cs t r o k e p a t i e n t s w i t h o u t i n c r e a s i n g t h ee v e n t so fb l e e d i n g s .I t i ss a f ea n d p o t e n t i a l l y m o r e e f f e c t i v ew h e n c o m p
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b r a i n i n f a r
c t i o n ;t i r o f i b a n ;u r o k i n a s e ;s a f e t y ;e f f i c a c y
尿激酶溶栓治疗脑梗死的有效性早已得到证
实,但重组人组织型纤溶酶原激活物(r t -P A )溶栓治疗脑梗死后血管再通的患者中,有16%~34%的患
者因血管的再闭塞而使病情恶化[
1-3
]㊂在运用尿激酶溶栓治疗的患者中,也同样存在血管再通后再闭塞的情况,如有研究显示在尿激酶溶栓后血管再通的患者中有27.3%发生血管再闭塞[4]
㊂鉴于心肌梗
死后联合运用溶栓剂和替罗非班在改善冠状动脉再
通率方面优于单用溶栓剂的临床实践,也鉴于在脑梗死急性期运用替罗非班发生颅内出血的发生率很
低[5
],为解决脑梗死患者溶栓后再通血管的再闭塞
问题,已开始在脑梗死的治疗中联合运用r t -P A 和替罗非班,并显示出其安全㊁有效[
6-11]
㊂然而目前关于尿激酶溶栓治疗脑梗死后立即运用替罗非班的安
全性和有效性的研究极少[12]
,尚未得出较明确的结
论,故我们设计了本研究㊂1 资料与方法
1.1 病例选择 选取2016年1月至2017年6月入
㊃
904㊃‘临床荟萃“ 2018年5月5日第33卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 5,
2018,V o l 33,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
住我院神经内二科的50例脑梗死患者为研究对象㊂纳入标准为:①均符合1996年全国脑血管疾病会议制订的诊断标准,均经颅脑C T或M R I检查确诊,并排除颅内出血;②首次发病;③符合尿激酶溶栓治疗的适应证,而无禁忌证;④美国国立卫生院卒中量表(N I H S S)评分4~20分;⑤年龄18~80岁;⑥发病前无明确痴呆㊁精神障碍等神经系统功能异常,无心力衰竭㊁支气管扩张㊁消化道出血㊁消化性溃疡㊁严重肝肾功能不全㊁肿瘤等疾病;⑦签署知情同意书㊂1.2分组及治疗方法50例患者均立即予尿激酶150万单位,静脉滴注(半小时内滴完);然后50例患者随机分为两组:替罗非班组和对照组,每组各25例㊂替罗非班组:静脉滴注完尿激酶后立即予替罗非班0.4μg/(k g㊃m i n),静脉滴注30分钟;然后予替罗非班0.1μg/(k g㊃m i n),静脉泵入72小时;于尿激酶溶栓治疗后24小时开始予阿司匹林肠溶片100m g,1次/d㊂对照组:除不予静脉输注替罗非班,并于入院当天开始予阿司匹林肠溶片100m g,1次/d外,其他治疗同替罗非班组,其他治疗包括:阿托伐他汀钙40m g,1次/d;血压高于180/105 mmH g(1mmH g=0.133k P a)时,予以缓慢降血压;控制高血糖,不予其他对血小板及凝血系统有影响的药物㊂1.3观察指标尿激酶溶栓治疗前进行N I H S S评分;14天时再次进行N I H S S评分;记录14天内死亡例数;记录14天内发生的所有颅内外出血事件(包括症状性颅内出血);3个月时进行改良R a n k i n量表评分(m R S)评分㊂颅内出血事件的判定:于14天内,如神经功能缺损加重,立即复查颅脑C T;所有患者均于14天时复查颅脑C T㊂症状性颅内出血的判定:C T检查确诊存在颅内出血,且确定颅内出血导致N I H S S评分增加4分及4分以上㊂颅外出血事件的判定:颅外出血包括消化道出血㊁泌尿道出血㊁呼吸道出血㊁牙龈出血㊁鼻衄㊁结膜出血㊁眼底出血㊁皮肤出血等㊂
1.4统计学方法运用S P S S19.0统计软件进行数据处理,计量资料采用均数ʃ标准差(x-ʃs)表示,两组间比较采用t检验;计数资料采用率(%)表示,两组间比较采用χ2检验,P<0.05为差异具有统计学意义㊂
2结果
2.1一般资料两组性别㊁年龄㊁高血压㊁高血脂㊁糖尿病㊁冠心病㊁心房颤动㊁吸烟㊁前循环梗死㊁溶栓前N I H S S㊁发病至溶栓时间,差异无统计学意义,见表1㊂
表1两组一般资料比较
组别例数性别[男,
例(%)]
年龄
(岁)高血压
[例(%)]高胆固醇血
症[例(%)]
糖尿病
[例(%)]冠心病
[例(%)]心房颤动
[例(%)]吸烟
[例(%)]前循环梗死
[例(%)]溶栓前
N I H S S(分)发病至溶栓
的时间(h)
替罗非班组2518(72.0)53.68ʃ6.3220(80.0)13(52.0)8(32.0)6(24.0)1(4.0)15(60)24(96.0)12.36ʃ3.864.74ʃ0.77对照组2515(60.0)56.96ʃ7.3422(88.0)10(40.0)10(40.0)5(20.0)2(8.0)12(48)22(88.0)12.68ʃ3.34.60ʃ0.53统计值χ2=0.802t=1.693χ2=0.595χ2=0.725χ2=0.347χ2=0.117χ2=0.355χ2=0.725χ2=1.087t=0.313t=0.746 P值0.5510.0970.7020.5710.7691.0001.0000.5710.6090.7550.459
2.2两组疗效比较溶栓治疗前两组间的N I H S S 评分差异无统计学意义(P=0.755);溶栓14天,两组间的N I H S S评分差异有统计学意义(P= 0.032),替罗非班组小于对照组;14天时两组间病死率㊁颅内外出血㊁颅内出血㊁症状性颅内出血发生率,差异均无统计学意义(P>0.05);3个月时两组间预后良好(即m R S评分为0~2分)患者的比例差异有统计学意义,替罗非班组高于对照组(P=0.038),见表2㊂
表2两组治疗前后N I H S S评分及预后比较
组别例数
N I H S S(分)
溶栓前溶栓14天
14天内死亡
[例(%)]14天内颅内外
出血[例(%)]
14天内
颅内出血
[例(%)]
14天内症状性
颅内出血
[例(%)]
3个月时m R S
0~2分患者比例
[例(%)]
替罗非班组5012.36ʃ3.867.46ʃ3.061(4.0)9(36.0)3(12.0)1(4.0)13(52.0)对照组5012.68ʃ3.349.48ʃ3.192(8.0)7(28.0)3(12.0)2(8.0)5(20.0)统计值t=0.313t=2.215χ2=0.355χ2=0.368χ2=0.000χ2=0.355χ2=5.556 P值0.7550.0321.0000.7621.0001.0000.038
3讨论
溶栓是脑梗死超早期治疗中最有效的措施之一㊂由于溶栓剂同时也激活了凝血系统,溶栓治疗后血管获得再通的患者中,有近1/3随后再次出现血管闭塞,从而严重影响溶栓治疗的最终疗效㊂为减少血管再次闭塞的可能,溶栓后尽早使用抗血小板药物,可
㊃014㊃‘临床荟萃“2018年5月5日第33卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2018,V o l33,N o.5
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能是一种很有价值的选择㊂溶栓会增加发生颅内出血的可能,溶栓后早期使用抗血小板药物,可能进一步增加发生颅内出血的概率,故目前的国内外指南均要求于溶栓治疗后的24小时内不能应用抗血小板药物㊂
G PⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以和血小板上的G P Ⅱb/Ⅲa受体发生可逆或不可逆的结合,从而阻止血小板的聚集,防止血栓形成㊂G PⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以减少急性冠脉综合征患者30天内的死亡和非致死性心肌梗死的发生,给G PⅡb/Ⅲa受体拮抗剂于急性脑梗死患者中的运用前景带来了希望[4]㊂
替罗非班是一种G PⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,它可以和G PⅡb/Ⅲa受体发生可逆性结合,从而发挥其防止血栓形成的作用㊂于脑梗死急性期单独静脉滴注替罗非班并不增加颅内出血的发生率,具有很好的安全性;其可减少病死率,但不能改善神经功能结局,故疗效并不理想[13-18]㊂一项150例发病6小时以内的缺血性卒中患者的随机双盲对照研究显示:替罗非班组(给予替罗非班3天)和阿司匹林组(给予阿司匹林3天)于72小时的神经功能改善情况㊁3个月时良好结局患者的比例㊁3个月时的病死率的差异均无统计学意义,替罗非班组的症状性颅内出血发生率是1%,阿司匹林组是4%[17]㊂2011年公布的S a T i s研究结果显示[18]:260例发病3~22小时N I H S S评分4~18分的患者随机分成两组,一组给予静脉滴注替罗非班48小时,另一组给予安慰剂,两组颅内出血的发生率差异并无统计学意义,5个月时的病死率替罗非班组低于对照组,1周及5个月时的神经功能结局(B I和m R S)差异并无统计学意义㊂于脑梗死急性期未进行静脉溶栓而单独运用替罗非班,虽然安全,但其疗效有限,我们认为不宜在临床广泛运用㊂基于替罗非班于脑梗死急性期单独运用具有良好的安全性,开始了对替罗非班联合溶栓剂治疗脑梗死的研究㊂尽管到目前为止与此有关的研究或多或少存在一些缺陷,如没有设立对照组㊁没有随机㊁样本量小㊁单中心研究等,在一定程度上影响了研究质量,但综合这些研究大致可以看出[6-11,19],脑梗死急性期联合运用替罗非班和r t-P A,不仅没有增加颅内出血的发生率,具有很好的安全性;而且还能改善神经功能结局(N I H S S S评分和m R S),获得较好的临床疗效㊂对51例r t-P A静脉溶栓后立即开始静脉滴注替罗非班(至少持续24小时)的脑梗死患者,与以往仅用r t-P A静脉溶栓的患者,按N I H S S评分配对,进行研究㊂结果显示:替罗非班并不增加症状性颅内出血㊁死亡和系统性出血,更少的患者发生血管再闭塞,7天或出院时N I H S S降低,3个月时更多的患者获得良好结局(m R S=0-1)[11]㊂但此研究并非随机入组设计㊂另有一项研究对120例发病4.5小时内的急性缺血性脑卒中患者行r t-P A静脉溶栓后随机分成两组,一组给予持续静脉泵入替罗非班48小时,另一组不予替罗非班作为对照,结果显示:溶栓后24小时㊁7天替罗非班组的N I H S S低于对照组,90天时替罗非班组的m R Sɤ2患者的比例高于对照组,病死率低于对照组,血管再闭塞发生率低于对照组,而两组间症状性颅内出血率差异无统计学意义[19]㊂此研究为一个较好的随机对照研究,但只是一个单中心的研究㊂我们认为:于r t-P A静脉溶栓后立即静脉运用替罗非班具有很好的安全性,但其有效性仍需更多㊁更大样本㊁设计更合理的高质量多中心随机对照研究来证实㊂我们的研究发现在尿激酶静脉溶栓后立即运用替罗非班具有很好的安全性和有效性,希望将来能有更多的研究来证实其安全性和有效性㊂
在本研究中,入选病例在治疗前的N I H S S评分为12~13分(因绝大多数为前循环梗死,N I H S S评分应能很好地反映此组病例的严重程度),故本研究入选的病例属于具有中等程度神经功能障碍的患者㊂这组病例经尿激酶溶栓治疗后病情均获得一定程度的好转,联合运用替罗非班使病情得到更进一步的好转,如14天时N I H S S评分及3个月时m R S评分=0 ~2患者的比例,替罗非班组均好于对照组,替罗非班组3个月时m R S评分=0~2患者的比例达到52%,而对照组只有20%;另外,比较两组的颅内外出血情况,也显示替罗非班并不增加出血事件,具有很好的安全性㊂本研究所显示的替罗非班联合尿激酶的研究结果与以往研究所显示的替罗非班联合r t-P A的研究结果,具有很好的一致性㊂
近年来,替罗非班在急性缺血性卒中患者中的运用研究在不断地拓展㊂其中与血管内治疗相结合的研究较为活跃,如:经机械取栓后血管再通的急性缺血性卒中患者,如术后出现血管再通后的再闭塞,再次取栓及经动脉给予低剂量的替罗非班使绝大多数患者血管再通,没有发生症状性颅内出血[20]㊂如:机械取栓失败后经暂时放置的支架及经动脉给予替罗非班,然后再次支架取栓,大多数患者血管成功再通[21]㊂还有研究比较了单用替罗非班㊁溶栓剂联合罗非班以及替罗非班作为 桥接 治疗3种不同治疗方法间的疗效[22]㊂
本研究有一定的局限性㊂本研究入选病例时将N I H S S>20分及年龄>80岁的患者排除出本研究,故本研究的结果并不能外推至这类病情严重且发生
㊃114㊃
‘临床荟萃“2018年5月5日第33卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2018,V o l33,N o.5
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颅内出血风险较高的患者㊂本研究入选病例男性相对较多㊁年龄相对较轻㊁心房颤动患者较少㊁前循环卒中患者较多,另外卒中后多数患者未进行系统的康复训练,故在考虑本研究中所显示的替罗非班的安全性和有效性时,需考虑上述可能会使研究结果发生偏倚的因素㊂本研究根据以往的文献报道而选择了首先静脉滴注30分钟替罗非班[0.4μg/(k g㊃m i n)],然后静脉泵入72小时替罗非班[0.1μg/(k g㊃m i n)],
而没有研究其他治疗方案的安全性和有效性,因此,可能存在比本研究治疗方案更加安全又更加有效的治疗方案㊂本研究没有进行盲法设计,受试者及研究者均知道受试者的分组情况,另外,本研究设立的是空白对照,并没设立安慰剂对照,这些情况可能也会对研究结果产生一定的影响㊂
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收稿日期:2017-12-06编辑:张卫国
㊃214㊃‘临床荟萃“2018年5月5日第33卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2018,V o l33,N o.5
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