药物性肾损害李素敏

常见的肾毒性药物及其毒性作用
• 抗菌性药物及其肾毒性作用：氨基糖苷类， β 内酰胺类 (青霉素类和头孢菌素类) ， 头孢菌素类抗生素 ，磺胺类抗生素 ，
• 解热镇痛药 • 转换酶抑制剂（ACEI） • 造影剂 • 抗肿瘤药-(1)顺氯氨铂，(2)丝裂霉素Ｃ • 中草药 • 其他：抗癫痫药、利尿剂、脱水剂等
• 另外,肾小球特有的限外滤过功能、血流动 态特点等肾脏固有的机能却成为肾损害发生
的基础。
药物肾脏损害的临床表现
• 可有全身表现和局部泌尿系统的表现。其中全 身表现随药物类型不同而异,急性药物性肾损 害常有发烧、皮疹、关节疼痛、血尿;慢性药 物性肾损害发展缓慢,表现不典型,容易被忽视, 而及时发现局部泌尿系统损害是早期诊断药物 性肾损害的主要方面。凡是用药后出现下列泌 尿系表现者,应怀疑药物性肾损害的可能:少尿 或无尿、蛋白尿、血尿、不明原因水肿、不明 原因的高血压。化验:尿酸增高,肾小管性蛋白 尿。
造影剂
• 据报道,造影剂肾病的发生率高达70%,原 有肾脏病、老年、血容量不足以及大剂 量造影剂在短期内反复注射的患者 ,发 生率更高。临床表现为一过性蛋白尿、 尿酶升高、尿比重和尿渗透压下降、ARF, 其中80%为非少尿型。停药后肾功能大多 能恢复,合并以上因素的患者成不可逆慢 性肾衰。
抗肿瘤药-(1)顺氯氨铂
肾小管损伤，损伤较重时表现为急性肾 小管坏死。 • 同一药物引起的肾损害可以急性肾小管 损伤和急性肾小管坏死同时并存，或在 受损早期表现以急性肾小管损伤为主， 受损晚期以肾小管坏死为主。
急性肾小管坏死或肾小管损伤2
• 急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞 肿胀、空泡变性、脱落和细胞凋亡。
• 药物中以氨基糖甙类引起者最为常见。其他 如头孢菌素、二性霉素B、万古霉素、造影 剂、重金属（汞、铅等）、顺铂等也可引起。 急性肾小管损伤和急性肾小管坏死均表现为 急性肾功能衰竭。
一 抗菌性药物及其肾毒性作用
• 氨基糖苷类:是肾毒性最大的一类抗生素。 肾毒性与用药时间、剂量有关,一般与用药 5～7ｄ起病,7～10ｄ时最强。尿β 2-微球 蛋白及溶酶体酶排出增加,非少尿型急性肾 功能衰竭(ARF)最常见,伴肾性失钾和失镁 及由其引起的低钾和低镁血症,个别表现为 少尿型ARF。往往有高龄、脱水、合用其他 肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等危险 因素。少数病例可有类似范可尼综合征的 表现。
药物性肾损害李素 敏
定义
• 由药物引起的肾脏结构或功能的 损害，临床表现称为药物性肾损 害，主要表现为肾毒性反应、过 敏反应、肾血流动力学改变和尿 路机械性阻塞。
为什么肾脏易遭受药物性损害
• 第一,肾血流量丰富。肾的重量仅为人体重的 0.5%～1% ,而从心脏搏出血液的大约20%～30% 流入肾脏,致使肾脏曝露于大量的药物之下。
中草药
• 被人们认为毒副作用小,使用安全。然而随 之的广泛应用,引起的肾损害,引起国内外 临床工作者的关注。报道产生肾损害的中 草药有:木通、草乌、雷公藤、斑蝥、土牛 膝、巴豆、蜈蚣、朱砂、益母草、防己、 厚朴、花粉等,其引起肾损害的原因主要是 过量服用或用法不当、中药中所含的毒素 对肾的损害等。
• 有的药物可引起抗利尿激素增多，致抗利尿激 素过多综合征，近端小管水重吸收过多引起水 肿、低钠血症等（如巴比妥、苯妥基钠、长春 新碱、环磷酰胺、氯磺丙脲、噻嗪类利尿剂、 安妥明、甲氨酰杂氮蕈、某些麻醉药等）。
药物引起肾损害的几种方式
• 药物直接毒害肾脏 • 由于过敏反应引起的肾损害 • 少数药物的肾损害与上述两者均
• 如环孢素A等，可引起肾小动脉和毛 细血管损害，致血压升高和肾功能损 伤。如氟脲嘧啶、丝裂霉素、环孢素 A等药引起的微血管病变和溶血性贫 血，酷似溶血—尿毒综合征，有的药 物可引起系统性血管炎，致死性肾小 球肾炎和急性肾功能衰竭。
其他
• 某些药物（如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、苯妥 因钠、他巴唑等）可致狼疮样综合征，其表现 与系统性红斑狼疮相似，但累及肾脏者较少。
• 是最为常见的治疗实体肿瘤的药物,可 降低GFR,且呈剂量依赖性。肾衰常在 用药3～5ｄ后出现,可有蛋白尿、糖尿、 酶尿、少数患者有尿钠、磷酸盐排泄 增多。低血镁亦是常见改变,尤其合并 增加尿镁排除药物如庆大霉素或其他 化疗药。
抗肿瘤药-(2)丝裂霉素Ｃ
• 主治泌尿系统及消化系统肿瘤。单次静 脉注射可诱发ATN,肾衰常出现于治疗后 期,伴微血管性溶血性贫血,病理表现为 血栓性微血管病变,伴肾小球和间质血管 内纤维丝沉积,肾小球硬化、坏死和间质 纤维化。这些改变类似溶血性尿毒症综 合征,免疫吸附治疗效果较好。
• 第二,肾具有尿浓缩功能,肾小球滤过的原尿随 着水分的吸收而在肾脏被高度浓缩。
• 第三,近曲小管存在药物转运系统及药物代谢 酶。在肾脏,药物除了从肾小球滤过外,还能从 近曲小管主动分泌和某种药物被重吸收(后述)。
为什么肾脏易遭受药物性损害
• 第四 ,肾脏消耗能量较多。在肾小管细胞,
水、电解质及各种有机物在进行充分的转运, 在转运过程中有大量ＡＴＰ消耗,因此,肾脏受 对能量代谢施加影响的药物及药物代谢产物的 影响较大。
• 还有些药物能诱导细胞内的多种酶,如细胞色素 氧化酶,黄嘌呤氧化酶等产生不稳定的过氧化物、 氢离子自由基,均能引起对肾损害。
• 某些药物作为半抗原,在体内形成抗原抗体复合 物,沉积在肾小球致肾损害;还有些药物作为半 抗原则引起机体过敏反应 ,而致肾损害。
• 磺胺类药物可在尿内形成结晶,引起肾小管阻塞, 急性肾功能衰竭 ;非甾体类消炎药能影响肾血 流动力学,使肾血管收缩,血流减少,损害肾。
• 引起的药物有：磺胺、甲氨喋呤、无环 鸟苷、造影剂、二甲麦角胺新碱等。这 些药物的结晶可阻塞肾小管或集合管， 造成“肾内阻塞性”急性肾功能衰竭。
慢性间质性肾炎
• 肾脏病理主要表现为间质纤维化，肾小管 萎缩和局灶性淋巴单核细胞浸润。严重者 可伴有局灶或完全性肾小球硬化。
• 临床症状常不典型，往往通过实验检查发 现慢性肾功能衰竭。
临床类型
• 急性肾小管坏死或肾小管损伤 • 急性间质性肾炎 • 肾前性急性肾功能衰竭 • 梗阻性急性肾功能衰竭 • 慢性间质性肾炎 • 肾小球疾病 • 肾小管功能损害 • 肾血管损害 • 其他
急性肾小管坏死或肾小管损伤 1
• 是药物性肾损害最常见的表现之一。 • 药物性肾损害程度较轻时，表现为急性
转换酶抑制剂（ACEI）
• 肾损害的发生往往与临床医师未能严格掌握用 药指征及未及时发现潜在危险因素,包括肾动脉 狭窄或血栓形成、多囊肾、心衰、合用利尿剂 等有关。临床表现为无症状性血肌酐升高 (升 高幅度>100μ mol/L),内生肌酐清除率及肾小球 滤过率(GFR)降低,可有少尿或无尿。部分患者 表现为急性过敏性间质性肾炎。肾病综合征多 见于应用卡托普利的患者,肾组织学检查示膜性 肾病,这可能与其侧链上的巯基有关。
非甾体类消炎药对肾的损害2
• 药物所致间质性肾炎的特点:(1)多见于老年患 者;(2)用药后数月发生;(3)>80%患者有大量蛋 白尿达肾病综合征水平伴ARF;(4)大多数有血 尿;(5)全身无明显过敏症状,很少有嗜酸性细 胞增多和嗜酸性粒细胞尿;(6)肾组织学检查, 肾小球正常,间质炎症改变。药物引起的单纯 ARF并不常见,但在老年、合并肝肾疾病或血容 量不足等情况下,ARF的发生率可明显升高。表 现为用药几天后出现少尿,与肾功能水平不符 的血钾增高,多无蛋白尿。
急性间质性肾炎
• 药物引起的急性间质肾炎常伴有皮疹、关节痛、 发热等全身症状，但也可不伴上述症状。病人 可有肾脏肿大，肾间质有广泛细胞浸润，个别 情况下可伴有小管损伤。引起急性间质性肾炎 的药物以青霉素较为常见，尤以半合成青霉素 引起者最为常见，多于用药后1-2周发病。其 它如头孢菌素A、巯甲丙脯酸、青霉胺、利福 平、甲氰咪胍、别嘌呤醇、喹诺酮类、尹米配 能等也可引起急性间质性肾炎。任何其他可引 起过敏的药物均有可能伴发急性间质性肾炎。
β内酰胺类 (青霉素类和头孢菌素类)
• 本身无明显肾毒性,主要引起过敏性间质性 肾炎及由其所致的ARF。严重程度与药物 剂量无关。临床表现轻重不一,潜伏期2ｄ至 数周,起病突然,表现为血尿、轻中度蛋白尿, 无菌性白细胞尿,部分病人有少尿或非少尿 型ARF,伴全身过敏症状:发热、皮疹、关节 痛等。尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒 细胞,外周血嗜酸性粒细胞增多,血IgE升高。 病理表现为急性间质性肾炎。
肾前性急性肾功能衰竭
• 引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非 固醇类消炎药、ACEI、环孢素A、造影剂 等。
• 非固醇类消炎药对已有肾损害者或老年 人可引起肾小球滤过率下降。转换酶抑 制剂可引起肾动脉狭窄（尤其双侧肾动 脉狭窄或移植肾动脉狭窄）、严重肾动 脉硬化者肾小球滤过率急剧下降。
梗阻性急性肾功能衰竭
头孢菌素类抗生素
• 头孢菌素类抗生素药物均有不同程 度肾毒性,特别是第一代头孢菌素。 若在肾功能已有损害并伴脱水、低 血压或与速尿、氨基糖甙类合用时 更易发生。可表现为血尿、蛋白尿、 和肾功能减退,甚至急性肾衰,通常 为可逆性。另外,头孢菌素类与青霉 素类可产生交叉过敏反应。
磺胺类抗生素
• 多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成 结晶和沉淀引起尿路梗阻所致,表现 为血尿、结晶尿、腰痛5%患者可出现 ARF。此外,磺胺类药物可引起溶血性 贫血,临床表现为血红蛋白尿,严重时 可诱发ARF。还可引起过敏反应,往往 导致急性间质性肾炎或肾病综合征以 及继发于两者的ARF。
有关
药物直接毒害肾脏
• 药物对细胞造成直接损伤。药物毒 性作用与药物浓度及剂量直接相关 , 如氨基糖甙类抗生素、镇痛剂及汞 盐等。
过敏反应引起的肾损害
• 如青霉素、利福平等引起的急性间 质肾炎,以及抗体介导的免疫复合 物肾炎和抗肾小球基膜肾炎
少数药物的肾损害 与上述两者均有关
• 如头孢菌素类药物。此外,有 些药物可在尿路析出结晶引 起尿路阻塞,致肾损害,如磺 胺类药物。
药物性肾损害的发生机制
• 肾毒性药物可直接损害肾小管的细胞膜,
其细胞毒作用呈浓度依赖性。水溶性药物的 浓度随原尿在肾小管的浓缩而可提高至血药 浓度,如第三代头孢菌素钠,比第一代高而有 显著的肾毒性;氨基糖甙类可与肾小管细胞膜 表面刷状缘的磷脂相结合,导致线粒体和微粒 体功能障碍,引起细胞死亡;
药物性肾脏损害的发生机制
二 解热镇痛药
• 几乎所有解热镇痛药对肾脏均有潜 在毒性,尤以非那西丁、阿司匹林、 扑热息痛、氨基比林、保泰松为著, 这些药物对肾损害的发生与竞争性 抑制前列腺素(PG)合成密切相关, 此外大剂量可以对肾小管产生直接 毒性作用。
非甾体类消炎药对肾的损害1
• 多见于30～65岁的女性(3～6∶1),许多病人有 长期服用止痛药或止痛药成瘾病史且累积剂量 >2Kg。肾乳头坏死最常见,约占90%。慢性肾乳 头坏死早期临床表现轻微,甚至无临床症状,随 病情进展出现夜尿增多和尿浓缩功能下降,失钠 性肾病、肾小管性酸中毒(RTA),半数以上的患 者有无菌性脓尿。蛋白质常为轻至中度,罕有>2 ｇ/ｄ。偶有坏死肾乳头脱落,可出现血尿,若出 现嵌顿则可有肾绞痛,常伴肾功能突然下降。急 性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿、肾绞痛 及严重氮质血症。
肾小管功能损害
• 包括肾小管传输障碍所引起之电解质紊 乱（低钾血症、高钾血症、低钠血症等） 肾小管酸中毒等。
• 这类药物主要有：四环素、二性霉素、 环孢霉素A、ACEI、利尿剂（氨苯喋啶、 速尿等）、链脲霉素、重金属，以及其 他引起急、慢性间质性肾炎的药物，均 可导致肾小动脉和毛细血管损害。
肾血管损害
• 药物以止痛剂较为常见，其他如某些非类 固醇类抗炎药。某些金属制剂（顺铂、锂、 铅、汞、镉等）、环孢素A、硝基化合物、 甲氨喋呤等也可引起。
肾小球疾病
• 药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有 以下几种：①微小病变型肾病：引起的 药物有转换酶抑制剂、非固醇类抗炎药。 ②局灶—节段性肾小球硬化：如海洛因 等引起。③膜性肾病：如青霉胺、转换 酶抑制剂、金制剂、汞制剂等引起。④ 急进性肾小球肾炎：如青霉胺、碳氢化 合物等引起。