多晶型及其检测
晶型药物常用的检测分析方法
晶型药物常用的检测分析方法(2012-02-08 13:54:05)物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。
正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。
这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。
原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
4药物多晶型及分析方法
➢ 第一节 药物多晶型 ➢ 第二节 X射线粉末衍射法 ➢ 第三节 热分析法 ➢ 第四节 其他药物晶型分析法
一、概念
第一节 药物多晶型
药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两 种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。
合成药物：甾体激素67% 、巴比妥63% 、磺胺40% 抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半
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安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.2002:32:1802:32Dec-2020-Dec-20
吸收速率 1.4倍
Khalil S等. J Pharm Sci，61，1615，1972
并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差 异。
例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服 给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片 剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著 性差异。
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相信相信得力量。20.12.202020年12月 20日星 期日2时32分18秒20.12.20
谢谢大家！
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弄虚作假要不得，踏实肯干第一名。02:32:1802:32:1802:3212/20/2020 2:32:18 AM
四、多晶型的产生及其影响因素
• 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因 素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶 体结构。
1、结晶工艺和条件
温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨 微粉化等。
晶型药物的检测方法
不适用于晶型物质间熔点差别较小的品种； 熔距可以反映晶型物质的纯度。
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二、常用检测方法
光谱分类
发射光谱 原子发射光谱，原子荧光光谱，分子荧光光谱法等
吸收光谱 UV-Vis，I R，AAS，NMR等
联合散射 光谱
拉曼散射光谱（Raman）
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二、常用检测方法
偏光显微镜：
原理：增加了偏光镜，双折射、消光角 用途：通过测定消光角，鉴别所属晶系.Leabharlann 8二、常用检测方法
热载台显微镜：
原理：显微技术+热分析技术 用途：观察晶型物质相变过程分析 eg：可获得晶型物质熔点、转晶点， 掌握由于温度因素产生的多晶型物质状 态种类和转晶温度。
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二、常用检测方法
通用性不强
直观，简单
需其他技术支持，无法独立 进行鉴别
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三、小结
实际应用：
晶型物质成分分析
• 单晶x射线衍射技术 • 粉末x射线衍射技术
纯晶型物质标准图谱
• 单晶，粉末X衍射 • IR、拉曼光谱、固态核磁共振、热分析技术
晶型物质含量测定
• 粉末X衍射（国际公认的晶型药物纯度定量分析权威技术） • 拉曼光谱技术、红外光谱技术
属 性 粉 末 X- 衍 射 图 谱 和 数 据 ， 3、固体化学药物制剂中晶型种类及晶型
作为100%对照； 含量的定量分析
3、以理论计算得纯品数据位依 4、对固体晶型药物有序到无序状态变化
据，确定不同试验条件制备的晶 过程的识别和鉴定（锐锋、弥散峰）
型物质的种类和晶型纯度；
可独立、定量研究；需制备单晶
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
晶型药物的检测方法
二、常用检测方法
扫描隧道显微镜：
用途：直接观测到晶体内部的微观晶格变化和原子结构、晶面分子
排列、晶面缺陷等。
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二、常用检测方法
2、X-射线衍射技术（XRD）
利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分、 物质晶型的研究。 特点：
基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。 特点： 1、试样用量少（0.1-10mg） 2、适用于多种形态的试样 3、试样不需要预处理 4、操作简单 热分析仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统
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二、常用检测方法
3、热分析技术
热重分析法
差示扫描量热法
升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或
结晶水成分。
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二、常用检测方法
TG曲线：
程序控温下，质量随温度的变化。 m=f（T）。 测量条件：发生质量变化。 纵坐标：质量或其百分数
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DTG曲线：
TG曲线 热重曲线是一种台阶形曲线，分辨率 不高。在其基础上通过微分处理，得到 微分热重曲线（DTG）dm/dt=f(T)
原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间热 量差与温度变化之间关系的技术。
应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状
态等。
• 测定相变点
• 定性鉴别药物或其多晶型 • 纯度检查 • 测定热化学参数或物质的量
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二、常用检测方法
多晶质量检验
多晶质量检验、抽样范围：生产中沉积的多晶硅、被测性能：外观及断面检查型号、电阻率、氧、碳含量，重金属杂质含量1〕：基磷电阻率和寿命：取300毫米长的多晶棒段H2气氛下区熔一次检测次数：￠≤40毫米硅棒：全检回收料不定期抽样、检验仪器：区熔炉，回探针电阻率测试仪，小数载流子寿命测试仪2〕基硼电阻率：从试验棒上取￠150×200 毫米，磷硼检验炉、次数：批量的20％检验仪器：区熔炉，回探针电阻率测试仪，3〕氧、碳含量—从多晶硅棒上取片检测、次数：按要求抽查、检验仪器：室温红外分光光度计4〕重金属杂质：硅芯表面金属杂质的含量，电感耦合等离子体质谱仪、次数：每年不小于45次5〕断面腐蚀：肉眼检测几何形状和表面状况、次数：100％〈二〉工艺技术规范 1：主要原辅材料1〕纯SIHCL3:：Fe≤ 10ppb B≤ 0.03ppb p ≤ 0.1ppb Al≤ 10ppb 纯H2:露点≤ -50℃O2≤ 5ppm、2硅芯：直径￠7-8mm有效长度：2.800米、N型：电阻率50～250欧姆、弯曲度：≤3/10003〕：N2气：含N2 ≥ 99.99％，氧≤5PPm露点：≤-50℃、4〕：纯水：电阻率10≥欧姆, Al≤ 4ppm Cu≤ 0.8ppb Ca≤ 4ppb B≤ 0.3ppb P≤ 0.5ppb、5〕石墨：光谱纯，调密质，内部结构均匀，无空洞，灰分≤ 0.01％，比电阻≤20欧姆抗压强度≥900kg/cm2，假比重≥1.8g/Cm3、硬度45-80Kg/Cm2,加工成型后，经水浸泡，纯水煮至中性，干燥，高温煅烧后备用SIHCL3杂质分析中痕量硼的分析根据SIHCL3部分水解物能吸附杂质的实践经验，使SIHCL3中杂质硼被部分水解物吸附，而让基体SIHCL3自然挥发，用氢氟酸除去SIO2,加入三苯基-氯甲烷络合剂，使之生成稳定的络合物，它的分解温度为150℃，而SIHCL3的沸点为31.5℃，所以可以在较高的温度下挥发基体SIHCL3,残渣用ICP分析测定。
药物晶型常用的检测分析方法
药物晶型常用的检测分析方法物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。
正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。
药物制剂开发中对晶型的考虑
药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。
不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。
下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。
1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。
晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。
所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。
有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。
2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。
9种最常见的药物晶型检测方法
9种最常见的药物晶型检测方法药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就很严重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
一、X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1、单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。
而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。
然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。
2、粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
二、红外吸收光谱法不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。
晶型药物的检测方法
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二、常用检测方法
热流率（dH/dt）为纵坐标 、时间（t）或温度（T）为 横坐标。
曲线离开基线的位移即代表 样品吸热或放热的速率（ mJ·s-1），而曲线中峰或谷 包围的面积即代表热量的变 化。
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三、小结
小结： 晶型的检测方法很多，但有各自的优缺点，实际使用过程中应根据研究
需要对不同的分析手段综合运用，实现对不同晶型药物的全面准确认识，为 固体药物的晶型定量质量控制提供依据。
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三、小结
各种技术优缺点：
精度不够
试样用量少，操作简便
特征差异小，转晶，杂质影 响
不需专门样品制备， 对晶型变化灵敏
通用性不强
直观，简单
需其他技术支持，无法独立 进行鉴别
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三、小结
实际应用：
晶型物质成分分析
• 单晶x射线衍射技术 • 粉末x射线衍射技术
纯晶型物质标准图谱
• 单晶，粉末X衍射 • IR、拉曼光谱、固态核磁共振、热分析技术
XRD
单晶X射线衍射分析 （SXRD）
粉末X射线衍射分析 （PXRD）
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二、常用检测方法
研究对象 原理
提供的信息
用途
优缺点
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单晶X射线衍射
粉末X射线衍射
一颗单晶体
多晶检验流程
少子寿命抽检示意图
A5： A1、B2、B3、B4 C9： C8、C、13、C14 B10: B15、B20 B11：B6、B16 C17: C7、C12、C18、C19
A21 B22: B23、B24
A25
A5: A1、A2、A3、A4 B4：B3、C3、C4 B5: C5、D5 C1: B1、D1 D2：B2、C2、D3、D4
外观
尺寸
1.仪器
卷尺、角度尺、游标卡尺
2.步骤
① 长度: 用卷尺测量晶体四个侧面的长度，其测量结果
面的最
小长度作为其硅块的长度
在《多晶方锭质量检验报告单》中以四
② 边宽：用游标卡尺量取晶体相邻的两个侧面，硅块头
部到尾部至少均匀测量三
次，测量结果以其中
的最大值和最小值作为其硅块的边宽长度并在
《多晶方锭质量检验报告单》中以 “最小值～最
扫描 点击“measure”按钮，输入编号和序列号，点击“OK”，系统开始自动扫描，扫描图像通过
显示器显示出来，扫描完成后，系统自动保存
查看 观察图像是否有内部缺陷，如果有内部缺陷，用记号笔在相应的部位做好标记，并在随工单
上写明缺陷类型
卸料 将晶体从工作台面上卸出来
备注：如果需要扫描某一指定面时，单击“Block Motor Off ”按钮，手动旋转工作台面至相机处，单 击“Free Measure”，则仪器扫描这一指定面
多晶硅生产流程：
多晶硅料 选料 酸洗 水洗 烘干
封装
投料 检验
铸锭
开方
切断 检验
磨面 倒角 毛刷 清洗 包装
粘棒
切片 脱胶 检验
检验
检验
硅锭编号规则：
检验 开方 切断检验步骤
多晶检验流程课件
06 多晶检验应用领域与发展前景展望
新能源领域应用现状及挑战
太阳能电池 风能发电 新能源汽车 储能技术
多晶硅是太阳能电池的主要原料，其性能与太阳能电池的整体 性能密切相关。
多晶硅用于制造风能发电机中的叶片，其强度和耐久性对风能 发电机的性能至关重要。
多晶硅在新能源汽车的电池中起到提高能量密度和稳定性的作 用，对于新能源汽车的发展具有重要意义。
根据分析结果编写报告，包括数据摘要、分析结论和建议，以便于决策者和利益相关者理解和应用。
05 多晶检验质量控制与标准化建设
质量控制策略与方法
制定严格的质量控制计划
明确多晶检验的质量控制目标、范围 和频次，确保检验结果的准确性和可 靠性。
强化样品管理
对样品进行严格的标识、分类和保存 ，确保样品的代表性和可追溯性。
多晶材料的性质
多晶材料具有长程有序和短程有 序的晶体结构，因此具有晶体材 料的许多性质，如各向异性、热 膨胀系数等。
多晶检验目的与意义
多晶检验目的
通过对多晶材料进行检验，可以了解 其晶体结构、物理性质、化学性质以 及加工性能等方面的信息，为多晶材 料的应用提供依据。
多晶检验意义
多晶检验对于多晶材料的研究、生产 和应用具有重要意义，可以为多晶材 料的研发、生产和应用提供重要的技 术支持。
感器等。
THANKS 感谢观看
多晶检验发展现状与趋势
多晶检验发展现状
目前，多晶检验技术已经得到了广泛的应用和发展，各种先进的检测技术和设备不断涌现，为多晶材料的研究和 应用提供了更加准确和可靠的数据支持。
多晶检验发展趋势
未来，随着科技的不断进步和应用需求的不断提高，多晶检验技术将会更加智能化、自动化和精细化，为多晶材 料的研究和应用提供更加全面和准确的数据支持。同时，多晶检验技术也将会与其他技术领域进行更加紧密的结 合，形成更加完善的检测体系。
药物多晶现象及其常用鉴别方法
药物多晶现象及其常用鉴别方法药学0301 夏文俊 3031901020摘要：依据文献资料进行分析归纳，介绍了药物的多晶型现象，研究药物多晶型的主要手段，鉴别多晶型药物的常用方法。
关键词：多晶型、热分析、X-射线粉末衍射法等1 物质的多晶型现象同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。
McCrone在1965年提出的多晶型概念，主要强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式。
在药学领域中，同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象亦称同质异晶现象。
有机药物中多晶型现象是普遍存在的。
通过对美国药典(20版)片剂样品统计，大约有40％的药物存在多晶型现象。
中国药典(2000版)共收载化学药品1699种，其中固体药物制剂约有1336种，有许多药物存在晶型问题。
多晶型现象是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一，晶型不同会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等诸多方面产生影响，故对多晶型进行准确、快速的鉴别很有必要。
2药物多晶型研究的现状在制药工业中，一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专利，延长原有药物的专利寿命。
近年来国际上许多固体药物的专利诉讼都涉及到晶型问题，从中不难看出多晶型在制药业中的重要作用。
近年来我国对药物晶型问题的重视程度虽有提高，但目前在固体药物的研究和新药审批法规和标准尚不明确，晶型研究的随意性与偶然性较大。
在中国2000版药典中，对于固体药物晶型鉴别和检查的技术与方法收载甚少，且在上千个品种中仅列有甲苯咪唑等几个品种。
因此，急需加紧制定和规范固体药物晶型研究的有效方法和定量检测分析技术。
3 药物晶型常用鉴别技术60年代至今，晶型研究方法有：热载台显微镜检查法，热分析法（包括差热分析法、差示扫描量热法以及热重分析法），比色法，红外分光光度法，溶解度测定法，密度测定法（包括浮集法、比重计法及膨胀测量法），X射线粉末衍射法以及X射线单晶衍射法等。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法介绍药物的多晶型是指同一种药物分子在固态下可以形成不同的晶体结构。
不同的多晶型可能具有不同的物理性质和药效，因此对药物多晶型进行准确的鉴别非常重要。
本文将介绍药物多晶型的鉴别方法，并探讨其在药物研发和质量控制中的应用。
药物多晶型的形成原因药物分子在固态下形成多晶型的原因主要有以下几个方面： 1. 分子结构的柔性：某些药物分子具有柔性结构，可以通过旋转、弯曲等方式形成不同的晶体结构。
2. 晶体生长条件：药物晶体的形成受到晶体生长条件的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
3. 晶体核心的形成：晶体的核心形成过程中，分子可以以不同的方式排列组合，导致多种多晶型的形成。
药物多晶型的重要性药物多晶型的存在对药物的稳定性、生物利用度和溶解度等性质有着重要影响。
不同的多晶型可能具有不同的晶体结构和晶格参数，从而导致药物在溶解度、溶解速率、溶液稳定性等方面的差异。
因此，准确鉴别药物多晶型对于制定合理的药物制剂工艺和调整药物性能非常重要。
药物多晶型的鉴别方法1. 热分析法热分析法是一种常用的药物多晶型鉴别方法，包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）。
这些方法通过对样品在不同温度下的热行为进行分析，可以鉴别不同多晶型的转变温度、熔点等物理性质。
2. X射线衍射法X射线衍射法是一种常用的晶体学方法，可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定其晶体结构和多晶型。
不同多晶型的晶体结构会导致衍射图谱的差异，因此X射线衍射法可以用于药物多晶型的鉴别。
3. 傅里叶变换红外光谱法傅里叶变换红外光谱法（FT-IR）可以测量药物样品在红外光谱范围内的吸收峰，从而确定其分子结构和功能基团。
不同多晶型的药物样品在红外光谱上会表现出不同的吸收峰，因此FT-IR可以用于药物多晶型的鉴别。
4. 核磁共振波谱法核磁共振波谱法（NMR）可以通过测量药物样品的核磁共振信号来确定其分子结构和分子环境。
不同多晶型的药物样品在NMR谱图上会表现出不同的信号模式，因此NMR可以用于药物多晶型的鉴别。
多晶检验流程
3.步骤
上料 将晶体头部朝左，尾部朝右置于工作台面上，点击“Load wafer”上料，上料后系统自
动寻边 设置信号参数
点击“Recorder/Autosetting”系统自动设置信号参数 扫描
点击工具栏中的“map/resume”按钮，系统对晶体进行逐行扫描
保存
将所扫描的数据、图像保存到指定的文件夹中（在“File”菜单中选择“save all”） 取值
在“INFO/Histogram/lists/min”中将数据修改为“1.5”（外来加工晶体此值修改为 “2”），单击左下角方框 画线
取值完毕后，扫描图像会作相应的变化，在同一截面2/3以上宽度右击，右击后探头会 作相应的变化，在探头相应变化的位置做上记号
多晶检验流程
一、硅
理化性质 灰色金属光泽，密度2.32~2.34g/cm3，熔点1410℃；沸点2355℃。溶于氢氟酸和硝酸的混酸中， 不溶于水、硝酸和盐酸。硬度介于锗和石英之间，室温下质脆，切割时易碎裂。加热至800℃ 以上有延展性，1300℃时显出明显变形。常温下不活泼，高温下与氧、氮、硫等反应。高温 熔融状态下，具有较大的化学活泼性，几乎能与任何材料作用。具有半导体性质，是极为重 要的优良半导体材料，是制造半导体的基础材料，但微量的杂质即可影响其导电性。
A25
A5: A1、A2、A3、A4 B4：B3、C3、C4 B5: C5、D5 C1: B1、D1 D2：B2、C2、D3、D4
E1 E2: E3、E4
E5
少子寿命检测面示意图
A5：少子寿命检测第三个面
B10: 少子寿命检测第一和第三个面，少子寿命数值为这两
晶型定量分析方法介绍
晶型定量分析方法介绍当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。
本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。
1X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
①X射线粉末衍射法XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法，已广泛应用于不同晶型混合物的定量分析和结晶度的确定。
利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此可得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
在应用该方法时，应注意粉末的细度，在制备样品时需特别注意研磨过筛时是否发生转晶变化。
研究方法主要有单峰法、多峰法和全谱法。
②单晶X射线衍射法SXRD分析对象为单晶，原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应，其分析数据代表了某种晶型纯品的结果，SXRD法可以揭示供试品晶型成因，给出晶型物质的晶体学各种定量数据。
采用SXRD分析数据，通过理论计算获得100%晶型纯品的PXRD图谱和数据，作为晶型物质标准图谱。
为了减少制剂受辅料稀释、操作或仪器的偏差及样品制备时无机物等因素的影响，制剂中晶型的定量研究通常采用与其他方法联合，最典型的是Varasteh等的研究，作者利用XPRD与傅里叶变换红外光谱及拉曼光谱法相结合，成功地定量了由ALZA 公司开发的OROS片剂中REJ-333369B晶型的含量。
2拉曼光谱法(RM)与红外光谱类似，拉曼光谱是一种振动光谱技术。
所不同的是，前者与分子振动时偶极矩变化相关，而拉曼效应则是分子极化率改变的结果。
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多晶型及其检测
多晶型是某些化合物所具有的性能，能够以两种或多种结构不同的形式结晶。
能以不同晶形存在的物质称为多晶体。
不同晶形的物质具有非常不同的物理、化学或生物性能，有时在药物至食品的一系列行业中具有重要的价值。
如上所述，物质的各个多晶体形态在主要的物理性能方面各不相同，例如熔融温度、颜色、溶解性、折光指数、硬度或导电导热性。
然而，不同的晶形在熔融时得到同一个液相。
多晶体为同素异形现象，例如表现为硫、碳(石墨、钻石)、磷和大量矿物和有机化合物。
聚合物也会以多晶体形式出现，例如全同立构聚丙烯或聚四氟乙烯。
药物多晶体[1]具有极大的实际重要性。
由于各个多晶体的溶解性和分解性能常常非常不同，所以在人体中的再吸收和生物药效率[2]也不同。
因此，治疗功效取决于存在的晶形，例如亚稳晶形的活性可能是稳定晶形的两倍。
多晶型不仅对药理功效很重要，而且甚至在多晶型物质的生产(结晶和干燥条件)、加工和成型(黏性、流动性外观)的开始阶段也很重要。
各个晶形在特定温度范围内是稳定的，可用希腊字母(α、β)或罗马数字(I、II、III)表示。
此外，亚稳态晶形也能存在，为了有所区别，例如表示为α'。
它们向稳定形的逐渐转变需要若干个小时，有时甚至几年。
实践中，将多晶体类型区分为互变形和单变形两类：
y可逆的固-固转变称为互变形，见图13.1左。
由低温α形态向高温β形态的α→β转变是吸热的，因而α形态的熔融焓高于β形态的熔融焓[3]。
当然，α形态的熔点只有当α→β转变很慢时才能观察到；
y放热的亚稳态变为稳定态的固 固转变称为单变形，因为转变只向单方向进行并不可逆转，见图13.1右。
较低温度熔融的β'晶形的熔融焓通常小于较高温度熔融的稳定态β的熔融焓
[1]。
熔融热之差等于单向转变焓。
根据Ostwald规则，较不稳定的晶形常常在由熔体冷却时先
结晶，然后逐步转变到更稳定的形态。
该过程称为Ostwald熟化。
在DSC中，通过慢慢加热无定形物质(由熔体骤冷得到)至玻璃化转变温度以上，常常可得到亚稳态晶形[4]。
也可从特定溶剂的溶液结晶得到亚稳态晶形。
许多化合物在由溶液结晶析出时形成具有不同物理性能的溶剂化物。
如果溶剂是水，则称为水合物。
如果将这种溶剂化物在气密耐压的容器内加热，则在比非溶剂化的化合物低得多的温度下熔融。
不同的熔融温度与多晶型化合物类似，因而其行为常称为假多晶型[2]。
有些由拉伸的具有偶极性能的分子组成的有机化合物，在单次转变中不能达到各向同性的液体聚集态。
在熔融过程以上温度出现称为中间相的特殊液相。
该相为存在于晶相和各向同性液相间的液晶相。
继续加热时形成各向同性的液相。
还有加热时首先形成塑性晶态的类似球体的分子，继续加热时得到各向同性的熔体。
trs fus II
fus II fus I
Enantiotropic Solid-Solid Transition
Monotropic Solid-Solid Transition 图13.1. 互变相图(左)和单变相图
(右)的示意图。
由不同相的蒸气压与温度的关系表示。
亚稳态晶型β’的熔点常常仅在快速加热时达到，否则由单向转变形成稳定晶型β。
多晶体的检测
可对一个化合物的各个多晶型的不同物理性能进行表征。
以下为检测多晶体的常用方法： y DSC ：所有的一级相变均涉及焓变。
自由焓函数可由cp 温度函数计算得到；
y 热学-光学分析[1]：试样置于交叉的偏振滤光片之间进行观察。
试样在温度程序控制下，通过双折射的变化来观察各个相转变，见图13.2。
参阅第十七章“热光分析法”；
图13.2. 磺胺嘧啶的两个多晶型在偏振光中呈现不同的双折射。
y 溶解性研究；
y X-光方法，例如Debye-Scherrer 粉末衍射测量；
y 红外光谱法。
磺胺嘧啶多晶体的DSC检测
先将试样加热至熔融(图13.3中的第一次升温)，然后用自动进样器将熔融试样热坩埚放到室温25°C的金属转盘上使试样骤冷，形成无定形玻璃态。
第二次升温测量(图13.3中的红色曲线)表明，玻璃化转变后跟随着放热的冷结晶。
所形成的亚稳相经过放热的单向固-固转变变为更稳定的晶形，而后该晶形于179°C熔融。
最后，由熔体结晶为稳定相并于190°C熔融。
图13.3. 磺胺嘧啶的DSC测量曲线。
以5K/min升温速率进行的第一次测量(黑色曲线)，稳定晶形的熔融温度约为190°C。
下面的红色曲线为第二次升温测量，单向固-固转变发生在约125°C。
参考文献
[1] METTLER TOLEDO Data Sheet: “The DSC-Microscopy System”.
[2] J. L. Ford and P. Timmins, Pharmaceutical Thermal Analysis, Ellis Horwood, 1989.
[3] D. Giron, J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, Vol. 4, No. 6, 755–770, 1986.
[4] R. Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH, 2006.
[5] G. Widmann, Thermochimica Acta, 112 (1987), 137–140.
[6]《热分析应用手册系列丛书》: 《药物》, (东华大学出版社), 计划中.。