大连理工大学科技成果——抗艾滋病药奈维拉平(Nevirapine)的化学全合成
奈韦拉平及其重要中间体CAPIC的合成展望
奈韦拉平及其重要中间体CAPIC的合成展望
刘刚;李晓燕
【期刊名称】《化工时刊》
【年(卷),期】2007(21)7
【摘要】奈韦拉平是一种有效的治疗艾滋病的药物.综述了近几年来奈韦拉平及其重要中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)的合成方法,特别是对各合成方法的
优劣做了分析和说明,希望能在国内实现其工业化生产提供技术支持.
【总页数】5页(P59-63)
【作者】刘刚;李晓燕
【作者单位】鲁东大学化学与材料科学学院,山东,烟台,264025;烟台大学,山东,烟台,264005
【正文语种】中文
【中图分类】O6
【相关文献】
1.奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶合成工艺研究进展 [J], 甘立新;周明华;蹇锋;徐维伟
2.奈韦拉平重要中间体CAPIC制备过程中副产物的研究 [J], 宋懿嘉;龙中柱;葛梅;韩中坚
3.阿哌沙班合成重要中间体1-(4-氨苯基)-3-吗啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的合成工艺优化 [J], 张慧宏;张珩;杨艺虹;王国祥
4.一些重要酰氯化合物的合成和应用──新型药物合成技术中的精细化工中间体 [J],
徐兆瑜
5.一些重要酰氯化合物的合成和应用──新型药物合成技术中的精细化工中间体 [J], 徐兆瑜
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奈韦拉平的合成方法综述
2- 氯烟酰氯反应生成2-氯-N-(2-氯- 4 - 甲基-3吡啶基)-3-吡啶酰胺(3 )，3 与环丙胺在二甲苯中 加热回流可得到2-环丙胺基-N-(2-氯- 4 - 甲基3- 吡啶基)-3-吡啶甲酰胺(4)，4 在 强 碱 （如氢化 钠)作用下可闭环得1 。合 成 路 线 见 图 1 。
以 3 - 氨基- 2 - 甲氧基- 4 - 甲 基 吡 啶 （5 )为原 料 ，在反应器中与2-氯烟酰氯、乙酸乙酯和N ，N二异丙基乙胺于0 ! 下 搅 拌 10 h ，经盐酸洗涤、干 燥 后 得 化 合 物6 , 产 率 88% 。再 将 6 和环丙胺置
收 稿 日 期 #2017-01-07 作 * 通者讯简作介者:杨：金英灿杰，（E1-9m9a2i-l')j，in男ca，n浙@江zju湖t.e州du人.c，n硕。士 研 究 生 ，主要从事药物及中间体的合成
该 合 成 法 最 终 产 物 需 要 用 色 谱 法 提 纯 ，工艺 条 件 苛 刻 ，生 产 成 本 高 ，只 能 用 于 实 验 室 制 备 ， 不适合工业化生产。
P 1 . 3 合成路线(3 &
将 2, 6-二氯- 3 - 氨基-4-甲基吡啶（8 )与 2氯烟酰氯进行酰胺化反应得到9 ,收 率 8 4 > 。9 再 与 环 丙 胺 在 二 甲 苯 溶 剂 中 反 应 得 到 1 0 ，收率 7 8 > 。在氮气保护下，将 1 0 置 于 2 - 甲氧基乙醚溶 剂 中 ，加 入 强 碱 NaH加 热 回 流 得 到 1 1 ,最 后 11 用 PF/C 进行催化加氢脱氯得1 ，两步反应收率为 5 5 > 。合成路线见图3 。
奈韦拉平及其重要中间体CAPIC的合成展望
一
５ ９ —
维普资讯
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体 Ｃ ＰＣ的合 成 方 法 的 综 述 ， 别 是 对 其 最 新 的 合 ＡＩ 特 成 方法做 了重点 阐述 ， 希望 能刺激 国内的制 药企业 能 组织 力量 进行工 业攻关 ， 现奈 韦拉平 及其 重要 中间 实 体 Ｃ ＰＣ的大 规模 工 业 化 生 产 ， 弥 补 国 内 治 疗 艾 ＡＩ 来 滋 病病人 治疗费 用居高 不 下的 问题 。 奈韦 拉平 ， 药 物 名称 ： ｅｉ ｐｎ ； 册 名 ： ｅｉ 其 Ｎ ｖ ａｉｅ 注 ｒ Ｎｖ ．
维普资讯
第２ １卷第 ７期 ２０ ０ ７年 ７月
化 工 时刊
Ｃ ｅ ｃ ｌ ｎ ｕ ｔ Ｔ ｍｅ ｈ ｍｉａ Ｉ ｄ ｓ Ｈ ｉ ｓ
ＶｏＩ２１， ． Ｎｏ． ７ Ｊ ． ２ ７ ｕＩ７． ００
奈 韦拉 平 及 其 重 要 中 间体 Ｃ ＰＣ的 合成 展 望 ＡＩ
乏病 毒 一１ Ｈ Ｖ一１ 。于 １９ （Ｉ ） ９ ６年首 次 上市 ，９ ８年在 １９
美 国被 批 准扩 大 适应 症 ， 可用 于 治疗 １ ２岁 以下 的 儿
业化 生产 ， 韦 拉平便 是其 中 的一 个 。传统 生产 奈 韦 奈
拉平 的方 法 ， 对原 料 、 术 、 备 要求 较 高 ， 以在 国 技 设 难
甲基 吡 啶 （ Ａ Ｉ） Ｃ ＰＣ 的合 成 方 法 ， 别 是 对各 合成 方 法 的 优 劣 做 了 分 析 和 说 明 ， 望 能 在 国 内 实 现 其 工 业 化 生 产 提 供 特 希
奈 韦拉 平 综述 合成 ２ 一氯 一３ 一氨基 一４ 甲基 吡 啶 一
技术支持。 关键词
高效液相色谱法测定奈韦拉平的血药浓度
高效液相色谱法测定奈韦拉平的血药浓度
梁生林;周细根;温永顺
【期刊名称】《第四军医大学学报》
【年(卷),期】2006(027)014
【摘要】引言奈韦拉平（nevirapine）是人体免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）．奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶（RT）直接连接并通过使此酶的催化端断裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性.奈韦拉平不与底物或三磷酸核苷产生竞争．我们旨在摸索一种简便、快速、专属性高的测定奈韦拉平血浆浓度的方法．
【总页数】2页(P1335-1336)
【作者】梁生林;周细根;温永顺
【作者单位】井冈山学院,医学院药理学教研室,江西,吉安,343000;井冈山学院,医学院药理学教研室,江西,吉安,343000;井冈山学院,学报编辑部,江西,吉安,343000【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
【相关文献】
1.HPLC法测定奈韦拉平的血药浓度 [J], 周细根;陈汇
2.反相高效液相色谱法测定人血清中奈韦拉平浓度 [J], 徐帆;刘玉旺;赵侠;徐贵丽;崔一民
3.高效液相色谱法测定奈韦拉平片有关物质及其含量 [J], 柏光俊;谢子立;阚家义;方成武
4.超高效液相色谱法测定人血清中伏立康唑血药浓度与临床应用 [J], 陈君;黄春新;王敏
5.高效液相色谱法测定人血清中替考拉宁的血药浓度及其应用 [J], 王石健;夏修远因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
奈韦拉平合成进展
修 回日期 ：０７ ０ ＿ ７ ２ｏ＿３０ 作者 简介 ： 陈晓芳 （９ ７ ）女 ， １６ 一 ， 实验师 ， 事药 物合成实 践教学 和研 从 究。
Hale Waihona Puke 维普资讯 １ ． ６—
Ｎ ＋ Ｈ２ Ｎ—
Ｚ Ｅ Ｉ Ｎ Ｈ ＭＩＡ Ｄ Ｓ ＇Ｙ Ｈ ＪＡ Ｇ Ｃ Ｅ Ｃ Ｌ Ｉ Ｕ Ｎ Ｉ Ｒ
司研发的非核苷类逆转 录酶抑制剂 ， １９ 年 ９ 于 ９６ 月 美 国 Ｆ Ａ批准上市 ， 品名 Ｖｒ ｕ ｅ 现己在多 国 Ｄ 商 ｉｍ ｎ， ａ
温度控制在 ２ ～ １ ，一 ０ ２￣ ２ 氯烟酰氯滴加时间约 １ ， Ｃ ｈ再 反应 １ ． ｈ 收率可达 ９ ． ３ ％。 ６ 胺化反应所采用的溶剂主要有二甘醇二 甲醚 、
摘
要 ： 文介 绍 了抗 ＨＩ 新 药奈 韦拉 平 的合 成路 线研 究进展 ， 本 Ｖ 并评 价 了其优 缺 点。
关键 词 ： 韦拉 平 ； 奈 合成 ； 综述
奈韦拉平（ ｖ ａｉｅ １， ｎ ｉ ｐｎ ，）化学名为 １一 ｅｒ １环丙基一
该工艺 目前研究较多 ， ３的制备 中， 由于 ２ 氯烟 一
。 关键 中间体与 ２ 氯烟酰氯进行酰胺化反应后再 与 化 得 到 ２ 一
环丙胺缩合得 到 Ｎ （一 ４ 甲基 吡啶一 一 一２ 一２ 氯－ 一 ３ 基） 一 环丙胺基烟酰胺 ，再在 Ｄ Ｆ Ｍ 溶剂 中 Ｎ Ｈ作用下回 ａ
流 闭环 得到 １ 。
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奈韦拉平治疗艾滋病致发热、皮疹、肝损害一例
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Ｉ ， Ｒ Ｂ Ｃ ５ ． ６ ６ ｘ １ ０ ２ ／ Ｌ ． Ｈ ｂ １ ７ ２ ｇ ． ／ Ｌ ， Ｐ Ｌ Ｔ Ｉ ９ １ ｘ ｌ Ｏ ｇ ／ Ｌ ， Ｎ ４ ４ ． ９ ％， Ｌ
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２ ０ １ ５年 ８月
Ｇａ ｎ ｓ ｕ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｔｅ ｃ ｈ ｎｏ ｌ ｏ ｇ ｙ
奈 韦拉平治疗 艾滋病致发热 、 皮疹 、 肝 损害一例
ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ． Ｎ Ｎ Ｒ Ｔ Ｉ ） 奈 韦 拉 平 与 ＨＩ Ｖ 一 １的逆 转 录 酶 直 接 连 接 并 且 通 过 使 此 酶 的催 化端 破 裂 来 阻 断 Ｒ Ｎ Ａ依 赖 和 Ｄ Ｎ Ａ
依赖 的 Ｄ Ｎ Ａ 聚合 酶 活 性 ， 从 而 抑 制 ＨＩ Ｖ病 毒 的 复 制 ． 达 到抗 Ｈ Ｉ Ｖ 一 １ 作 用 。它是 国家 免 费 提 供 的抗 艾 滋 病 药 物 一线 治疗 方 案 中常 用 药 之 一 ． 作 为艾 滋 病 最 主 要 的 治 疗手 段 得 以广 泛应 用 。随着 国家 提 供免 费抗 病 毒 药 物治 疗 的开 展 ． 治疗 病 人 的逐 渐 增 多 ， 由抗 艾 滋病 病 毒 药 物 引起 的不 良反 应 也 逐 渐 增 多 ， 且表 现 各 异 ． 容 易 导 致 临 床误 诊 。现 将 解
血。 全身 浅表 淋 巴结 无肿 大 。 眼 睑无 水肿 ． 巩 膜无黄
奈韦拉平和依非韦伦在艾滋治疗的应用分析
奈韦拉平和依非韦伦在艾滋治疗的应用分析作者：盛利波王郑党来源：《中外医疗》2018年第13期[摘要] 目的分析奈韦拉平和依非韦伦在艾滋治疗的应用效果。
方法在该院2015年7月—2017年7月期间诊疗的艾滋病患者中，随机抽取100例患者纳入该研究。
按照随机数字表法将患者分为A组50例、B组50例，即A组患者给予奈韦拉平治疗，B组患者给予依非韦伦治疗，比较两组患者治疗效果。
结果 A组患者治疗总有效率和B组患者较为相似，即88.00%、96.00%，两组患者各数据间对比差异无统计学意义（χ2=2.173 9，P=0.140 3）。
治疗前后，两组患者CD4细胞计数较为相似，即两组患者各数据间对比差异无统计学意义，如治疗前，A 组患者CD4细胞计数为（112±63）个/L，B组患者CD4细胞计数为（107±72）个/L（t=0.369 5，P=0.712 5）；治疗24周，A组患者CD4细胞计数为（156±53）个/L，B组患者CD4细胞计数为（150±55）个/L（t=0.555 4，P=0.579 8）。
B组患者消化道症状、肝功能异常、皮疹等不良反应较低于A组，但中枢神经障碍不良反应率高于A组，即B组患者总不良反应率为12.00%，A组患者总不良反应率为28.00%，即两组患者各数据间对比差异有统计学意义（χ2=4.000 0，P=0.045 5）。
结论在艾滋病患者救治中，虽然奈韦拉平、依非韦伦药物免疫效果较为相似，但不良反应则各具特点，应依据患者病情需要，选择适宜的治疗药物，方可提高治疗效果。
[关键词] 奈韦拉平；依非韦伦；艾滋病[中图分类号] R512 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）05（a）-0019-03Analysis of Application of Nevirapine and Efavirenz in Treatment of AIDSSHENG Li-bo1， WANG Zheng-dang21.Department of Internal Medicine， Central Hospital of Yunnan Prison Administration，Kunming， Yunnan Province， 650216 China；2.Department of Internal Medicine， Songming Prison Hospital， Songming， Yunnan Province， 651703 China[Abstract] Objective To analyze the application effect of nevirapine and efavirenz in treatment of AIDS. Methods 100 cases of AIDS patients admitted and treated in our hospital from July 2015 to July 2017 were selected and randomly divided into two groups with 50 cases in each， the group A and the group B were respectively treated with nevirapine and efavirenz， and the treatment effect was compared between the two groups. Results The total treatment effective rate in the group A was similar to that in the group B， namely 88.00%， 96.00%， and the difference between groups was not statistically significant （χ2=2.173 9， P=0.140 3）， and the CD4 cell count between the two groups before and after treatment was similar， and the difference was not statistically significant，and the CD4 cell count in the group A and in the group B was respectively （112±63） /L and（107±72） /L，（t=0.369 5， P=0.712 5）， after 24-week treatment， the CD4 cell count in the group A and in the group B was respectively（156±53） /L and （150±55） /L，（t=0.555 4，P=0.579 8）， and the adverse reactions were lower than those in the group A， and the adverse reaction rate of central nervous disorder was higher than that in the group A， namely the total adverse reaction rate in the group B and in the group A was respectively 12.00% and 28.00%， and the difference was statistically significant （χ2=4.000 0， P=0.045 5）. Conclusion The immune effect of nevirapine and efavirenz in treatment of AIDS is similar， but the adverse reactions have their own features， and we should select the proper treatment drugs according to the disease needs，thus improving the treatment effect.[Key words] Nevirapine； Efavirenz； AIDS奈韦拉平、依非韦伦作为艾滋病患者首选药物，是非核苷类反转录酶抑制剂。
奈韦拉平简介
奈韦拉平简介目录•1拼音•2英文参考•3奈韦拉平药典标准o 3.1品名▪ 3.1.1中文名▪ 3.1.2汉语拼音▪ 3.1.3英文名o 3.2结构式o 3.3分子式与分子量o 3.4来源（名称）、含量（效价）o 3.5性状o 3.6鉴别o 3.7检查▪ 3.7.1有关物质▪ 3.7.2残留溶剂▪ 3.7.3水分▪ 3.7.4炽灼残渣▪ 3.7.5重金属o 3.8含量测定▪ 3.8.1色谱条件与系统适用性试验▪ 3.8.2测定法o 3.9类别o 3.10贮藏o 3.11制剂o 3.12附杂质o 3.13版本•4参考资料1拼音nài wéi lā píng2英文参考Nevirapine[湘雅医学专业词典]3奈韦拉平药典标准3.1品名3.1.1中文名奈韦拉平3.1.2汉语拼音Naiweilaping3.1.3英文名Nevirapine3.2结构式3.3分子式与分子量C15H14N4O 266.303.4来源（名称）、含量（效价）本品为11环丙基5,11二氢4甲基6H二吡啶并[3,2,b:2',3'e] [1,4]二氮杂䓬6酮。
按无水物计算[1]，含C15H14N4O应为98.0%～102.0%。
3.5性状本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。
本品在乙醇或甲醇中微溶[1]，在水中几乎不溶。
3.6鉴别（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1159图）一致。
3.7检查3.7.1有关物质取含量测定项下的供试品贮备液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%。
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大连理工大学科技成果——抗艾滋病药奈维拉平
（Nevirapine）的化学全合成
一、产品和技术简介：
奈维拉平（Nevirapine）为第一个新型的非核苷类逆转录酶抑制剂，是世界上第九个被批准用于治疗HIV（致人艾滋病的免疫缺陷病毒）感染的药物。
它通过与酶在酶催化位点附近的结合，直接与逆转录酶作用，抑制酶的活性，从而抑制HIV复制。
本品对HIV-1具有强力的抑制作用，在鼠、狗、猴、黑猩猩和人血浆的蛋白结合率为45%-60%。
本品吸收迅速，生物利用度不受食物、制酸剂或二脱氧肌苷影响，吸收后广泛代谢，大部分以代谢物从尿中排泄，小部分以原型消除。
本品为鸡尾酒疗法的三种主药之一，与核苷类药物合用治疗临床和免疫学恶化的HIV-1感染病人，孕妇分娩前应用本品可使新生儿获艾滋病毒感染率降低70%以上，市场应用前景广阔。
二、应用范围和生产条件：
精细化工厂，制药原料厂。
要有水、电、汽公用工程设施，有高压反应釜。
三、规模与投资、成本估算：
2000元/公斤。
2000公斤/年-20000公斤/年，投资100万-500万。
四、提供技术的程度和合作方式：
小试全部完成。